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1、腫瘤分子靶向藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展,引言,自1997年第一個(gè)分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準(zhǔn)用于治療CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤并取得較為滿意的治療效果以來(lái)，針對(duì)不同分子靶點(diǎn)的抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)。美國(guó)FDA自2000年至2009年3月共批準(zhǔn)了19個(gè)此類新型藥物，而同期在美獲準(zhǔn)上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為8個(gè)。目前FDA注冊(cè)的臨床實(shí)驗(yàn)有106411項(xiàng)，其中與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的1506項(xiàng),近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑,1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤,1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶,1990s發(fā)現(xiàn)紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,2000s靶向治療、診療個(gè)體化,1970s發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素,內(nèi)容提要,一、靶

2、向治療藥物概述二、靶向藥物分類及代表藥物簡(jiǎn)介三、分子靶向藥物面臨的問(wèn)題,一、靶向治療藥物概述,什么是靶向治療？,在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點(diǎn)相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)殃及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。,不同抗腫瘤藥物作用機(jī)制,傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn),對(duì)腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯對(duì)某些類型腫瘤的

3、治療力不從心毒副反應(yīng)明顯,1,2,3,4,選擇性殺傷作用腫瘤細(xì)胞,具有更高的療效,對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用,對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用,靶向藥物優(yōu)點(diǎn),靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用,以化療的非選擇性殺傷作用來(lái)殺滅缺乏特異靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞殺滅對(duì)化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞清除微小殘留病灶,理想的靶向抗腫瘤藥物,與靶分子高特異性結(jié)合與靶分子結(jié)合時(shí)呈高親合力分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期與治療對(duì)象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng),腫瘤治療的新靶點(diǎn),具有生物相關(guān)性,在重要的器官和組織中無(wú)明顯表達(dá),是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子,能在

4、臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測(cè),與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性,1,2,3,4,5,理想的腫瘤靶點(diǎn),FDA批準(zhǔn)上市的靶向藥物,目前美國(guó)后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物,二、靶向藥物分類及代表藥物簡(jiǎn)介,（一）分子靶向治療藥物分類,目前尚無(wú)統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)按照分子量大小分類 1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2) 大分子藥物：如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等根據(jù)作用機(jī)制分類： 1)單克隆抗體：如利妥昔單抗 2)酪氨酸激抑制劑：如厄洛替尼、索拉菲尼 3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度 4)其他：硼替佐米,（二）各類概述及代表藥物簡(jiǎn)介1、單克隆抗體,1986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)治療性單克隆抗體目羅莫那(muromonab

5、-CD3Orthoclone OKT3)，用于預(yù)防器官移植術(shù)后急性排異反應(yīng)。從此，單克隆抗體在抗腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域，得到了有力的推廣。因能選擇性殺傷癌細(xì)胞，具有高效、低毒等特點(diǎn)，在腫瘤治療中發(fā)揮越來(lái)越大的作用。20余年來(lái)，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了近20個(gè)單克隆抗體類藥物，其中有9種藥品已用于腫瘤治療。,FDA已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤單克隆抗體,單克隆抗體的組成成分,早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對(duì)人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，患者使用此類單克隆抗體治療也常會(huì)形成抗鼠蛋白抗體，由此抵消單克隆抗體的治療效應(yīng)。近年來(lái)開發(fā)的單克隆抗體已含有或含有更高比例的人

6、組分蛋白，其中，嵌合型抗體含65，人源化抗體含95，人型抗體含100的人蛋白。抗體分屬類型亦能從其藥名的后綴上加以識(shí)別，即莫單抗(-momab)為鼠源性、昔單抗(-ximab)為嵌合型、珠單抗(-zumab)為人源化、 目單抗(-mumab)為人型單克隆抗體。,單克隆抗體的結(jié)構(gòu),單克隆抗體分類,抗腫瘤單抗分兩類：1）抗腫瘤單抗藥物，這類藥物能結(jié)合到腫瘤細(xì)胞，通過(guò)直接的抗原-抗體反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，如抗CD20嵌合性抗體利妥昔單抗(Rituxan)、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的貝伐單抗(Bevacizumab)等；2）抗腫瘤單抗耦聯(lián)物，以單抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素耦聯(lián)，構(gòu)成單

