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1、作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物 (Drugs affecting the blood and its composition),凝血系統(tǒng),纖維蛋白溶解系統(tǒng),凝血系統(tǒng),纖維蛋白溶解系統(tǒng),血栓栓塞性疾病,抗凝血藥,溶栓藥,凝血系統(tǒng),纖維蛋白溶解系統(tǒng),出 血,促凝血藥,抗纖維蛋白溶解藥,IX,X,Xa,XIIa,XIa,IXa,IIXX,IIXX,凝血酶原,凝血酶,凝血過程示意圖,纖維蛋白原,纖維蛋白(單體),纖維蛋白(交聯(lián)),XII,XI,內(nèi)原性激活,外原性激活,抗凝血藥 anticoagulants 是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物。,肝素為硫酸化的糖胺聚糖混合物。由D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛

2、酸雙糖單位交替組成的粘多糖硫酸酯，其中硫酸根占40%，帶大量陰電荷，呈強(qiáng)酸性。,肝素 Heparin,化學(xué)結(jié)構(gòu),H2COSO3-,NHCOCH3,COO-,N-乙酰葡糖胺,OH,NHSO3-,O,O,O,OH,O,O,H2COSO3-,OSO3-,O,葡萄糖醛酸,藥用肝素從豬、牛、羊等動(dòng)物的腸粘膜或牛肺中提取,分子量,300030000，平均15000,來源,pharmacokinetics,口服不吸收，必須注射，皮下注射吸收不規(guī)則，肌注易致局部血腫,故常靜脈注射。不通過胎盤，不進(jìn)入乳汁。注射后大部分與血漿蛋白結(jié)合，分布容積較小,（0.050.07L/kg),主要在肝臟為肝素酶分解,代謝產(chǎn)物和

3、部分原形藥物經(jīng)腎排泄,正常情況下，半衰期約為1.5小時(shí),并與劑量有關(guān)。靜注100、400、800U/kg,抗凝活性的t1/2分別為1、2.5、5小時(shí)。有肝、腎疾病者，半衰期,藥理作用,抗凝作用快、強(qiáng)、短，靜注后抗凝作用立即發(fā)生，10分鐘內(nèi)血液凝固時(shí)間、凝血酶時(shí)間及凝血酶原時(shí)間均延長(zhǎng)，維持34小時(shí)。體內(nèi)、外均抗凝。,1.抗凝作用,作用機(jī)制,促進(jìn)抗凝血酶（AT）對(duì)多種凝血因子（凝血酶，a, a, a, a）的滅活。抑制血小板聚集,抗凝血酶（AT）AT是肝細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的蛋白酶抑制劑，其精氨酸部位能與凝血因子活性部位絲氨酸結(jié)合，而抑制它們的活性，如a、凝血酶、a、, a、 a以及纖溶酶等絲氨

4、酸蛋白酶均有抑制作用。,AT對(duì)因子a的親和力強(qiáng)于凝血酶70倍。肝素能與AT中帶正電的賴氨酸殘基結(jié)合，使其構(gòu)型改變，暴露出精氨酸的活性位點(diǎn)，更易于凝血因子絲氨酸活性部位結(jié)合，加快它們的滅活（達(dá)1000倍）。,肝 素,AT,凝血酶,肝素、 AT、凝血酶在血液中呈游離狀態(tài),肝素與AT結(jié)合引起AT構(gòu)象改變，大大增強(qiáng)了AT與凝血酶的結(jié)合,形成肝素-AT -凝血酶復(fù)合物，凝血酶失活,肝素從肝素-AT -凝血酶復(fù)合物中解離，游離肝素再與AT結(jié)合繼續(xù)發(fā)揮作用,2. 抗動(dòng)粥作用降血脂作用 小劑量肝素能促使附著毛細(xì)血管壁上脂蛋白脂酶和肝甘油三酯酶釋放到循環(huán)血流中，使血液中甘油三酯分解 ，使乳糜微粒和VLDL分解代

