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1、難治性高血壓難治性高血壓-基因與遺傳背景基因與遺傳背景惠汝太惠汝太加拿大臨床科學(xué)博士加拿大臨床科學(xué)博士北京中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院北京中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院高血壓中心首席專家高血壓中心首席專家國(guó)家心臟中心國(guó)家心臟中心國(guó)家心血管病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室常務(wù)副主任國(guó)家心血管病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室常務(wù)副主任2012-07-072012-07-07難治（頑固）性高血壓定義難治（頑固）性高血壓定義除外近期確診的高血壓、未接受治療的高血壓，除外近期確診的高血壓、未接受治療的高血壓，3 3個(gè)降壓藥個(gè)降壓藥(包括一個(gè)利尿劑包括一個(gè)利尿劑)，有效劑量、足時(shí)，有效劑量、足時(shí)（4-84-8周）后，血壓仍周）后，血壓仍140/90140/9

2、0毫米汞柱毫米汞柱,或糖尿病、腎病患者仍高于或糖尿病、腎病患者仍高于130/80130/80毫米汞柱；毫米汞柱；為難治性高血壓。為難治性高血壓。近來(lái)有人認(rèn)為：近來(lái)有人認(rèn)為：4 4個(gè)降壓藥，血壓不達(dá)標(biāo)，可個(gè)降壓藥，血壓不達(dá)標(biāo)，可以診斷為難治性高血壓。以診斷為難治性高血壓。高血壓-復(fù)雜原因在難治性高血壓當(dāng)中，繼發(fā)性高血壓在難治性高血壓當(dāng)中，繼發(fā)性高血壓比我們想象的比我們想象的多；多；單基因高血壓是繼發(fā)性高血壓重要病因之一單基因高血壓是繼發(fā)性高血壓重要病因之一三級(jí)甲等三級(jí)甲等醫(yī)院醫(yī)院44294429例難治性高血壓中例難治性高血壓中%為繼發(fā)性高為繼發(fā)性高血壓血壓，60 60歲以上的難治性高血壓患者中歲

3、以上的難治性高血壓患者中17%17%為繼發(fā)性高血為繼發(fā)性高血壓壓（Anderson GH Jr,etal.J Hypertens Anderson GH Jr,etal.J Hypertens 1994;12:6091994;12:609）。一般一般估計(jì)：繼發(fā)性高血壓患病率估計(jì)：繼發(fā)性高血壓患病率6%-20%6%-20%單基因突變導(dǎo)致的高血壓：至少單基因突變導(dǎo)致的高血壓：至少1919個(gè)致病基因個(gè)致病基因 導(dǎo)致嗜鉻細(xì)胞瘤：導(dǎo)致嗜鉻細(xì)胞瘤：9 9個(gè)個(gè) 導(dǎo)致鹽敏感高血壓：導(dǎo)致鹽敏感高血壓：1010個(gè)個(gè)309例例16-30歲（平均歲（平均24.05.2歲）青年難治性高血?dú)q）青年難治性高血壓住院（壓住院

4、（2002-2008年）患者病因分析年）患者病因分析青年頑固性高血壓有青年頑固性高血壓有40%能找到原因，解除病因，免得終生服藥。能找到原因，解除病因，免得終生服藥。比率比率原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓185例例59.9%繼發(fā)性高血壓占繼發(fā)性高血壓占124例例40.1%腎動(dòng)脈性高血壓腎動(dòng)脈性高血壓88例例28.5%主動(dòng)脈縮窄主動(dòng)脈縮窄13例例4.2%原醛原醛9例例2.9%腎實(shí)質(zhì)高血壓腎實(shí)質(zhì)高血壓5例例1.6%Liddle綜合征綜合征3例例1.0%其他原因其他原因3例例1.0%未分類未分類3例例1.0%其他原因：其他原因：1例白大衣高血壓，例白大衣高血壓，1例柯興氏，例柯興氏，1例腎素瘤例腎素瘤吳燕