7、抗耦聯(lián)物，通過(guò)單抗結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上，利用放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素來(lái)殺傷細(xì)胞，如抗CD20抗體和131I耦聯(lián)物托西莫單抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重組人源化單抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦聯(lián)物等。,單抗的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；分子小、消除快，半衰期短，累積毒性小；所攜帶的彈頭脫離后，可較快被清除；循環(huán)中免疫靶向結(jié)合物對(duì)靶細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)作用小；能穿過(guò)血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達(dá)到治療目的。,單抗治療腫瘤的生物學(xué)基礎(chǔ),1）與靶細(xì)胞的特異性結(jié)合：用免疫電鏡和放射性同位素檢測(cè)表明，抗體藥物對(duì)腫瘤靶細(xì)胞顯示特異性結(jié)合

8、與內(nèi)化。-治療基礎(chǔ)2）對(duì)靶細(xì)胞的選擇性殺傷：體外試驗(yàn)，顯示對(duì)腫瘤靶細(xì)胞選擇性殺傷。-治療依據(jù)。3）特異性分布：放射自顯影表明，藥物在活瘤細(xì)胞區(qū)濃度高，在腫瘤內(nèi)部血管附近呈灶性分布。-靶向性治療4）提高療效與降低毒性：抗體偶聯(lián)物及未偶聯(lián)的抗體均可在體內(nèi)顯示抗腫瘤作用。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果也顯示，各種偶聯(lián)物均在不同程度上增強(qiáng)療效和降低毒性。-增效減毒,單克隆抗體抗腫瘤機(jī)制,單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則,1）對(duì)妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重骨髓抑制者、過(guò)敏或敏感體質(zhì)者禁用。2）在一些患者中重復(fù)應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致顯著的免疫球蛋白水平下降，甚至并發(fā)肺部感染。3）對(duì)肺疾患者、充血性心衰者、肝腎功能不全者、高血壓、心臟病者慎用。4）

9、注意單克隆抗體綜合征。,單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則,5）單克隆抗體首次輸液反應(yīng)發(fā)生率較高，為預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，可于給藥前先行口服苯海拉明和對(duì)乙酰氨基酚。6）一旦發(fā)生過(guò)敏性休克，立即給予腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、苯海拉明、支氣管擴(kuò)張劑和吸氧。7）蛋白結(jié)構(gòu)會(huì)在胃腸道中變性，所以必須通過(guò)靜脈給藥。8）單克隆抗體不通過(guò)肝臟代謝，故無(wú)明顯藥物相互作用。,單克隆抗體治療實(shí)體瘤存在的難題,1）嵌合型單克隆抗體進(jìn)入人體后，有可能引發(fā)種屬排斥反應(yīng)，導(dǎo)致人抗鼠抗體(HAMA)的產(chǎn)生，引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)和其他不良反應(yīng)；2）實(shí)體瘤的細(xì)胞有一層致密的基質(zhì)包裹，單克隆抗體難以穿透此屏障；3）單克隆抗體生產(chǎn)成本及價(jià)格均

10、非常昂貴；4）腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性，單一清除含有某種受體的腫瘤細(xì)胞并不代表著治愈腫瘤。,代表藥物臨床應(yīng)用,利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)-抗CD20單克隆抗體,可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū),人源恒定區(qū),人源IgG1的Fc片斷,利妥昔單抗,1997年11月上市，是第1個(gè)應(yīng)用于臨床的腫瘤靶向治療藥物，與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。,復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國(guó)際工作分類B、C 和D 亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。CD20 陽(yáng)性彌漫大B細(xì)

11、胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP 化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）8 個(gè)周期聯(lián)合治療。,臨床適應(yīng)癥,用法用量,成人單藥治療，推薦劑量為375mg/m2，靜脈給藥，每周1次，共4次。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過(guò)敏藥(如鹽酸苯海拉明)。初次滴注：推薦起始滴注速度為50mg/h；最初60分鐘過(guò)后，可每30分鐘增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。以后滴注：利妥昔單抗滴注的開始速度可為100mg/h，每30分鐘增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。如果發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時(shí)減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提

