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1、 第四十九章第四十九章 抗惡性腫瘤藥抗惡性腫瘤藥 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 惡性腫瘤是目前世界上死亡率較高,危害性較大的一種常見病.雖然它的病因,發(fā)病原理尚未完全清楚,但采用手術,放射,藥物,免疫療法,它們或多或少能夠起到緩解和延長生命的作用.一.細胞增殖周期的基本概念 細胞從一次分裂結束起到下一次細 胞分裂完成止叫細胞的增殖周期.(一)根據(jù)細胞生長繁殖的特點,腫瘤細 胞可分為二類細胞群1.增殖細胞群,增殖周期的各期細胞,能夠周而復始地進行增生繁殖,使腫 瘤不斷增大,稱為增殖細胞群.增長 迅速的腫瘤,其生長比率(GF)較大,對藥物敏感增長緩慢的腫瘤,其生長 比率(GF)較少,對藥物不敏感.2.非

2、增殖細胞群;指的是靜止期細胞,無增殖力細胞(已分化細胞)和死亡 細胞等三部分.靜止(G0)期細胞:指 暫不增殖的后備細胞,它是腫瘤復發(fā) 的根源,對藥物不敏感.(二)增殖周期中的細胞分期 在增殖周期細胞群生長繁殖的過程 中,可以發(fā)生一系列的生物化學和生 物學的變化.根據(jù)這一變化又可將此 期細胞分成為四期:1.DNA合成前期：G1期,這一期為合成 DNA的準備時期.2.DNA合成期：S期,DNA復制的時期3.DNA合成后期：G2期,為有絲分裂作 準備4.絲狀分裂期：M期,細胞一分為二二.抗腫瘤藥物的作用及分類(按細胞 周期來分)(一一)周期非特異性藥物周期非特異性藥物 對增殖周期各期,甚至對G0期

3、都有作用,這類藥物多能與細胞現(xiàn)成的DNA結合,阻礙其功能,其量效曲線呈指數(shù)性,其中氮芥,絲裂霉素選擇性低,斜度很接近,其它烷化劑,抗菌選擇性高,斜度相差較大.這類藥物因選擇特異性不強,故為周期非特異性藥物(1)烷化劑(氮芥、環(huán)磷酰、噻替派、氮甲 等)(2)抗生素(絲裂霉素、放射菌素D、博來霉 素)(二)周期特異性藥物周期特異性藥物 能夠特異性的殺滅增殖周期中某一期腫瘤細胞的藥物,這期細胞的量效曲線特點是:呈漸進線型(1)作用于S期的藥物：羥基脲、阿糖 胞苷、甲氨喋呤、巰基嘌呤、溶癌 呤等.(5-FU)(2)作用于M期的藥物:長春新堿、長春 堿、秋水仙堿 三、不良反應1、骨髓抑制：是最常見的嚴重

4、的不良反應，其中無明顯抑制作用的有長春新堿、博 萊霉素。2、胃腸道反應：惡心、厭食等3、抑制免疫功能4、皮膚粘膜損傷、脫發(fā)5、肝腎損傷6、其他：環(huán)磷酰胺致出血性膀胱炎、膀胱 癌和白血病；阿霉素引起心肌炎 第二節(jié)第二節(jié) 常用抗腫瘤藥物常用抗腫瘤藥物一.影響核酸生物合成的藥物 抗代謝藥的化學結構和單核苷酸中的嘌呤和嘧啶或葉酸相似,它們可能與相應的代謝物嘌呤或嘧啶,競爭地與酶結合,或以偽代謝物參加到腫瘤細胞的代謝中去,從而干擾核酸的合成,使腫瘤不能合成DNA,RNA和蛋白質,阻止細胞的分裂繁殖.甲氨喋呤甲氨喋呤(MTXMTX：抑制二氫葉酸還原酶抑制二氫葉酸還原酶)機理 甲氨喋呤化學結構與葉酸相似(僅

5、喋啶環(huán)上一個OH換NH2,N10上的H用甲基置換)能抑制二氫葉酸還原酶,阻止葉酸轉變?yōu)樗臍淙~酸,進而阻止N5,N10一甲撐四氫葉酸的轉變,由于N5、N10一甲撐四氫葉酸是甲基的攜帶者,因此,脫氧尿甙酸不能甲基化為脫氧胸苷酸。此外,由于N5、N10一甲撐四氫葉酸還參與嘌呤C2、C8的生物合成,四氫葉酸缺乏,嘌呤合成受阻,DNA合成受阻，腫瘤生長繁殖受抑。由于大量甲酰四氫葉酸能扭轉甲氨喋呤的作用和毒性,對機體可產(chǎn)生“援救”作用.因此,對肢體瘤,如骨肉瘤可以采用動脈插管給藥或增加劑量,并加用甲酰四氫葉酸,“援救”則可提高化療指數(shù),減少毒性。應用應用 主要用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌.對肝癌、頭頸

