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1、第一章 概述 第一章 概述 一、什么是藥物代謝動力學(xué) 一、什么是藥物代謝動力學(xué) 藥物進(jìn)入機(jī)體后，出現(xiàn)兩種不同的效應(yīng)。一是藥物對機(jī)體產(chǎn)生的生物效應(yīng)，包括藥物對機(jī)體產(chǎn)生的治療作用和毒副作用，即所謂的藥效學(xué)（pharmacodynamics）和 毒 理 學(xué)(toxicology)。另 一 個 是 機(jī) 體 對 藥 物 的 作 用，包 括 藥 物 的 吸 收（Absorption）、分 布（distribution）、代 謝（metabolism）和 排 泄（excretion），即所謂 ADME。藥物代謝動力學(xué)是定量研究藥物（包括外來化學(xué)物質(zhì)）在生物體內(nèi)吸收、分布、排泄和代謝（簡稱體內(nèi)過程）規(guī)律的一門

2、學(xué)科。隨著細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)發(fā)展，藥物在體內(nèi)代謝產(chǎn)物及代謝機(jī)理研究已經(jīng)有了長足的發(fā)展。通過對藥物在體內(nèi)代謝產(chǎn)物和代謝機(jī)理研究，可以發(fā)現(xiàn)生物活性更高、更安全的新藥。在創(chuàng)新研制過程中，藥物代謝動力學(xué)研究與藥效學(xué)、毒理學(xué)研究處于同等重要的地位。藥物進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)過吸收入血液，并隨血流透過生物膜進(jìn)入靶組織與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生藥理作用，同時藥物還需要從體內(nèi)消除。通過在實驗的基礎(chǔ)上，建立數(shù)學(xué)模型，求算相應(yīng)的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)后，可以對藥物在體內(nèi)過程進(jìn)行預(yù)測。因此新藥和新制劑均需要進(jìn)行動物和人體藥物代謝動力學(xué)試驗，了解其藥物代謝動力學(xué)過程。二、藥物代謝動力學(xué)研究與醫(yī)學(xué)其它學(xué)科的關(guān)系 二、藥物代謝動力學(xué)研

3、究與醫(yī)學(xué)其它學(xué)科的關(guān)系 藥物代謝動力學(xué)研究成果在醫(yī)學(xué)等相關(guān)學(xué)科中得到廣泛地應(yīng)用。1.在臨床及藥物治療學(xué)中應(yīng)用 1.在臨床及藥物治療學(xué)中應(yīng)用 大多數(shù)藥物療效、毒性與血藥濃度的關(guān)系比與劑量的關(guān)系更為密切，調(diào)節(jié)血藥濃度往往可以控制藥物的療效或降低毒性。藥物代謝動力學(xué)主要研究成就之一就是根據(jù)數(shù)學(xué)模型，預(yù)測藥物血藥濃度變化規(guī)律，進(jìn)而指導(dǎo)臨床給藥方案(dosage regiment)的制定或?qū)δ承┧幚憩F(xiàn)象做出準(zhǔn)確的解析。藥物代謝動力學(xué)在臨床上已形成一個重要的分支臨床藥物代謝動力學(xué)(clinical pharmacokinetics)。臨床藥物代謝動力學(xué)在藥物臨床給藥方案的制定、治療藥物監(jiān)測（therape

4、utic drug monitoring,TDM）和藥物相互作用研究中得到廣泛應(yīng)用。人類遺傳基因變異可能影響人體對藥物的反應(yīng)，出現(xiàn)新的研究領(lǐng)域遺傳藥理學(xué)（pharmacogenetics）。遺傳藥理學(xué)包括藥效學(xué)和藥物代謝動力學(xué)兩方面。藥物代謝動力學(xué)的遺傳變異主要表現(xiàn)在藥物代謝方面，如-1-在一些藥物的羥化代謝，S-甲基化代謝和乙?；x等方面出現(xiàn)遺傳多態(tài)現(xiàn)象(genetic polymorphism)，此外在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方面也存在遺傳多態(tài)現(xiàn)象。藥物作用有時受到生物節(jié)律的影響，如 5-氟尿嘧啶體內(nèi)的代謝酶二氫嘧啶脫氫酶存在晝夜變化，一些疾病如冠脈梗塞、心絞痛和哮喘等在一天 24 小時內(nèi)的發(fā)病幾率也是

5、不同的。由于生物時辰節(jié)律的存在，藥物與機(jī)體的相互作用呈時辰變化，出現(xiàn)了時 辰 藥 理 學(xué)（chronopharmacology）、時 辰 藥 物 代 謝 動 力 學(xué)（chronopharmacokinetics）和 時 辰 治 療 學(xué)(chronotherapy)、時 辰 毒 理 學(xué)(chronotoxicology)等研究課題。它們的研究引申出關(guān)于抗高血壓、抗缺血、平喘藥、激素、免疫調(diào)節(jié)劑和細(xì)胞毒藥物的治療新概念，有助于調(diào)整給藥時間，使之與生物節(jié)律和疾病節(jié)律相適應(yīng)，達(dá)到增加療效，降低毒副作用的目的。如哮喘病人在夜間比白天的病情重，服用茶堿后的代謝節(jié)律表明，血藥濃度白天比夜間高，這與哮喘病情變

