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1、乳腺癌內(nèi)分泌治療進展乳腺癌內(nèi)分泌治療進展1ppt課件o乳腺癌細胞的生長受多種因子的調(diào)控:n類固醇激素:如雌激素、雄激素、孕激素n生長因子:如EGF、IGF-1o其中雌激素在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。o雌激素與其受體結(jié)合，通過激活雌激素敏感基因，促進細胞生長。內(nèi)分泌治療的理論基礎(chǔ)2ppt課件ERoER可分為ER和ERoER 核受體超家族中的一員，包含595個氨基酸，通過調(diào)控雌激素反應(yīng)基因（ERE）的轉(zhuǎn)錄活性發(fā)揮作用，該基因的異常（缺失，甲基化等）與腫瘤耐藥（他莫昔芬）有關(guān)oER 包含530個氨基酸，可與ER 形成異二聚體，其表達與他莫昔芬耐藥和腫瘤侵襲性增加，較差的預(yù)后有關(guān)3ppt課件PR

2、oPR蛋白合成受ER所調(diào)控，其水平可能提示ER的功能。oER和PR共同表達常表示腫瘤對內(nèi)分泌治療有更好的反應(yīng)。o在所有乳腺癌中ER-/PR+的患者占5%左右，這可能是由于ER檢測假陰性的存在或PR有獨立于ER的調(diào)節(jié)通路。此類患者對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)與ER陽性腫瘤類似。4ppt課件雌激素及其代謝產(chǎn)物的腫瘤相關(guān)作用機制N ENGL J MED 354:3 JANUARY 19,2006N ENGL J MED 354:3 JANUARY 19,20065ppt課件雌激素合成和代謝基因的異常與罹患腫瘤風(fēng)險增加有關(guān)N ENGL J MED 354:3 JANUARY 19,2006N ENGL J ME

3、D 354:3 JANUARY 19,20066ppt課件雌激素的合成與分解N ENGL J MED 344:No.4.JANUARY 25,2001N ENGL J MED 344:No.4.JANUARY 25,20017ppt課件雌激素在絕經(jīng)前后的合成和靶器官8ppt課件內(nèi)分泌治療的前提-雌激素受體（ER）9ppt課件ER相關(guān)信號傳導(dǎo)通路10ppt課件內(nèi)分泌藥物治療的作用機制11ppt課件雄激素雄激素雄激素雄激素 雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇芳香化芳香化芳香化芳香化酶酶抑制抑制抑制抑制劑劑三苯氧胺三苯氧胺三苯氧胺三苯氧胺芳香化芳香化芳香化芳香化酶酶激素受體激素受體激素受體激素受體內(nèi)分泌治療機

4、制12ppt課件AI類藥物的作用機制 其作用機制為抑制芳香化酶的作用，從而阻斷絕經(jīng)后婦女體內(nèi)外源性雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)變。13ppt課件AI的分類14ppt課件TAM及其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式15ppt課件AI的化學(xué)結(jié)構(gòu)式16ppt課件ER狀況與內(nèi)分泌治療的關(guān)系oER陽性者內(nèi)分泌治療的有效率為50-60%；陰性者低于10%。o同時PR受體陽性者，有效率可達70%以上。oER受體陽性者的預(yù)后較陰性者好。o用于指導(dǎo)制訂治療方案。17ppt課件內(nèi)分泌治療的種類o雙側(cè)卵巢切除：n降低或阻斷雌激素對腫瘤的作用n手術(shù)切除或放射去勢o腎上腺切除術(shù)及腦垂體切除術(shù)o內(nèi)分泌藥物治療18ppt課件內(nèi)分泌藥物治療1o雌激素：

5、n治療劑量；己烯雌酚；10%患者造成腫瘤的發(fā)展o雄激素：n治療劑量；骨轉(zhuǎn)移者效果好；丙睪酮；不良反應(yīng)o黃體酮類藥物n甲孕酮；一般作為內(nèi)分泌二線用藥；o腎上腺皮質(zhì)激素n抑制腦垂體ACTH的生成19ppt課件內(nèi)分泌藥物治療2o抗雌激素藥物：Tamoxifen他莫昔芬n結(jié)構(gòu)與雌激素相似，作用機制是與雌二醇在靶器官內(nèi)爭奪雌激素受體，減少胞質(zhì)內(nèi)雌激素受體的含量o亦直接作用于癌細胞o用于絕經(jīng)前，絕經(jīng)后o雌激素合成抑制劑：n腎上腺分泌的雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮需要芳香化酶的作用n芳香化酶抑制劑（AI，Aromatase Inhibitor）n第一代，第二代，第三代（阿諾新，Aromasin）n甾體類，非甾體類n推