6、部癌、肢體癌亦有一定療效.不良反應不良反應 胃腸粘膜損害,骨髓抑制,脫發(fā),皮炎 6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6-(6-MPMP：阻止嘌呤類核苷酸阻止嘌呤類核苷酸形成形成)機理機理 其結構與次黃嘌呤和腺嘌呤相似,進入體內以后可轉變?yōu)榱虼≤账?阻止肌苷酸變?yōu)橄佘账岷网B苷酸,干擾嘌呤代謝,阻礙DNA合成,對S期細胞最好.應用應用 急性淋巴性白血病(兒童)絨癌.5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(阻止嘧啶核苷酸形成阻止嘧啶核苷酸形成)機理機理 5-氟尿嘧啶在體內轉變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸,抑制脫氧胸苷酸合成酶,阻止脫氧尿苷酸經(jīng)甲基化轉變?yōu)槊撗跣剀账?從而阻止DNA的合成,抑制腫瘤細胞的繁殖.此外,其在體內轉化

7、為5-氟尿嘧啶核苷后,能作為異常的核苷酸滲入RNA產(chǎn)生偽RNA,干擾蛋白質的合成.故對其它各期細胞也有作用.應用應用 對胃腸道癌(結腸癌、直腸癌、胃癌)乳腺癌較好,對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效.不良反應不良反應 胃腸道反應,骨髓抑制,脫發(fā),共濟失調等 阿糖胞苷阿糖胞苷(抑制抑制DNADNA多聚酶多聚酶)機理 本藥在體內被脫氧胞苷激酶的作用下,磷酸化為二或三磷酸阿糖胞苷,后可抑制DNA多聚酶,阻止脫氧腺苷酸,脫氧鳥苷酸,脫氧胞苷酸,脫氧胸苷酸合成DNA,也可摻入DNA中,干擾DNA的復制使細胞死亡,對S期細胞最敏感.應用 急性粒細胞或單核細胞白血病不良反應;骨髓抑制,引起白細胞

8、及血小板減少.二，直接破壞二，直接破壞DNADNA并阻止其復制的藥物并阻止其復制的藥物(一一)烷化劑烷化劑 烷化劑是一類化學性質很活潑的化合物,具有活潑的烴基,進入體內后,把氯解離形成游離基或經(jīng)環(huán)化形成高活性的乙撐亞胺離子,與細胞中功能基團如核酸或蛋白分子中的-OH,-SH,-NH2,-PO4等發(fā)生烴基化,特別是DNA分子中鳥嘌呤的N7相結合,形成交叉聯(lián)結,引起核堿配對錯碼或使鳥嘌呤與糖聯(lián)結斷開,產(chǎn)生脫嘌呤,而使DNA鏈斷裂,破壞DNA結構和功能,合成異常的蛋白質使腫瘤細胞不能進行繁殖而殺死。這類藥物很多,如氮芥、環(huán)磷酰胺,消瘤芥等 氮芥氮芥(Nitrogen mustard)Nitrogen

9、 mustard)特點特點 1.作用迅速,短暫,維持時間短 (數(shù)分鐘)2.選擇性低 3.局部刺激性大,必須靜脈給藥 4.抑制骨髓較久 應用應用 1.區(qū)域動脈內給藥或半身化療(壓迫主 動脈阻斷下身循環(huán))治療頭頸部腫瘤2.惡性淋巴瘤的聯(lián)合治療(縱隔壓迫明 顯者)不良反應不良反應 惡心、嘔吐、黃疸、眩暈、聽力減退、脫發(fā)、月經(jīng)失調、皮疹 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 又名癌得星,是氮芥與磷酰胺基結合而成的化合物.體內過程體內過程 進入體內后,主要在肝中胺受微粒體混合功能氧化酶的催化,在細胞色素P450作用下,經(jīng)氧化、裂環(huán)生成有效物醛磷酰胺與DNA發(fā)生烷化形成交叉聯(lián)結,影響DNA功能.應用應用 抗癌譜廣,主要對惡性

10、淋巴瘤療效顯著，對多發(fā)性骨髓瘤,急性淋巴細胞白血病、卵巢癌、乳癌等也有效.環(huán)磷酰胺的體內代謝環(huán)磷酰胺的體內代謝 P450 環(huán)磷酰胺 醛磷酰胺DNA烷化 不良反應不良反應 1.消化系統(tǒng):惡心、嘔吐.2.脫發(fā)：發(fā)生率30-60%3.造血系統(tǒng)反應,抑制骨髓,白細胞下 降.4.出血性膀胱炎:刺激膀胱粘膜致血尿、蛋白尿5.其它:黃疸、凝血酶原減少、閉經(jīng)或 精子減少.噻替派噻替派 機理機理 為三乙撐硫代磷酰胺,其結構中含有三個乙撐亞胺基,其進入體內后,把乙撐亞胺環(huán)打開,與DNA的堿基結合,影響瘤細胞的分裂.應用應用 乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡性黑色素瘤對骨髓有抑制作用,引起白細胞和血小板減少.馬利蘭馬利蘭(

