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1、病例對照研究（case-control study）,一、 基本原理 以確診患有某特定疾病的病人作為病例，以不患該病但具有可比性的個體作為對照，通過詢問，實驗室檢查或復(fù)查病史，搜集既往各種可能的危險因素的暴露史，測量并比較病例組與對照組中各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，若兩組差別有意義，則可認(rèn)為因素與疾病之間存在者統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)聯(lián)。,病例對照研究（case-control study）,在評估了各種偏倚對研究結(jié)果的影響之后，再借助病因推斷技術(shù)，推斷出某個或某些暴露因素是疾病的危險因素，而達(dá)到探索和檢驗疾病病因假說的目的。,回顧 暴露(a) 病例 未暴露(c) a+c 暴露 (b) 對照 b+d

2、未暴露(d) 病例對照研究基本原理示意圖,病例對照研究-暴露史 病例 對照 合計或特征- 有 a b a+b 無 c d c+d 合計 a+c b+d a+b+c+dn- 比較： a /(a+c) b/(b+d),病例對照研究實例1,為了檢驗短肢畸形與母親孕期服用反應(yīng)停有無聯(lián)系，調(diào)查50個短肢畸形患兒的母親，同時以90個正常出生兒的母親為對照，調(diào)查她們孕期反應(yīng)停服用情況，結(jié)果:,病例對照研究實例1,反應(yīng)停與短肢畸形的病例對照研究-服用反應(yīng)停 病例組母親 對照組母親- 有 12（a） 2（b） 無 38（c） 88（d） 50（a+c） 90（b+d）-,病例對照研究實例1,病例組的暴露比例a/

3、(a+c) 12/50對照組的暴露比例b/(b+d) 2/90統(tǒng)計學(xué)檢驗：a、b、c、d分布不隨機p0.01；a/(a+c) 顯著地大于b/(b+d),可以認(rèn)為母親孕期服用反應(yīng)停與出生兒發(fā)生短肢畸形有關(guān)系。,病例對照研究,二.特點 1.屬于觀察研究方法 2.設(shè)立對照 3.觀察方向由“果”及“因” 4.難以證實暴露與疾病的因果關(guān)系,病例對照研究,三用途 1廣泛探索與疾病有關(guān)的因素(篩選因素) 2檢驗病因假設(shè)(檢驗一種或多種病因),病例對照研究,2. 病例與對照匹配 匹配指的是對照的選擇，使其針對一個或多個潛在的混雜因素與指示研究對象相同或接近，病例對照研究中的指示研究對象是病人； 匹配最主要的作

4、用是有助于提高分析效率； 匹配有助于在分析階段控制混雜因素； 1) 成組匹配（category matching） 或頻數(shù)匹配(frequency matching) 2)個體匹配(individual matching),成組匹配（category matching）,成組匹配就是應(yīng)當(dāng)知道或估計出匹配變量在每一層的病例數(shù)，然后從備選對照中選擇對照，直到達(dá)到每層所需要的數(shù)目。重要的是在病例與對照之間匹配變量的比例相同，不一定要求絕對數(shù)相等。例如，病例組男女比例相同，對照組則也一樣。,個體匹配(individual matching),病例組與對照組以個體為單位進(jìn)行匹配。（個體數(shù)量一一對應(yīng)的匹配

5、）匹配類型： 1：1配對 1：2 1：3 1：R 匹配 1：4,個體匹配(individual matching),個體匹配的定量指標(biāo)，一般是有一定范圍。在規(guī)定范圍內(nèi)，匹配成功。例如，年齡，按照5歲一組匹配，病例組的病例在35歲組，則對照組的對照也在這個年齡范圍內(nèi)，匹配成功。范圍規(guī)定的大小，依照可行性原則而定；范圍越小，可比性越好,病例對照研究,四病例對照研究的設(shè)計類型 1 病例與對照不匹配 適用于：廣泛探索因素 對外部干擾因素(混雜因素)不清楚 有足夠多的病例(足以用分析方法控制混雜),匹配的目的,提高研究效率控制混在因素提高了檢驗假設(shè)的統(tǒng)計學(xué)功效，增加了比值比的精度（可信區(qū)間）匹配的因素（

6、特征或變量），必須是已知的混雜因子！或者有充分理由懷疑為混在因子。否則不應(yīng)匹配！,匹配缺點,1.匹配過頭(over-matching)：把不必要的項目列入匹配，企圖使病例與對照盡量一致，就可能徒然丟失信息，增加工作難度，結(jié)果反而降低了研究效率。這種情況稱為匹配過頭(over-matching)，應(yīng)注意避免。 2.增加了選擇對照的難度3.匹配的因子不能分析其與病例的關(guān)系,匹配過頭(over-matching)的原因,研究因素與疾病因果鏈上的中間變量不應(yīng)匹配；例如：吸煙對血脂有影響，血脂與心血管病有病因關(guān)聯(lián)，研究吸煙與心血管疾病的病例對照研究中，如果按照血脂進(jìn)行對病例與對照進(jìn)行匹配，則吸煙與心血管