12、高一半。,用藥注意事項(xiàng),利妥昔單抗的最佳輸液濃度為1mg/ml。利妥昔單抗絕不能未稀釋就靜脈滴注，制備好的注射液也不能用于靜脈推注。利妥昔單抗治療后最常見的不良反應(yīng)是輸注相關(guān)反應(yīng)，治療前靜脈給予糖皮質(zhì)激素明顯降低了這些事件的發(fā)生率和嚴(yán)重性。滴注利妥昔單抗前開始滴注前30到60分鐘應(yīng)預(yù)先使用止痛劑和抗組胺藥。如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素，那么還應(yīng)該預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素。,1998年9月25日上市，是一種將人Ig G1穩(wěn)定區(qū)和針對(duì)HER-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗-P185單克隆抗體。 作用機(jī)制：干擾HER-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑

13、制腫瘤細(xì)胞的增殖。,曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽?。? 抗HER-2單克隆抗體,1）適用于HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2）單藥物治療已接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ；3）與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受過(guò)化療的HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。,臨床適應(yīng)癥,用法用量,初次負(fù)荷劑量 ：建議本品的初次負(fù)荷量為4mg/kg，靜脈輸注90分鐘以上。維持劑量 ：建議本品每周用量為2mg/kg。如初次負(fù)荷量可耐受，則此劑量可靜脈輸注30分鐘。維持治療直至疾病進(jìn)展。 乳腺癌輔助治療：在完成所有化療后開始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方案為8mg/kg初始負(fù)

14、荷量后接著每3周6mg/kg維持量，靜脈滴注約90分鐘。共使用17劑（療程52周）。,用藥注意事項(xiàng)（1）,治療前檢測(cè)HER-2是否過(guò)度表達(dá)。 不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。使用滅菌注射用水溶解配制本藥，配制后的濃度為21mg/ml，使用時(shí)再用生理鹽水稀釋。滅菌注射水中含有苯乙醇作為防腐劑，它對(duì)新生兒和3歲以下的兒童有毒性。本品不能用于靜脈注射。,用藥注意事項(xiàng)（2）,用藥中出現(xiàn)左心功能不全時(shí)應(yīng)停藥。曲妥珠單抗治療相關(guān)的充血性心衰可能相當(dāng)嚴(yán)重，特別在與蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺合用時(shí)，但大多數(shù)治療后癥狀好轉(zhuǎn)。治療藥物通常包括利尿藥，強(qiáng)心苷類藥和或ACEI類。在10的患者中可出現(xiàn)急性超敏性反

15、應(yīng)，抗組胺藥、抗炎藥物及皮質(zhì)激素類藥物可預(yù)防。,2004年2月26日上市，是一種表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）Ig G1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人Ig G1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。 作用機(jī)制：與EGFR有很強(qiáng)的親和力，能封閉生長(zhǎng)因子的結(jié)合位點(diǎn)，阻止配體誘導(dǎo)的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。,西妥昔單抗（Cetuximab，愛必妥)-抗EGFR單克隆抗體,（1）2004年2月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽(yáng)性、伊立替康治療失敗或耐藥

16、的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性直腸癌 ，或單藥用于不能耐受化療的結(jié)直腸癌。（2）美國(guó)FDA也批準(zhǔn)將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案。（3）2007年愛必妥在中國(guó)成功上市，用于治療上述兩種疾病。西妥昔單抗是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物,臨床適應(yīng)癥,用法用量,推薦起始劑量為400mg/m2，滴注時(shí)間120分鐘，滴速應(yīng)控制在5ml/min以內(nèi)。維持劑量為一周250mg/m2，滴注時(shí)間不少于60分鐘。首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨后每次使用本品之前都對(duì)患者進(jìn)行這種治療使用前勿振蕩、稀釋。,應(yīng)用注意事項(xiàng),使用前應(yīng)進(jìn)行過(guò)敏試驗(yàn)，結(jié)果呈陽(yáng)性者慎用，但陰性者并不能完全排除嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。本藥不得靜脈推注，不得振蕩或稀釋。輸液必須使用0.2 um或0.22 um微孔徑過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾 。輸注結(jié)束時(shí)必須用0.9%氯化鈉注射液沖洗輸液管路。此類患者用藥期間應(yīng)注意避光。輕至中度皮膚毒性反應(yīng)無(wú)需調(diào)整劑量，發(fā)生重度皮膚毒性反應(yīng)者，應(yīng)酌情減量。發(fā)生輕至中度輸液反應(yīng)時(shí)，可減慢輸液速度或服用抗組胺藥物，若發(fā)生嚴(yán)重的輸液反應(yīng)需立即停止輸液，靜脈注射腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物并