5、，惠汝太等，未發(fā)表資料，吳燕，惠汝太等，未發(fā)表資料，2010高血壓的遺傳度：高血壓的遺傳度：40%-60%40%-60%，中國(guó)鹽敏感高血壓中國(guó)鹽敏感高血壓58.7%58.7%；其中隱藏著導(dǎo)致鹽敏感高血壓基其中隱藏著導(dǎo)致鹽敏感高血壓基因變異的貢獻(xiàn)？因變異的貢獻(xiàn)？目前目前找到的找到的1919個(gè)高血壓致病基因個(gè)高血壓致病基因 主要在腎與主要在腎與腎上腺表達(dá)腎上腺表達(dá)目前多數(shù)單基因高目前多數(shù)單基因高血壓病因：腎離子血壓病因：腎離子通道，腎上腺。通道，腎上腺。單基因高血壓?jiǎn)位蚋哐獕耗I小管腎小管：鹽皮質(zhì)類固醇受體（鹽皮質(zhì)類固醇受體（MRMR）基因變異導(dǎo)致懷孕加重）基因變異導(dǎo)致懷孕加重 的高血壓，糖皮質(zhì)素

6、抵抗的高血壓，糖皮質(zhì)素抵抗，ENaC（Liddle氏綜合征氏綜合征），），WNK4,1（Gordon氏綜合征氏綜合征），），TheWNK4geneencodesaserine-threonine（絲氨酸-蘇氨酸）kinaseexpressedindistalnephron腎上腺：皮質(zhì)腎上腺：皮質(zhì)：GRA，11HSD2（AME）腎上腺增生腎上腺增生髓質(zhì)：嗜鉻細(xì)胞瘤髓質(zhì)：嗜鉻細(xì)胞瘤20%鹽皮質(zhì)激素受體活性突變鹽皮質(zhì)激素受體活性突變 亦稱為妊娠加重的高血壓亦稱為妊娠加重的高血壓為常染色體顯性遺傳疾病，2000年Geller等首次報(bào)道鹽皮質(zhì)激素受體（MR）的配體結(jié)合域發(fā)生突變，第810位絲氨酸被亮氨酸

7、取代(S810L)，使受體的第第5 5螺旋螺旋和第和第3 3螺旋間發(fā)生分子交互螺旋間發(fā)生分子交互作用，構(gòu)象發(fā)生改變，導(dǎo)致作用，構(gòu)象發(fā)生改變，導(dǎo)致該突變受體在無(wú)配體結(jié)合時(shí)該突變受體在無(wú)配體結(jié)合時(shí)也處于半激活狀態(tài)也處于半激活狀態(tài)(活性增活性增加加25%25%左右左右)。而生理狀態(tài)下的MR拮抗劑如螺內(nèi)酯和孕酮、以及生理狀態(tài)下不能結(jié)合和激活MR的皮質(zhì)酮，也可結(jié)合并激活突變的鹽皮質(zhì)激素受體。懷孕后體內(nèi)孕酮可升高100倍，因而妊娠后MR突變攜帶者高血壓加重惡化。螺內(nèi)酯治療會(huì)加重高血壓。RoleoftheKS-WNK1isoforminrenalphysiologyMutationsintheWNK1and

8、WNK4genes,encodingmembersoftheWNK(WithNolysine(K)familyofserine-threoninekinases,areresponsibleforFamilialHyperkalemicHypertension(FHHt),arareformofhumanarterialhypertensioncharacterizednotonlybyhyperkalemiaandhypertensionbutalsobyahyperchloremicmetabolicacidosis.Asexpected,NCCexpressionandphosphory

9、lationwereincreasedinKS-WNK1-/-mice.Na+andK+balancewasaffectedasevidencedbyincreaseddiastolicbloodpressure,decreasedurinaryaldosteronelevelandmodifiedK+channelsexpression.ThesurprisingresultwastheabsenceofmetabolicdisturbanceunderseveralregimendespiteincreasedNCCactivity,whichwasexplainedinpartbyaco

10、unterdownregulationofENaCexpression.(Hadchoueletal.ProcNatlAcadSciUSA.2010).PseudohypoaldosteronismPHA-II（Gordonsyndrome）isararefamilialrenaltubulardefectcharacterizedbyhypertensionandhyperkalemicmetabolicacidosisinthepresenceoflowreninandaldosteronelevels.機(jī)制：機(jī)制：renaltubularunresponsivenessorresista

11、ncetotheactionofaldosterone.Volumedepletionorhypervolemia;renalsaltwastingorretention;hypotensionorhypertensionPHA-Iitselfhasbeenrecognizedasaheterogeneoussyndromethatincludesatleast2clinicallydistinguishableentitieswitheitherrenalormultipletargetorgandefects(MTOD).Earlychildhoodhyperkalemia,orrenal