6、薦用于絕經(jīng)后20ppt課件內(nèi)分泌藥物治療3 促生殖腺激素釋放激素類似物 GnRH-an選擇性的藥物垂體切除術(shù)，藥物性卵巢去勢n其作用是可逆的n主要應(yīng)用于絕經(jīng)前n藥物主要有Goserelin等21ppt課件內(nèi)分泌治療的問題-耐藥三苯氧胺耐藥o耐藥機制n雌激素代償及三苯氧胺的局部代謝nER的缺失和突變n選擇性信號傳導(dǎo)通路n三苯氧胺的雌激素樣作用和抗雌激素樣作用的平衡22ppt課件內(nèi)分泌治療的問題-不良反應(yīng)23ppt課件內(nèi)分泌治療的循證醫(yī)學(xué)研究oUpfront研究oSwitch主要研究oSequence主要研究oExtended研究24ppt課件Upfront研究oATACoBIG 1-98oTEA

7、M芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑/滅活劑滅活劑他莫昔芬他莫昔芬5yrsR25ppt課件Switch主要研究oIES 031AI3-2年年他莫昔芬他莫昔芬2-3年年R他莫昔芬他莫昔芬3-2年年26ppt課件Sequence主要研究oBIG 1-98oABCSG 8AI3年年R他莫昔芬他莫昔芬2年年他莫昔芬他莫昔芬2年年他莫昔芬他莫昔芬3年年AI2年年他莫昔芬他莫昔芬3年年BIG1-98ABCSG 827ppt課件Extended研究oMA 17oB 33他莫昔芬他莫昔芬5年年RAI 5年年P(guān)lacebo 5年年28ppt課件AIs Upfront 方案臨床研究ATAC Trialists Grou

8、p.Lancet 2005;69:6062.Coates AS,et al.J Clin Oncol 2007;published online Jan 2.29ppt課件AIs Upfront方案臨床研究結(jié)果*HR+患者患者*單藥治療患者單藥治療患者ATAC Trialists Group.Lancet 2005;69:6062.Coates AS,et al.J Clin Oncol 2007;published online Jan 2.*ATAC試驗100個月DFS，提高 4.8%30ppt課件AI的安全性特征與TAM不同o二者共有的二者共有的AEsAEsn絕經(jīng)癥狀絕經(jīng)癥狀oTAMTA

9、M更多見的更多見的AEsAEs 血栓栓塞、子宮內(nèi)膜問題、陰道出血血栓栓塞、子宮內(nèi)膜問題、陰道出血/排液排液oAI AI 更多見的更多見的AEsAEsn肌肉關(guān)節(jié)癥狀肌肉關(guān)節(jié)癥狀nBMD BMD 降低，骨質(zhì)疏松降低，骨質(zhì)疏松nAIAI對心血管系統(tǒng)和血脂代謝的影響對心血管系統(tǒng)和血脂代謝的影響31ppt課件熱潮紅ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.,Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:;32ppt課件關(guān)節(jié)痛ATAC Trialists

10、Group.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.,Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:;33ppt課件婦科癥狀/子宮內(nèi)膜癌ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.,Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:;51-mo monotherapy update34ppt課件血栓栓塞ATAC Trialists Grou

11、p.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.,Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:;35ppt課件心血管事件1.Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;2.Femara EU SPC,March 2006;3.Coates.ESMO 2006.At:;4.Arimidex(anastrozole)PI,2005;研究研究事件事件P PAITamoxifenBIG 1-98心臟事件心臟事件4.1(5.5)3.8(5.0)P=0.6

12、126mo(51mo)心梗心梗0.60.4NRCVA/TIA1.0(1.4)1.0(1.4)P=0.91ATAC缺血性心血管疾病缺血性心血管疾病4.13.4P=0.1(68mo)心梗心梗1.21.1NR缺血性腦血管疾病缺血性腦血管疾病2.02.8P=0.03發(fā)生率發(fā)生率(%)(%)36ppt課件骨質(zhì)疏松/骨折*Patient-reported.Baum et al.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747ATAC研究顯示，中位隨