7、疾病的關(guān)聯(lián)消失只于可疑病因有關(guān)而與疾病無關(guān)的因素不應(yīng)匹配,衍生的研究類型,1.巢式病例對照（nested case-control study）1973年美國流行病學(xué)家Mantal提出。在隊列研究中，應(yīng)用病例對照研究的設(shè)計思路進(jìn)行研究分析。,衍生的研究類型,2.病例隊列研究（case-cohort study）1986年提出。以全部隊列研究在研究結(jié)束時所獲得的病例為病例，在隊列開始的時候按照一定比例，在其中隨機抽樣選擇一個有代表性的樣本為對照，進(jìn)行比較。,衍生的研究類型,3.病例交叉研究（case-crossover design）1981年美國學(xué)者提出。研究對象同一個個體。,衍生的研究類型,

8、4.單純病例研究（case only study）1994年提出。研究對象同一個個體。利用分子生物學(xué)技術(shù)，研究基因類型與環(huán)境的關(guān)聯(lián)。,衍生的研究類型,5.病例時間對照研究（casetime-control design）1995年提出。藥物流行病學(xué)中應(yīng)用。,五病例對照研究的實施基本步驟： 明確研究目的 研究的設(shè)計 選擇對象，確定調(diào)查的內(nèi)容 調(diào)查表，調(diào)查方法 隨訪對象，填寫調(diào)查表 資料進(jìn)行統(tǒng)計分析 作討論結(jié)果 總結(jié)報告,(一)研究對象的選擇,基本原則: 病例能夠代表總體人群中該病的病人; 對照能夠代表產(chǎn)生該病例的人群總體。1.病例的選擇 (1)病例內(nèi)外部特征的限定： 診斷標(biāo)準(zhǔn)明確 ; 病例必須是

9、患同一種疾病的病人（患病部位、病理學(xué)類型等）;,(一)研究對象的選擇,1.病例的選擇 (1)病例內(nèi)外部特征的限定： 病例中若混入非病人或不同型別的病人將影響結(jié)果的真實性； (2)病例的外部特征的限定 如年齡、性別、種族、職業(yè)等，選擇時也要求有一個明確的限定，其目的是控制非研究因素以增強兩組的可比性。,(3)病例類型,三類病例可供選擇：現(xiàn)患病例 新發(fā)病例 死亡病例 現(xiàn)患病例： 優(yōu)點可得到的例數(shù)較多，搜集資料較容易 缺點現(xiàn)患病例-新病例偏倚，回憶bias等,現(xiàn)患病例-新病例偏倚(prevalence-incidence bias,Neyman bias）,由于現(xiàn)患病例的選擇性存活、患病后改變了患病

10、前的暴露等因素的影響，歪曲了結(jié)果真實性。,(3)病例類型,新發(fā)病例: 優(yōu)點代表性好，回憶bias小，信息較為準(zhǔn)確可靠； 缺點短期內(nèi)不易收集到足夠的例數(shù)；死亡病例：特殊情況應(yīng)用；,(4)病例的來源,1)醫(yī)院(based hospital) 來源于某一或若干所醫(yī)院及門診部在一定時期內(nèi)診斷的全部病例或隨機樣本。 優(yōu)點:診斷較正確，容易得到，被調(diào)查者配合好，得到的信息較可靠； 缺點：選擇bias較大。,(4)病例的來源,2)社區(qū)(based community) 來源于某一特定時間和地區(qū)，通過普查、疾病統(tǒng)計或醫(yī)院匯總得到病例，然后選擇所有的病例或其中的一個隨機樣本。 優(yōu)點：病例代表性強,選擇偏倚?。?

11、缺點：實施比較困難。,2對照的選擇,(1)原則： 能代表產(chǎn)生病例的一般人群； 與病例相同的診斷程序和標(biāo)準(zhǔn)以確定不患所研究的疾?。?對照與病例具有良好的可比性；,2對照的選擇,(2) 對照的類型： 不匹配 匹配頻數(shù)匹配、個體匹配(1:1, 1:M ) 匹配因素：已知的混雜因素，不宜選過多 匹配過頭(overmatching)：損害統(tǒng)計效率的配比，對僅與暴露有關(guān)而與疾病無關(guān)的變量的配比; 損害真實性的配比，如將暴露與疾病之間一個中間變量（媒介物）配比;損害費用效益的配比;,2對照的選擇,(3)對照的來源: 一般對照的來源應(yīng)與病例的來源相同。1)是從某地區(qū)的全人口中選擇。當(dāng)病例為該地區(qū)的全部或大部分