11、白消安白消安,白血福恩白血福恩)對粒細胞系統(tǒng)有選擇性抑制作用，主要用于慢性粒細胞性白血病.對骨髓有抑制作用,久用可致閉經(jīng)或睪丸萎縮(二二)抗生素類抗生素類 現(xiàn)常用的抗癌抗菌素都來源于微生物培養(yǎng)基,其機制主要包括:1.與DNA發(fā)生烴化(自力霉素)2.使DNA單鍵斷裂(爭光霉素)3.插入DNA形成共價結合,阻止轉錄(更 生霉素)絲裂霉素絲裂霉素C(C(自力霉素自力霉素)機理機理 與烷化劑同,其可插入DNA兩條互補鏈與鳥嘌呤發(fā)生共價結合,形成交叉聯(lián)結,阻止DNA復制,也可使部分DNA斷裂.應用應用 肺癌、慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤、胃癌、乳癌等.不良反應不良反應 骨髓抑制以白細胞和血小板下降最明顯

12、.也有惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀.博來霉素博來霉素(爭光霉素爭光霉素)機理機理 主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶(A-T配對處)與DNA結合,引起DNA單鏈斷裂,阻止DNA復制,干擾細胞分裂繁殖.應用應用 主要用于鱗狀上皮癌(包括皮膚、頭頸、食管、肺、外陰等)亦用于淋巴瘤和睪丸癌 不良反應不良反應 有發(fā)熱、脫發(fā)等三.干擾轉錄過程阻止干擾轉錄過程阻止RNARNA合成的藥物合成的藥物 放線菌素放線菌素D(D(更力霉素更力霉素)機理機理 放線菌素D能嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶(G-C)堿基對之間,與DNA結合形成復合體,阻礙RNA多聚酶的功能,阻止RNA和蛋白質的合成.周期非特異性藥物.應用應用 惡

13、性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、橫紋肌肉瘤及神經(jīng)母細胞瘤.不良反應不良反應 惡心、嘔吐、口腔炎,骨髓 抑制,脫發(fā)、皮炎 四四.影響蛋白質合成的藥物影響蛋白質合成的藥物 長春新堿類長春新堿類 機理機理 從夾竹桃科長春花植物中提出的主要生物堿,有長春堿、長春新堿.長春堿可與微小管蛋白一定受體部位結合,阻止微小管裝配形成紡綞線,從而抑制有絲分裂.應用應用 長春堿：用于急性白血病、何杰金氏 病、絨癌長春新堿：用于小兒急性白血病、淋 巴瘤 不良反應不良反應 長春堿：主要引起骨髓抑制,白細胞及 血小板減少,脫發(fā)、惡心等.長春新堿:外周神經(jīng)癥狀,便秘、脫發(fā) 口炎、骨髓抑制作用輕.喜樹堿喜樹堿 機理機理 喜樹堿是從我

14、國特有的珙銅科喜樹的根、皮、果實中提出的生物堿,屬周期性藥物,主要作用于S期,作用機理尚不清楚,有人認為它能使DNA碎裂,抑制DNA的合成.應用應用 由于分布在胃腸道、骨髓和腎臟的濃度較高,故臨床主要用于治療胃腸道癌(胃、結腸、直腸癌)絨毛膜上皮癌,慢性粒細胞白血病.不良反應不良反應 胃腸道反應,骨髓抑制,血尿 三尖杉酯堿三尖杉酯堿 機理機理 可抑制蛋白質合成的起步階段,使核蛋白體分解釋出新生肽鏈,而停止蛋白質的合成.應用應用 主要用于急性粒細胞性白血病.不良反應:惡心、嘔吐、厭食、脫發(fā)、白細胞減少、心率加快、心肌缺血五五.激素類激素類 腎上腺皮質激素、雄激素、雌激素 口 惡 嘔 腹 白 血 脫 肝 神 出血 藥物 腔 細 小 損 經(jīng) 性膀 炎 心 吐 瀉 胞 板 發(fā) 害 毒 胱炎環(huán)磷酰胺 +噻替哌 +馬利蘭 +甲氨喋呤+巰基嘌呤+氟尿嘧啶+阿糖胞苷+羥基脲 +放線菌素+博來霉素+絲裂霉素+長春堿 +長春新堿+喜樹堿 +急 急 慢 淋 乳 卵 宮 膀 消 肝 肺 鱗 絨 巴 巢 頸 胱 道 淋 粒 粒 瘤 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌 癌環(huán)磷酰胺 +噻替哌 +馬利蘭 +甲氨喋呤 +巰基嘌呤 +阿糖胞苷 +羥基脲 +放線菌素 +博來霉素 +絲裂霉素 +長春堿 +長春新堿+喜樹堿 +氟尿嘧啶 +