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1、第五章 新藥研究概論Outline of Drug Research新藥研究新藥研究1 新藥研發(fā)新藥研發(fā) R&D of New Drugs 新藥新藥 新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)過程 新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)涉及學(xué)科 新藥研發(fā)特點新藥研發(fā)特點2 藥物分子設(shè)計藥物分子設(shè)計 Molecular Drug Design 概念及內(nèi)容概念及內(nèi)容3 先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物 Lead Compound1.1 New Drugs 新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審批管新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審批管理的要求，新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生理的要求，新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物藥品（新藥審批辦法）物藥品（新藥審批辦法）新化

2、學(xué)實體新化學(xué)實體 NCE new chemical entities 首次成為藥品的新化學(xué)結(jié)構(gòu)首次成為藥品的新化學(xué)結(jié)構(gòu)1 新藥研發(fā)新藥研發(fā) R&D of New Drugs1.2 新藥研發(fā)過程1、制定研究計劃，設(shè)計并實施實驗方案，獲、制定研究計劃，設(shè)計并實施實驗方案，獲得潛在新化學(xué)實體（得潛在新化學(xué)實體（NCE）或新化合物）或新化合物2、臨床前研究，獲得在研新藥、臨床前研究，獲得在研新藥 IND（investigational new drug）西藥臨床前西藥臨床前22項（新藥證書，項（新藥證書，25項）項）中藥臨床前中藥臨床前19項（新藥證書，項（新藥證書，22項）項）1.2 新藥研發(fā)過程3

3、、臨床試驗（或臨床驗證），獲得新藥批、臨床試驗（或臨床驗證），獲得新藥批件件 NDA（new drug approval）藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法 Phase I:2030例健康受試者例健康受試者 Phase II:不少于不少于100例典型患者例典型患者 Phase III:不少于不少于300例患者例患者4、上市后研究，四期臨床（臨床藥理）、上市后研究，四期臨床（臨床藥理）一類試生產(chǎn)期，一類試生產(chǎn)期，Phase IV:2000例例發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)I 期期II 期期III 期期IV 期期政政府府審審批批臨床前臨床前研究研究臨床實驗臨床實驗平均約平均約1515年年AtorvastatinSimva

4、statinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole 辛伐他汀辛伐他汀蘭索拉唑蘭索拉唑促紅細胞生成素促紅細胞生成素奧氮平奧氮平艾美拉唑艾美拉唑舍曲林舍曲林塞來考昔塞來考昔 關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎加巴噴丁抗癲癇藥加巴噴丁抗癲癇藥 1.3 新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及多個學(xué)科程，涉及多個學(xué)科 分子生物學(xué)分子生物學(xué) 分子藥理學(xué)分子藥理學(xué) 生物信息學(xué)生物信息學(xué) 藥物化學(xué)藥物化學(xué) 計算機科學(xué)計算機科學(xué) 藥物分析化學(xué)藥物分析化學(xué) 藥理學(xué)藥理學(xué) 毒理學(xué)毒理學(xué)

5、 藥劑學(xué)藥劑學(xué) 制藥工藝學(xué)制藥工藝學(xué)1.4 新藥研發(fā)特點 投資高 周期長 風(fēng)險高 利潤高 競爭激烈藥物作用的三個重要相藥物作用的三個重要相給藥劑量給藥劑量劑型崩解藥物溶出劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物可被吸收的藥物藥物利用度藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄吸收、分布、代謝、排泄可產(chǎn)生作用的藥物可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度生物利用度藥物與靶點相互作用藥物與靶點相互作用效應(yīng)效應(yīng)藥劑相藥劑相藥代動力相藥代動力相藥效相藥效相1.2 藥物分子設(shè)計藥物分子設(shè)計2 藥物分子設(shè)計 藥物的基本屬性（藥物的基本屬性（安全性、有效性、穩(wěn)定性、可安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性控性），在一定意義上，由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定