5、謝加速，HDL ，游離脂肪酸 ，發(fā)揮降血脂作用。,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 抑制血小板的粘附聚集抗血管平滑肌增生作用其它作用抗炎作用 抑制炎癥介質(zhì)活性和炎癥細(xì)胞活動(dòng)。,臨床應(yīng)用,1.防治血栓栓塞性疾病2.缺血性心臟病3.彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）早期4.溶栓的輔助治療5.體外抗凝,防止血栓的形成和擴(kuò)大如深靜脈血栓(DVT deep vein thrombosis)、 肺梗塞(PE pulmonary embolism)心肌梗塞(MI myocardial infraction) 、腦血管栓塞、和心血管手術(shù)時(shí)栓塞等。,2030%,DVT,PE的發(fā)生率,普通外科手術(shù)后,用肝素后4.4%,髖、膝關(guān)節(jié)矯形術(shù)

6、30%,脊柱受傷病人DVT的發(fā)生率高達(dá)70%,急性缺血性卒中 DVT 2075%,2.缺血性心臟病,不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后（PTCA)。,不穩(wěn)定性心絞痛（unstable angina pectoris,UAP),是介于穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死的臨床狀態(tài)。,病理 血栓形成，血小板聚集,治療 抗凝、溶栓,肝素緩解UAP的有效率為92%，明顯縮短心絞痛的發(fā)作時(shí)間，心電圖得到改善，逆轉(zhuǎn)UAP病人的高凝狀態(tài)，改善心肌缺血，增強(qiáng)心功能。,3. 彌散性血管內(nèi)凝血（DIC） 早期（高凝期），防止纖維蛋白原和凝血因子的消耗，以防繼發(fā)性出血。4.溶栓的輔助治療 以防止已復(fù)通的血管再

7、梗塞。 血管暢通率， 死亡率。,5. 體外抗凝 如心血管手術(shù)、心導(dǎo)管檢查，體外循環(huán)、血液透析等。,自發(fā)性出血 發(fā)生率約10%，任何部位均可發(fā)生，如泌尿道、胃腸道、各種粘膜、關(guān)節(jié)積血、傷口甚至顱內(nèi)出血等。需密切觀察出血的癥狀和體征。,不良反應(yīng),用藥過程中不斷監(jiān)測(cè)活化的部分凝血激酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time APTT) 并根據(jù)APTT調(diào)整肝素劑量及給藥的間隔時(shí)間。使其維持在正常值的1.52倍或6080秒。,開始治療時(shí)，APTT監(jiān)測(cè)的次數(shù)要多，每46小時(shí)測(cè)一次，一旦有效的劑量建立后，一天測(cè)一次即可。 過量出血用硫酸魚精蛋白解救。,硫酸魚精蛋白(p

8、rotamine sulfate) 是肝素拮抗藥，分子中含大量精氨酸，帶強(qiáng)堿性，能與強(qiáng)酸性的肝素結(jié)合，使其失去抗凝能力，用于治療肝素過量引起出血。,禁忌證,有出血傾向、肝腎功能不全、潰瘍病、嚴(yán)重高血壓、腦出血、孕婦、先兆流產(chǎn)、手術(shù)后等患者。,中度 常見,血小板聚集所致。重度 少見,形成抗血小板抗體，應(yīng)停藥，改用口服抗凝藥。 治療前及治療過程中經(jīng)常檢查血小板計(jì)數(shù)。,2.血小板減少癥,3. 長(zhǎng)期應(yīng)用可致骨質(zhì)疏松，產(chǎn)生自發(fā)性骨折、短暫脫發(fā)和過敏反應(yīng)等。,1.與堿性藥配伍禁忌 如抗組胺藥、奎尼丁、氯丙嗪、慶大霉素、頭孢菌素等。2.與抗血小板藥合用,出血危險(xiǎn) 如阿司匹林、吲哚美辛、雙嘧達(dá)莫等。,藥物相互

