保護胰島功能及促進胰島再生臨床治療PPT課件.ppt
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1、保護胰島功能及促進胰島再生臨床治療,細胞的發(fā)育和正常胰島素分泌2型糖尿病的胰島素分泌缺陷細胞功能進行性丟失的影響因素臨床干預對細胞的保護及再生作用,細胞的發(fā)育和正常胰島素分泌,胰腺來源于胚胎時期胰腺背段和腹部胚芽。胰腺發(fā)育早期即有內分泌細胞的出現。胰島細胞數量通過細胞增殖、增生以及凋亡、壞死或萎縮來維持動態(tài)平衡。,細胞的發(fā)育和正常胰島素分泌,細胞分泌胰島素的過程:葡萄糖轉運子(GLUT)2將葡萄糖轉運到細胞內ADP轉化為ATP,關閉細胞膜上的鉀離子通道膜電位發(fā)生變化,細胞膜鈣離子通道開放,鈣離子內流細胞內貯存胰島素顆粒移到細胞膜上,并釋放胰島素,細胞的發(fā)育和正常胰島素分泌,體內胰島素呈雙相分泌
2、:第一時相分泌快速,血糖升高后13min即開始,大約10min內恢復正常。主要生理作用是抑制糖生成,限制餐后血糖飄移和遲發(fā)的高胰島素血癥。第二時相胰島素分泌緩慢,持續(xù)數小時,持續(xù)的時間和血糖水平升高程度相一致。,2型糖尿病的胰島素分泌缺陷,胰島細胞功能受損表現主要:胰島素分泌量的缺陷:細胞數量減少功能障礙。胰島素分泌質的缺陷:胰島素原向胰島素轉化缺陷。胰島素分泌時相缺陷:胰島細胞功能異常是從胰島素脈沖分泌受損發(fā)展至胰島素分泌的第1時相消失,第2時相代償性增高;失代償期時,1相和2相分泌均下降,此時胰島細胞功能只及原來的50;其后細胞功能逐漸衰竭至喪失。,2型DM患者對高碳水化合物餐的胰島素及胰
3、高糖素反應,I胰島素(U/ml),胰高糖素(g/ml),葡萄糖(mg/100 ml),2型糖尿病 (n=12)*非糖尿病對照 (n=11),150,0,140,90,360,80,240,60,時間(分鐘),30,60,90,120,110,270,300,330,100,110,120,130,進餐,0,60,120,180,240,診斷之后的年限,2型DM患者細胞功能下降,Adapted from Levy J et al Diabet Med 1998;15:290296.,HOMA % beta,HOMA % 敏感性,診斷之后的年限,0,0,40,60,80,20,2,4,6,0,40
4、,60,20,0,2,4,6,Beta細胞功能,胰島素敏感性,細胞功能進行性丟失及原因,UKPDS結果顯示,無論采取何種治療手段,糖尿病患者胰島細胞功能均進行性喪失早期存在的IR和胰島細胞功能異常受遺傳因素影響細胞功能進行性下降葡萄糖毒性脂毒性炎癥因子胰淀素,細胞功能進行性丟失的原因,葡萄糖毒性的產生機制:GLUT-2基因表達及活性下調。GK基因表達及活性下調。PKC活性降低。PDX-1基因表達減少。胰島素原/胰島素比例增高。ROS增加。胰島細胞凋亡增加:Bax、Bad、Bid、Bik等過度表達。,細胞功能進行性丟失的原因,脂毒性作用 線粒體相關途徑:ATP含量及ATP/ADP比例減低,丙酮酸
5、脫氫酶(PDH)活性降低和解偶聯(lián)蛋白-2(UCP-2)過表達,GSIS及線粒體葡萄糖氧化受損。內質網應激:FFA啟動內質網應激,生長抑制和DNA損害的基因153、天門冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白水解酶超家族(Caspase) 占主導地位,誘導細胞凋亡。PPAR途徑:UCP-2蛋白過表達,ATP/ADP水平降低。蛋白激酶途徑:PKB的磷酸化活性降低,細胞凋亡增加。PKC-信號轉導途徑也參與了FFA誘導的細胞凋亡。,細胞功能進行性丟失的原因,脂毒性作用 轉錄因子途徑:cAMP反應元件調控因子阻遏物(CREM-17X及ICER-1)mRNA水平明顯升高,抑制第1時相的分泌。神經酰胺途徑:胞質內脂酰輔酶A
6、增多,軟脂酰輔酶A與絲氨酸在絲氨酸神經酰胺轉移酶(SPT)的催化下合成神經酰胺,激活核因子NF-B而上調iNO,NO源性自由基生成增加,使DNA受損而引發(fā)凋亡。氧化應激途徑:FFA介導激活NF-B,增加ROS形成及減少谷胱甘肽有關。激素敏感性脂肪酶(HSL)過表達:HSL通過PPAR及其他轉錄因子提供脂質體配基,進而改變UCP-2等基因表達介導細胞的脂毒性作用。,細胞功能進行性丟失的原因,炎癥因子作用2型糖尿病是一種炎癥性疾病。胰島素抵抗患者血漿炎癥因子如TNF-和IL-6濃度升高,抑制胰島素信號轉導干擾胰島素抗炎作用。血清炎癥標志物C反應蛋白(CRP)的升高可能與糖尿病大血管病變動脈粥樣硬化
7、的發(fā)生密切相關。,細胞功能進行性丟失的原因,胰淀素、胰島淀粉樣蛋白沉積胰腺淀粉樣蛋白沉積是2型糖尿病胰腺特征性的病理改變,也是造成2型糖尿病胰島細胞數量減少的主要原因之一。胰島淀粉樣蛋白沉積物的主要成分是胰島淀粉樣多肽,即胰淀素(Amylin)。當胰淀素前體呈不當比例分泌時,該區(qū)域與細胞基底膜的乙酰肝素硫酸蛋白多糖結合,誘導胰淀素前體構象發(fā)生改變,形成片層結構并逐漸增多,從而發(fā)生淀粉樣蛋白沉積。,細胞功能進行性丟失的原因,胰淀素、胰島淀粉樣蛋白沉積激活凋亡信號蛋白 導致細胞膜受損 干擾鈣離子調節(jié) 誘導氧化應激和內質網應激 影響凋亡相關基因的表達,內容,細胞的發(fā)育和正常胰島素分泌2型糖尿病的胰島
8、素分泌缺陷 細胞功能進行性丟失的影響因素臨床干預對細胞的保護及再生作用,臨床干預對beta細胞的保護及再生作用,短期胰島素強化治療細胞K通道開放劑抗凋亡藥物AminoguanidineIncretin mimetics and enhancers Thiazolidinediones 其他藥物ACEI/ARB那格列奈/瑞格列奈,對T2DM的短期胰島素強化治療,2型糖尿病患者應快早使血糖達到理想控制水平,緩解高糖毒性和脂毒性,抑制炎癥反應,使細胞功能得到最大程度的恢復。胰島素是作用最強的降糖藥物,可使任何程度高血糖得到有效控制,最大程度解除糖毒性影響。,對T2DM的短期胰島素強化治療,胰島素治療
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