12、病例時，可從當(dāng)?shù)匚椿荚摬〉娜酥羞x對照。優(yōu)點：研究結(jié)論推及總體的可靠性好；缺點：選擇和調(diào)查時都比較難實施；2)從醫(yī)院的其他病人中選對照。 優(yōu)點：樣比較方便，且可與病例在相同的環(huán)境中接受調(diào)查，這種對照的應(yīng)答率和信息的質(zhì)量均較高； 缺點：選擇bias大(入院率偏倚),2對照的選擇,1 3)利用病例的配偶、同胞、親戚、同事或鄰居作對照。 優(yōu)點：簡單方便。 缺點：研究遺傳因素為主的疾病時不宜選同胞、親屬作對照； 研究環(huán)境因素為主的疾病時，不宜選同事(工作環(huán)境)或鄰居(居住環(huán)境)作對照。,3.樣本大小,樣本含量的大小主要取決于下列四個數(shù)值欲研究因素在對照人群中的估計暴露率Po；預(yù)期與該暴露有關(guān)的相對危險度

13、（RR）或比值比（OR）所希望達(dá)到的檢驗顯著性水平，即統(tǒng)計學(xué)檢驗假設(shè)所允許犯假陽性錯誤的概率；所希望達(dá)到的檢驗把握度（1），為統(tǒng)計學(xué)檢驗假設(shè)所允許犯假陰性錯誤的概率。其他因素： 病例與對照的比例？ 是否匹配？如何匹配？當(dāng)相應(yīng)的數(shù)值確定之后，可用公式計算或從樣本含量表中查得需要的病例和對照數(shù)。,(二)研究因素的收集與測量,1.暴露因素的規(guī)定 暴露因素必須在調(diào)查前有明確的規(guī)定暴露因素分級暴露因素不宜過多2.暴露因素的收集 設(shè)計專門的調(diào)查表病例組與對照組使用相同的調(diào)查表采用同樣的方法進(jìn)行調(diào)查,(二)研究因素的收集與測量,3.信息資料的來源 醫(yī)療記錄、登記報告、職業(yè)史記錄、訪問調(diào)查記錄、通信調(diào)查表等。

14、 由調(diào)查員使用調(diào)查表（也叫問卷）直接訪問對象本人或其家屬而獲得。,六、資料的整理和分析,整理: 對收集到的原始資料進(jìn)行再核查, 以糾錯補缺, 盡可能提高資料的質(zhì)量和完整性; 進(jìn)一步對資料進(jìn)行分組、歸納，或編碼、輸入計算機。分析: 包括調(diào)查數(shù)據(jù)的描述性分析和推斷性分析.,(一)描述性分析,1.描述研究對象的一般特征 先對數(shù)據(jù)的一般特征如年齡、性別等進(jìn)行描述，計算出各種特征的構(gòu)成比重，從而對資料的一般情況有一定的了解。2.均衡性檢驗 比較暴露組與對照組除欲研究因素以外的各特征是否近似或齊同，來鑒定兩組資料是否具有良好的可比性。,(二)推斷性分析,1.成組資料分析(1)資料按每個暴露因素整理成四格表

15、形式。 病例對照研究資料整理表-暴露史或特征 病例 對照 合計- 有 a b a+b 無 c d c+d- 合計 a+c b+d a+b+c+dn-,(二)推斷性分析,(2)統(tǒng)計學(xué)差異的顯著性檢驗 常用四格表2檢驗。 2=(adbc)2 n / (a+b)(c+d)(a+c)(b+d)如果2值3.84 , 則P0.05;說明暴露與疾病有統(tǒng)計關(guān)聯(lián)，此結(jié)論錯誤的可能性5；如果2值6.63,則P0.01;說明暴露與疾病有統(tǒng)計關(guān)聯(lián)，此結(jié)論錯誤的可能性1；,(二)推斷性分析,(3)計算暴露與疾病的聯(lián)系強度，反映聯(lián)系強度的指標(biāo)： 相對危險度（relative risk 簡稱RR） 暴露組發(fā)病率（或死亡率）

16、 RR- 非暴露組發(fā)病率（或死亡率） 比值比（odds ratio簡稱OR） 病例組暴露的比值 OR- 對照組暴露的比值,(二)推斷性分析,病例對照研究中RR的計算如果在人群中隨機選取病例與對照，二者的抽樣比相同可準(zhǔn)確計算RR。當(dāng)二者的抽樣比不相同，但研究疾病的發(fā)病率很低時，比值比與相對危險度相近。舉例：某地人口85萬一年內(nèi)診斷膀胱癌574例，為研究某職業(yè)因素與膀胱癌的關(guān)系進(jìn)行病例對照研究，隨機抽取375例病人作為病例組，368個非病例作為對照組。調(diào)查結(jié)果如下：- 職業(yè)暴露史 病例 對照- 有 118(a) 69(b) 無 257(c) 299(d) 合計 375(a+c) 368(b+d) -,舉例,非病例的暴露比68/368=0.188全人群暴露者人數(shù)8500000.188159800全人群非暴露者人數(shù)850000159800690200病例的暴露比118/3750.315暴露者中病例數(shù)5470.315172非暴露者中病例數(shù)547172375 172 暴露者的發(fā)病率(Ie) 0.0011 159800 375 暴露者的發(fā)病率(Io)0.00054 690200,舉例,Ie RR 2