6、化的節(jié)律相吻合，通過調(diào)整劑量可以解決這一問題，即白天少服一些，晚上劑量增加。又如氨基苷類抗生素通常 12 小時一次，該藥時辰藥物代謝動力學(xué)研究表明該藥主要經(jīng)腎排泄排出，并對腎和聽神經(jīng)有一定毒性，該藥物的白天濃度低，夜間濃度高。如果晚間減少用藥劑量，而白天增加用藥劑量，勢必會減低毒性，而又不降低抗菌作用。2.在基礎(chǔ)藥理學(xué)應(yīng)用2.在基礎(chǔ)藥理學(xué)應(yīng)用 藥物代謝動力學(xué)是基礎(chǔ)藥理學(xué)的重要組成部分。它的研究成果除直接應(yīng)用于醫(yī)藥科學(xué)實踐外，還可以充實基礎(chǔ)藥理學(xué)，深化人們對藥物作用的認(rèn)識，有時導(dǎo)致藥理學(xué)新理論和新概念的發(fā)現(xiàn)。如藥物體內(nèi)蓄積問題過去認(rèn)為是藥物本身屬性，通過藥物代謝動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)它還取決于給藥方案，

7、特別是給藥間隔、時間等因素?，F(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展使得我們可能同時檢測藥物濃度和效應(yīng)（包括毒性），將藥物代謝動力學(xué)和藥效動力學(xué)結(jié)合研究，可以動態(tài)分析濃度、效應(yīng)和時間的關(guān)系。將藥物代謝動力學(xué)研究成果用于毒理學(xué)研究中，形成交叉研究領(lǐng)域-毒代動力學(xué)（toxicokinetics,TK）。3.在藥劑學(xué)中應(yīng)用3.在藥劑學(xué)中應(yīng)用 好的藥物必須有好的劑型，方才能發(fā)揮好的療效。經(jīng)典的藥品往往只注意藥物的含量及外觀。事實上，即使是含量相同的同類藥物制劑，因制造廠商不同，其吸收速率與程度（統(tǒng)稱為生物利用度）不同，可以導(dǎo)致療效不同。同樣的藥物、同樣的制劑，人們常常喜歡服用進(jìn)口藥物，其中有崇洋的思想作怪，但是其制劑質(zhì)量有差異

8、是不可否認(rèn)的事實。因此制劑的研究應(yīng)同步研究其藥物吸收程度和速率，才能保證其質(zhì)-2-量。制劑生物利用度研究已成為新制劑必不可少的內(nèi)容。此外，對于在體內(nèi)停留時間短的藥物，通過將其制成控釋、緩釋制劑，可以達(dá)到減少給藥次數(shù)、方便病人服藥的目的。藥物代謝動力學(xué)研究成為生物藥劑學(xué)（biopharmaceutics）研究的基礎(chǔ)。4.在藥物化學(xué)中應(yīng)用4.在藥物化學(xué)中應(yīng)用 藥物的體內(nèi)過程取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。通過對藥物體內(nèi)過程與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系研究，建立藥物代謝動力學(xué)、藥效學(xué)與藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的相關(guān)關(guān)系，有助于設(shè)計體內(nèi)過程合適的、療效長的新藥。如抗生素氨芐西林在胃酸pH下穩(wěn)定，但吸收不好，生物利用度只有 30%-50

9、%，而在苯環(huán)上引入羥基形成阿莫西林后生物利用度可達(dá) 90%。代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其活性研究，有助于發(fā)現(xiàn)新的藥物。如抗組胺藥特菲那定有很好的抗過敏作用，而無中樞鎮(zhèn)靜作用，但該藥高劑量時，導(dǎo)致心電圖的Q-T延長，已有死亡的報道。與紅霉素、氟康唑等CYP3A4 抑制劑合用，心臟毒性更容易發(fā)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，高濃度時，特菲那定可阻斷心肌細(xì)胞中K+通道，導(dǎo)致心律失常。該藥在體內(nèi)代謝是由CYP3A4 介導(dǎo)的。而其活性代謝產(chǎn)物菲索那定（fexofenadine）在體內(nèi)不經(jīng)CYP3A4 酶代謝，心臟毒性作用明顯降低。類似通過雷諾他定（loratadine）代謝產(chǎn)物活性研究，得到了活性更強(qiáng)的抗組胺藥物地洛他定（desloratadine）。通過對地西泮的代謝產(chǎn)物研究，得到系列活性代謝物，這些產(chǎn)物多數(shù)已作為藥物上市。5.與其它醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的關(guān)系 5.與其它醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的關(guān)系 藥物對于機(jī)體來說，是一種外來化學(xué)異物，其體內(nèi)過程研究同樣適合于外來化學(xué)異物（如毒物、食品添加劑、化妝品等）研究。因此，藥物代謝動力學(xué)與環(huán)境科學(xué)，工業(yè)毒理學(xué)、農(nóng)藥研究、食品科學(xué)、法醫(yī)學(xué)、軍事毒理學(xué)等學(xué)科存在密切關(guān)系。(王廣基,劉曉東)-3-