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1、Pd-1抗癌免疫療法腫瘤治療發(fā)展歷程傳統(tǒng)療法法手術(shù)切除化療放射線治療靶向靶向療法法小分子靶向藥單抗免疫免疫療法法調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫力傳統(tǒng)療法傳統(tǒng)療法都是對身體有極大負擔(dān)，并且在發(fā)生惡性轉(zhuǎn)移后，無論是何種方式都是很難徹底治愈。手手術(shù)切除切除的方式常因為癌細胞入侵蔓延到鄰近組織或遠端轉(zhuǎn)移而效果有限；化化療受限于對體內(nèi)其他正常組織的毒性；放放療輻射也同樣會對正常組織造成傷害。靶向療法20世紀(jì)末出現(xiàn)的靶向療法是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點來相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會傷及腫瘤周圍的正常組織細胞。包括小分子

2、靶向藥物和單抗。小分子靶向藥物：針對可能導(dǎo)致細胞癌變的環(huán)節(jié)，如細胞信號傳導(dǎo)通路異常、過度表達某些受體蛋白、抗腫瘤血管形成等，從分子水平來一轉(zhuǎn)這些惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細胞生長。單抗：誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用；作為靶向治療的載體，將化療藥物、放射性同位素、毒素等細胞毒性物質(zhì)特異性地運送到目標(biāo)部位，而選擇性殺傷靶細胞。但靶向藥物存在不足：主要有分子靶向藥物有效性低，某種藥物只能對特定突變基因型腫瘤產(chǎn)生作用；腫瘤基因突變產(chǎn)生藥物耐受性導(dǎo)致長期的治療效果下降；存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)；部分腫瘤不能通過靶向藥物得到有效治療。免疫療法最新的腫瘤免疫治療是通過調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強腫瘤微

3、環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細胞。腫瘤免疫治療分類免疫調(diào)節(jié)劑（非特異性）：應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑增強機體免疫功能，激活機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，治療腫瘤。干擾素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽；香菇多糖，豬苓多糖，酵母多糖；腫瘤疫苗（主動免疫）：利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導(dǎo)機體的特異性免疫和體液免疫，增強機體抗腫瘤能力，預(yù)防術(shù)后擴散和復(fù)發(fā)，治療腫瘤。腫瘤疫苗：多肽疫苗，核酸疫苗，重組病毒疫苗，細菌疫苗，DC疫苗等過繼性免疫治療（被動免疫）：是將活化的具有殺傷性的免疫細胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤病人，提高機體的抗腫瘤能力，殺傷患者體內(nèi)腫瘤細胞的一種療法。目前可供轉(zhuǎn)輸?shù)募毎蠧IK 細胞，LAK細胞，CTL細胞，TI

4、L細胞等。免疫結(jié)合點阻斷治療：針對T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）的抗體（Ipilimumab）；另一針對CD8陽性T細胞的程序性死亡因子PD1/PD-L1的抗體2018諾貝爾醫(yī)學(xué)獎獲得者2018年年諾貝爾生理生理/醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)獎就是就是獎勵美國艾利森勵美國艾利森發(fā)現(xiàn)CTLA-4和日本本和日本本庶佑庶佑發(fā)現(xiàn)PD-1這兩個兩個T細胞剎胞剎車器的作用原理，通器的作用原理，通過抑制抑制這兩個剎兩個剎車器，器，讓T細胞重新活胞重新活躍起來起來殺死死腫瘤瘤細胞。胞。n1992年，日本京都大學(xué)本庶佑教授偶然發(fā)現(xiàn)了免疫細胞上有一個蛋白PD-1。但并沒有研究出它在免疫調(diào)節(jié)的作用。n1999年到2000年間，華裔科