13、訪研究顯示，中位隨訪33.3個月，阿那曲唑?qū)е鹿钦郯l(fā)生率明顯高于他莫昔芬個月，阿那曲唑?qū)е鹿钦郯l(fā)生率明顯高于他莫昔芬BIG 1-98研究顯示，中位隨訪研究顯示，中位隨訪25.8個月，來曲唑?qū)е鹿钦郯l(fā)生率明顯高于他莫昔芬個月，來曲唑?qū)е鹿钦郯l(fā)生率明顯高于他莫昔芬37ppt課件AIs Upfront方案小結(jié)oATAC和和BIG1-98研究顯示，阿那曲唑和來曲唑作研究顯示，阿那曲唑和來曲唑作為初始輔助治療，有效性稍優(yōu)于他莫昔芬為初始輔助治療，有效性稍優(yōu)于他莫昔芬 （在（在DFS方面，而非方面，而非OS）o毒性反應(yīng)有差異，應(yīng)根據(jù)每個個體病人進行衡量毒性反應(yīng)有差異，應(yīng)根據(jù)每個個體病人進行衡量o對于低危至

14、中?；颊撸^對收益非常小，鑒于一些對于低危至中?；颊撸^對收益非常小，鑒于一些特別的毒性反應(yīng)（如關(guān)節(jié)痛）可考慮應(yīng)用他莫昔芬特別的毒性反應(yīng)（如關(guān)節(jié)痛）可考慮應(yīng)用他莫昔芬Smith IE.SABCS,200738ppt課件正在進行的Upfront研究 TEAM研究絕經(jīng)后絕經(jīng)后ER+早期乳腺癌早期乳腺癌隨隨機機化化他莫昔芬他莫昔芬 5 年年依西美坦依西美坦5年年亞組研究包括：亞組研究包括：骨骼骨骼血脂血脂絕經(jīng)癥狀絕經(jīng)癥狀QOL/耐受性耐受性起始于起始于2001年，約有年，約有4400例患者參與例患者參與原設(shè)計為他莫昔芬原設(shè)計為他莫昔芬5年與依西美坦年與依西美坦5年對比，由于年對比，由于IES031研

15、究結(jié)果顯示研究結(jié)果顯示Switch方案較他莫昔芬方案較他莫昔芬5年改善年改善DFS，TEAM研究更改了設(shè)計方案研究更改了設(shè)計方案他莫昔芬他莫昔芬2-3年年+依西美坦依西美坦3-2年序貫?zāi)晷蜇炗捎谟捎贗ES031IES031研究結(jié)果顯示研究結(jié)果顯示SwitchSwitch方案較他莫昔芬方案較他莫昔芬5 5年，改善年，改善DFSDFS，TEAMTEAM研究更改了原設(shè)計方案研究更改了原設(shè)計方案39ppt課件正在進行的Upfront研究 MA27絕經(jīng)后絕經(jīng)后ER+乳腺癌術(shù)后乳腺癌術(shù)后隨隨機機化化阿那曲唑阿那曲唑依西美坦依西美坦隨隨機機化化隨隨機機化化塞來昔布塞來昔布安慰劑安慰劑塞來昔布塞來昔布安慰劑安

16、慰劑起始于起始于2004年，預(yù)計包括年，預(yù)計包括6830例患者，例患者，AIs療程療程5年，主要終點為年，主要終點為DFS，次要終點包括次要終點包括OS、至遠處復(fù)發(fā)時間、對側(cè)乳腺癌證據(jù)、安全性、至遠處復(fù)發(fā)時間、對側(cè)乳腺癌證據(jù)、安全性由于心血管毒性反應(yīng)的報道，由于心血管毒性反應(yīng)的報道，隨機化至塞來昔布組已經(jīng)中止隨機化至塞來昔布組已經(jīng)中止40ppt課件正在進行的Upfront研究 FACE研究絕經(jīng)后絕經(jīng)后ER+早期乳腺癌早期乳腺癌隨隨機機化化來曲唑來曲唑5年年阿那曲唑阿那曲唑5年年預(yù)計納入預(yù)計納入4000例患者，全球例患者，全球250個中心個中心FACE試驗主要研究終點為無病生存率試驗主要研究終點為無病生存率(DFS);次要終點次要終點(療效療效)為總生存率為總生存率(OS),至遠處轉(zhuǎn)移時間及至對側(cè)乳腺癌至遠處轉(zhuǎn)移時間及至對側(cè)乳腺癌發(fā)生時間。研究還將對比來曲唑及阿那曲唑的安全性和耐受性發(fā)生時間。研究還將對比來曲唑及阿那曲唑的安全性和耐受性,包括骨折發(fā)生率、心血管事件發(fā)生率和血脂水包括骨折發(fā)生率、心血管事件發(fā)生率和血脂水平等。在預(yù)計的試驗分析中平等。在預(yù)計的試驗分析中,還包括對不同淋巴結(jié)累及