6、），在一定意義上，由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定 藥物分子設(shè)計是實現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段藥物分子設(shè)計是實現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段 通過科學(xué)的構(gòu)思和理論的規(guī)劃，構(gòu)建具有預(yù)期通過科學(xué)的構(gòu)思和理論的規(guī)劃，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實體的分子操作。藥理活性的新化學(xué)實體的分子操作。*創(chuàng)制新藥的四要素創(chuàng)制新藥的四要素生物靶標(biāo)的選擇生物靶標(biāo)的選擇檢測模型的確定檢測模型的確定先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的優(yōu)化Molecular drug design藥物分子設(shè)計由多學(xué)科相互穿插，交替藥物分子設(shè)計由多學(xué)科相互穿插，交替進行進行藥物設(shè)計學(xué)藥物設(shè)計學(xué)分子生物學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)結(jié)構(gòu)生

7、物學(xué)基因組基因組生物信息學(xué)生物信息學(xué)數(shù)學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計學(xué)統(tǒng)計學(xué)藥物化學(xué)藥物化學(xué)有機藥物化學(xué)有機藥物化學(xué)計算機科學(xué)計算機科學(xué)計算化學(xué)計算化學(xué)分子藥理學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)一般藥理學(xué)先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物 Lead compound概念：簡稱先導(dǎo)物（概念：簡稱先導(dǎo)物（Lead），是指新發(fā)現(xiàn)的對某），是指新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。A lead is a representative of a compound series with sufficient potential(as measured by potency,selectivity,p

8、harmacokinetics,physicochemical properties,novelty,and absence of toxicity)to progress to a full drug development program.應(yīng)與應(yīng)與 hit 相區(qū)別相區(qū)別藥物分子設(shè)計的策略基礎(chǔ)藥物分子設(shè)計的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補性和相似性構(gòu)成了設(shè)計方分子的多樣性、互補性和相似性構(gòu)成了設(shè)計方法的策略基礎(chǔ)法的策略基礎(chǔ)分子的分子的多樣性（多樣性（diversity）是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)基是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ)礎(chǔ)分子的分子的互補性（互補性（complementarity）是分子識別和是分子識別和受

9、體受體-配體結(jié)合的基礎(chǔ)和推動力配體結(jié)合的基礎(chǔ)和推動力分子的分子的相似性（相似性（similarity）在不同的層次上有不同在不同的層次上有不同的含義的含義先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物優(yōu)化先導(dǎo)物優(yōu)化互補性互補性相似性相似性多樣性多樣性包容性包容性反相似性反相似性不相似性不相似性Lead discovery分子的多樣性分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選虛擬篩選分子的互補性分子的互補性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機理的藥物分基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機理的藥物分子設(shè)計

10、子設(shè)計反義寡核苷酸反義寡核苷酸Lead discovery and optimization分子的相似性分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計過渡態(tài)類似物過渡態(tài)類似物肽模擬物肽模擬物生物電子等排置換生物電子等排置換類似物變換類似物變換藥物合成的中間體藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化基于代謝轉(zhuǎn)化天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 天然生物活性物質(zhì)來源廣泛天然生物活性物質(zhì)來源廣泛 植物植物 動物動物 微生物微生物 海洋生物海洋生物 礦物礦物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 天然生物活性物質(zhì)的特點 新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨特的藥理活性 資源有限及地域性差異 有效成分含量很低 大多數(shù)

11、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強度不同天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿黃花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚Artemether生物利用度較低生物利用度較低復(fù)發(fā)率高復(fù)發(fā)率高天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹喜樹Camptotheca acuminata拓撲替康拓撲替康Topotecan水溶性較差，毒性大水溶性較差，毒性大組合化學(xué)Combinatorial chemistry同時制備含眾多分子的化合物庫同時制備含眾多分子的化合物庫以代數(shù)級數(shù)增加構(gòu)建塊的數(shù)目，庫容量則以幾以代數(shù)級數(shù)增加構(gòu)建塊的數(shù)目，庫容