5、學(xué)家陳列平和他的團隊率先發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中，特別是腫瘤細胞上過度產(chǎn)生一個免疫球蛋白樣的分子，并將其命名為B7-H1（又稱PD-L1），但當(dāng)時他并不知道PD-1與PD-L1的聯(lián)系。n美國哈佛大學(xué)教授弗雷曼發(fā)現(xiàn)上述兩人各自發(fā)現(xiàn)的分子居然是相互反應(yīng)的兩個分子，由此誕生一個免疫調(diào)節(jié)的分子信號通路，被稱作PD-L1/PD-1免疫負調(diào)節(jié)信號通路。n截至到目前，短短的三年間，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了5個PD-1/PD-L1抗體藥物PD-1簡介PD-1是什么？PD-1全稱程序性死亡受體1（programmed death 1），是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員。以PD-1為靶點的免疫調(diào)節(jié)在抗腫瘤、抗感染、

6、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應(yīng)的抗體也可以起到相同的作用。PD-L1全稱程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-Ligand 1），是大小為40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系統(tǒng)會對聚集在淋巴結(jié)或脾臟的外來抗原產(chǎn)生反應(yīng)，促進具有抗原特異性的T細胞增生。而細胞程序化死亡受體-1（PD-1）與細胞程式死亡-配體1（PD-L1）結(jié)合，可以傳導(dǎo)抑制性的信號，減低T細胞的增生。PD-1受體表達與T細胞表面和初級B細胞的表面，在這些細胞的分化和凋亡中發(fā)揮作用。PD-1有兩個配體，分別是PD-L1(B7-HI)和PD

7、-L2(B7-DC)。PD-L1蛋白廣泛表達于活化T、B細胞和巨噬細胞。PD-L1與T細胞上的受體PD-1相互作用，會抑制T細胞的活化，引起T細胞凋亡，在免疫應(yīng)答和負性調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用。一方面，如果沒有PD-L1與PD-1的相互作用機制，免疫系統(tǒng)就可能反應(yīng)過度，不分?jǐn)澄液鷣y攻擊，造成嚴(yán)重的自體免疫疾病。另一方面，也為癌細胞逃過免疫系統(tǒng)識別和攻擊提供了可乘之機。腫瘤細胞逃避T細胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產(chǎn)生PD-L1，當(dāng)免疫細胞T細胞表面的PD-1識別PD-L1后，可以傳導(dǎo)抑制行信號，T細胞就不能發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞和向腫瘤細胞發(fā)出攻擊信號。PD-1是通過解除腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的新型免疫療法

8、。PD-1免疫療法的作用機制是針對PD-1或PD-L1設(shè)計特定的蛋白質(zhì)抗體，阻止PD-1和PD-L1的識別過程，部分恢復(fù)T細胞功能，從而使T細胞可以殺死腫瘤細胞。PD-1免疫療法最新研究Tecentriq(atezolizumab)Tecentriq（MPDL3280A），也叫Atezolizumab，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期的膀胱癌，是羅氏的重磅抗癌藥物，也是唯一一個獲批的PD-L1抗體藥物。Tecentriq還有很多其他腫瘤的臨床數(shù)據(jù)，包括腸癌、乳腺癌、小細胞肺癌和卵巢癌等。Keytruda（Pembrolizumab）Keytruda是一種程序性死亡受體-1（PD-1）阻斷劑，是PD

9、-1的細胞通路的第一個被批準(zhǔn)的藥物。目前被批準(zhǔn)治療：黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌鱗狀細胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR實體瘤。Opdivo（nivolumab）Opdivo是一個人程序死亡受體-1（PD-1），適用為阻斷抗體治療。目前可用于治療：黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、頭頸癌鱗狀細胞瘤、尿路上皮癌。雖然PD-1阻斷劑對癌癥免疫治療帶來的一絲曙光，但也依然存在一些問題。除了癌細胞會使用PD-1進行偽裝之外，其他一些正常細胞也會使用PD-1來避免被T細胞攻擊，一旦這個PD-1阻斷劑發(fā)揮作用，那么這些正常細胞也會被列為攻擊對象。這會帶來極大地副作用，是目前科學(xué)家們?nèi)孕枧Φ姆较?。仍待解決的問題nThank you