9、作用,（low molecular weight heparin,LMWH ）由普通肝素或非極分化肝素（unfractionated heparin,UFH）通過酶解或化學(xué)降解所產(chǎn)生的片斷。,低分子肝素,肝素分子中有一5糖基的特殊序列，是結(jié)合AT的位點(diǎn)。滅活凝血酶（因子a）還需要18糖基序列，UFH的分子量較大，含18糖基較多，抗a活性抗a， LMWH糖鏈短，含18糖單位少，抗a活性抗a活性。,LMWH的劑量以抗a活性表示，稱為國(guó)際單位或A a單位(anti-factor a Unit)國(guó)際上多采用抗Fa與抗凝活性（ APTT或抗凝效價(jià)）表示抗栓潛力，該比值越大，抗血栓作用越強(qiáng)，出血傾向越小。

10、,LMWH與內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及肝素結(jié)合蛋白的結(jié)合能力 生物利用度高達(dá)98，t1/2延長(zhǎng)。易被血管內(nèi)皮吸收，導(dǎo)致組織纖溶酶原激活因子增多，具有顯著的抗a活性，凝血酶的合成 溶栓作用強(qiáng)。,低分子量肝素 LMWHs,抗凝血因子a活性/抗凝血酶a,肝素,LMWHs,1,1.54.0,抗栓抗凝,qd,安全,肝素與LMWHs的比較,藥物,平均相對(duì)分子量（d)(范圍）,抗Fa/抗Fa效價(jià),血漿半衰期（min),肝素heparin,12000 (500030000）,依諾肝素enoxaparin,替地肝素tedelparin,氟希肝素fraxiparin,4500 (30008000）,5000 (2000

11、9000）,4500 (20008000）,1/1,2.7/1,2.0/1,3.2/1,3060,129180,119139,132162,香豆素類(口服抗凝血藥)雙香豆素(dicoumarol) 華法林(warfarin) 醋硝香豆素(acenocoumarol),口服有效體內(nèi)抗凝，體外無效作用緩慢、持久競(jìng)爭(zhēng)性拮抗維生素K依賴的凝血因子（、）的合成,臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)、禁忌證同肝素 過量用維生素K解救 根據(jù)凝血酶原時(shí)間調(diào)整香豆素類劑量,1.藥物相互作用 作用 維生素K缺乏、廣譜抗生素、阿司匹林、水合氯醛、甲磺丁脲、水楊酸鹽、西米替丁等。,作用 巴比妥類、利福平、灰黃霉素、避孕藥等,纖維蛋白溶

12、解藥 fibrinolytic drugs 激活纖溶酶而促進(jìn)纖溶，也稱溶拴藥，用于治療急性血栓栓塞性疾病。需早期用藥。對(duì)形成已久并已機(jī)化的血栓難發(fā)揮作用。,纖溶酶原,氨甲苯酸氨甲環(huán)酸,纖溶酶,纖維蛋白,纖維蛋白降解產(chǎn)物,鏈激酶,尿激酶,t-PA,鏈激酶 streptokinase 是 C組溶血性鏈球菌產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，能與纖溶酶原結(jié)合，形成 SK纖溶酶原復(fù)合物，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，溶解纖維蛋白。,治療急性血栓栓塞性疾病?？墒辜毙孕募」Ｈ娣e縮小，梗塞血管重建血流。對(duì)深部靜脈血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞均有療效。但須早期用藥，血栓形成不超過6h療效最佳。,不良反應(yīng)及防治措施出血 皮膚粘膜、血尿、

13、 嘔血、咯血。 特效解毒藥氨甲苯酸。 識(shí)別高危病人,活動(dòng)性出血三個(gè)月內(nèi)，有腦出血或近期手術(shù)史者禁用。有出血傾向，胃、十二指腸潰瘍，分娩未滿四周，嚴(yán)重高血壓、癌癥患者禁用。,過敏反應(yīng) SK有抗原性，可引起過敏，表現(xiàn)皮疹、藥熱，可給予抗過敏藥。避免皮注和肌注,尿激酶 urokinase， UK 自尿中分離而得，無抗原性。能直接激活纖溶酶原變成纖溶酶。臨床應(yīng)用同 SK，對(duì)腦栓塞療效明顯。因價(jià)格昂貴，僅用于 SK過敏或耐受者。,組織型纖溶酶原激活物(t-PA) 由DNA重組技術(shù)制備。對(duì)血液中纖溶酶原作用很弱，對(duì)與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原作用強(qiáng)數(shù)百倍，對(duì)血栓部位有選擇性。靜滴用于急性心梗。,促凝血藥 維生