12、量則以幾何級數(shù)增加何級數(shù)增加與高通量篩選（與高通量篩選（high-throughput screening,HTS）技術(shù)結(jié)合，可極大地加）技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度組合合成Combinatorial synthesis平行合成和混分合成平行合成和混分合成固相合成和液相合成固相合成和液相合成小分子組合合成小分子組合合成計算機輔助設(shè)計及虛擬庫合成計算機輔助設(shè)計及虛擬庫合成八學(xué)期選修課八學(xué)期選修課“組合化學(xué)與新藥研究組合化學(xué)與新藥研究”組合生物合成Combinatorial biosynthesis基本原理基本原理基因變異（混合、匹配、交換、突變等）基因變異

13、（混合、匹配、交換、突變等）基因克隆基因克隆多種變異的酶系多種變異的酶系多種非天然的天然物質(zhì)多種非天然的天然物質(zhì)組合生物催化組合生物催化Combinatorial biocatalysis基本原理基本原理變異酶系或微生物酶系變異酶系或微生物酶系催化小分子化合物轉(zhuǎn)化催化小分子化合物轉(zhuǎn)化多種人工的天然化合物多種人工的天然化合物巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫 基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物 作用與作用的分離異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用 Promethazine異丙嗪（抗過敏藥）異丙嗪（抗過敏藥）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支氣管擴

14、張）噻丙胺（支氣管擴張）磺胺家族的發(fā)展篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機與非隨機篩選隨機與非隨機篩選 Random/nonrandom screening高通量篩選高通量篩選 High-throughput screening(HTS)虛擬篩選虛擬篩選 Virtual screeningVirtual screening用計算機篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱用計算機篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱in silico篩選篩選 ，成為，成為in silico-in vitro-in vivo模式模式 。用一系列用一系列“基于知識的濾片基于知識的濾片”對虛擬庫對虛擬庫“篩選篩選”，以，以“濃縮濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化

15、合物。出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。這些濾片包括類藥性這些濾片包括類藥性(drug like)，藥代動力學(xué)性，藥代動力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補性或質(zhì)，毒性，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計算化與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計算化學(xué)實現(xiàn)的。學(xué)實現(xiàn)的。Virtual screening里賓斯基提出的里賓斯基提出的類藥性用于篩選類藥性用于篩選leadleadLipinski歸納的歸納的“類藥類藥5 5規(guī)則規(guī)則”(Rule of Five)，概括了類，概括了類藥的最低標(biāo)準(zhǔn)：藥的最低標(biāo)準(zhǔn)：化合物的分子量小于化合物的分子量小于500道爾頓；化合物

16、道爾頓；化合物結(jié)構(gòu)中的氫鍵給體結(jié)構(gòu)中的氫鍵給體(包括羥基、氨基等包括羥基、氨基等)的數(shù)量不超過的數(shù)量不超過5個；個；化合物中氫鍵受體的數(shù)量不超過化合物中氫鍵受體的數(shù)量不超過10個；化合物的脂水分配個；化合物的脂水分配系數(shù)的對數(shù)值系數(shù)的對數(shù)值(logP)在在-2到到5之間；化合物中可旋轉(zhuǎn)鍵的之間；化合物中可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過數(shù)量不超過10個。個。簡化后的四規(guī)則去掉了關(guān)于可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量限制；三規(guī)則簡化后的四規(guī)則去掉了關(guān)于可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量限制；三規(guī)則進一步去掉了對氫鍵受體數(shù)量的限制。進一步去掉了對氫鍵受體數(shù)量的限制。上述原則只限于化合物經(jīng)被動擴散機理的吸收。上述原則只限于化合物經(jīng)被動擴散機理的吸收?；衔锏娜嵝圆灰诉^強。否則會存在許多種構(gòu)象化合物的柔性不宜過強。否則會存在許多種構(gòu)象 化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團?；衔锊坏煤兄亟饘俸头磻?yīng)活性基團。藥代動力學(xué)性質(zhì)藥代動力學(xué)性質(zhì)臨床試驗被終止淘汰的候選藥物臨床試驗被終止淘汰的候選藥物40%40%是由于藥代動是由于藥代動力學(xué)不合理造成的力學(xué)不合理造成的 決定藥物能夠穿越細胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運的性質(zhì)是決定藥物能夠穿越細胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運的性質(zhì)是分