12、tubularacidosis(RTA)typeIVsubtype5,isavariantoftherenalformofPHA-I.microRNAsasnewpartnersforWNK1expressioninfluencedbyNa+,K+regimentwokidney-specificmicroRNAS,miR-192 and miR-215,thattargetsequenceinthe3UTRofthegene.InvitroassaysshowedthatmiR-192,butnotmiR-215,isabletoregulateWNK1expressionatthepost

13、-transcriptionallevelonly.miR-192expressionisstronglyinhibitedbyNa+depletion,K+loadingandaldosteroneinfusion.Inaddition,L-WNK1expression,whileunaffectedbyanyoftheconditionsattheRNAlevel,wasincreasedatthepost-transcriptionallevelbyaldosteroneandconfirmedthatKS-WNK1transcriptslevelwasincreasedbyK+load

14、ingandaldosterone.Takentogether,theseresultssuggestthatdown-regulationofmiR-192couldbeinvolvedinthestimulationofWNK1expressionbyaldosteroneinthekidney.A new working hypothesis under which microRNAs could play a role in the regulation of ion transport in the kidney(Elvira-Matelot et al.J Am Soc Nephr

15、ol.2010).擬鹽皮質(zhì)激素增多癥（擬鹽皮質(zhì)激素增多癥（AME）本病為常染色體隱性遺傳疾病。本病為常染色體隱性遺傳疾病。人體內(nèi)糖皮質(zhì)激素人體內(nèi)糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇)和醛固酮對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體具有同樣的親和性，生理情況下體內(nèi)循環(huán)中皮質(zhì)醇比醛固酮高和醛固酮對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體具有同樣的親和性，生理情況下體內(nèi)循環(huán)中皮質(zhì)醇比醛固酮高1000倍，但由于腎臟內(nèi)存在倍，但由于腎臟內(nèi)存在11-羥類固醇脫氫酶羥類固醇脫氫酶型型(11-HSD)，可將皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化生成不能激活鹽皮質(zhì)激素受體的皮，可將皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化生成不能激活鹽皮質(zhì)激素受體的皮質(zhì)酮，因此鹽皮質(zhì)激素受體不會(huì)被糖皮質(zhì)激素激活。質(zhì)酮，因此鹽皮質(zhì)激素受體不會(huì)被糖皮

16、質(zhì)激素激活。HSD11B基因位于基因位于16q22，該基因發(fā)生突變可導(dǎo)致，該基因發(fā)生突變可導(dǎo)致11-HSD酶無(wú)活性或活性降低，大量皮質(zhì)醇不能被轉(zhuǎn)化成皮質(zhì)酮酶無(wú)活性或活性降低，大量皮質(zhì)醇不能被轉(zhuǎn)化成皮質(zhì)酮，大量蓄積的皮質(zhì)醇占據(jù)遠(yuǎn)端腎小管大量蓄積的皮質(zhì)醇占據(jù)遠(yuǎn)端腎小管的鹽皮質(zhì)激素受體，激活轉(zhuǎn)錄因子的鹽皮質(zhì)激素受體，激活轉(zhuǎn)錄因子及血清糖皮質(zhì)類固醇激酶，使泛素及血清糖皮質(zhì)類固醇激酶，使泛素連酶連酶Nedd4-2磷酸化，磷酸化的磷酸化，磷酸化的Nedd4-2不能與不能與ENaC結(jié)合進(jìn)而滅活結(jié)合進(jìn)而滅活ENaC，導(dǎo)致，導(dǎo)致ENaC活性升高，鈉重活性升高，鈉重吸收增加，出現(xiàn)類似醛固酮增高的吸收增加，出現(xiàn)類似醛固酮增高的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)高血壓和低血鉀，即稱高血壓和低血鉀，即稱類鹽皮質(zhì)激素增多癥類鹽皮質(zhì)激素增多癥(AME)。HSD11B基因突變不僅導(dǎo)致基因基因突變不僅導(dǎo)致基因表達(dá)降低或?qū)Φ孜锏挠H和力降低，表達(dá)降低或?qū)Φ孜锏挠H和力降低，也可導(dǎo)致也可導(dǎo)致11-HSD蛋白酶的穩(wěn)定蛋白酶的穩(wěn)定性降低，半衰期顯著縮短。性降低，半衰期顯著縮短。RecessiveanddominantKLHL3mutationsin