14、素 K Vitamin K 作為羧化酶的輔酶參與凝血因子、的合成。維生素 K缺乏，這些因子停留于無活性的前體狀態(tài)，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，引起出血。,臨床應(yīng)用維生素K缺乏引起的出血，如梗阻性黃疽、膽瘺，慢性腹瀉，新生兒出血，香豆類、水楊酸鈉、長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素等所致出血。,2.抗纖維蛋白溶解劑（antifibrinolytic agents) 氨甲環(huán)酸(tranexamic acid)競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不能轉(zhuǎn)變成纖溶酶，避免纖維蛋白溶解達(dá)止血。,用于纖溶亢進(jìn)所致出血，如肺、肝、脾、前列腺、甲狀腺、腎上腺等手術(shù)時(shí)的異常出血。 用量過大可致血栓形成、誘發(fā)心肌梗塞。,抗貧血藥 鐵劑 硫

15、酸亞鐵 枸櫞酸鐵銨 右旋糖酐鐵,口服鐵劑或食物中外源性鐵都以亞鐵形式在十二指腸和空腸上段吸收。肉類食物中的鐵吸收最佳。,治療缺鐵性貧血，療效甚佳?？诜F劑一周，血液中網(wǎng)織紅細(xì)胞即可上升，1014天達(dá)高峰，24周后血紅蛋白明顯增加。但達(dá)正常值常需 l3月。為使體內(nèi)鐵貯存恢復(fù)正常，待血紅蛋白正常后尚需減半量繼續(xù)服藥23月,硫酸亞鐵吸收良好，價(jià)格也低，最常用。枸櫞酸鐵銨為三價(jià)鐵，吸收差，但可制成糖漿供小兒應(yīng)用。右旋糖酐鐵供注射應(yīng)用，僅用于少數(shù)嚴(yán)重貧血而又不能口服者。,1.藥物相互作用 鐵吸收 胃酸、維生素 C、食物中果糖、半胱氨酸。,鐵吸收 胃酸缺乏、食物中高磷、高鈣、鞣酸，四環(huán)素。,胃腸道刺激性

16、可引起惡心、腹痛、腹瀉。小量開始并飯后服用可以減輕。便秘 因鐵與腸腔中硫化氫結(jié)合，減少了硫化氫對(duì)腸壁的刺激作用。,急性中毒 表現(xiàn)為壞死性胃腸炎、嘔吐、腹痛、血性腹瀉、休克、呼吸困難、死亡。,急救措施為以磷酸鹽或碳酸鹽溶液洗胃，并以特殊解毒劑去鐵胺注入胃內(nèi)以結(jié)合殘存的鐵。,葉酸類 葉酸在體內(nèi)被還原和甲基化為具有活性的甲基四氫葉酸。進(jìn)入細(xì)胞后作為甲基供體使維生素B12轉(zhuǎn)成甲基B12，而自身變?yōu)樗臍淙~酸。,四氫葉酸能與多種一碳單位結(jié)合成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多種生化代謝，包括嘌呤核苷酸的從頭合成 ；尿嘧啶脫氧核苷酸(dUMP)合成胸嘧啶脫氧核苷酸(dTMP)；,促進(jìn)某些氨基酸的互變。葉酸缺乏時(shí)，dTMP合成受阻，導(dǎo)致 DNA合成障礙，細(xì)胞有絲分裂減少。出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞性貧血。消化道上皮增殖受抑制，出現(xiàn)舌炎、腹瀉。,用于各種原因所致巨幼紅細(xì)胞性貧血，與維生素 B12合用效果更好。對(duì)葉酸對(duì)抗劑甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧芐嘧啶等所致巨幼紅細(xì)胞性貧血，由于二氫葉酸還原酶抑制，應(yīng)用葉酸無效，需用,甲酰四氫葉酸鈣(calcium leucovorin)治療。對(duì)維生素 B12缺乏所致惡性貧血,