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1、第四節(jié) 輸 液一、概述q（一一）概概 念念：輸輸 液液(infusion solution)：是是指指由由靜靜脈脈滴滴注注輸輸入入體體內(nèi)內(nèi)的的大大劑劑量量注注射射液液，它是注射劑一個分支。q由于其用量和給藥方式與普通注射劑不同，故質(zhì)量要求，生產(chǎn)工藝等均有一定差異，(二)輸液的種類1.電解質(zhì)輸液：用以補充體內(nèi)水份、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。如氯化鈉注射液、復方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。2.營養(yǎng)輸液：有糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液等。3.膠體輸液：有多糖類、明膠類、高分子聚合物等，(三)輸液的質(zhì)量要求l與注射劑基本上是一致的，但由于這類產(chǎn)品注射量較大l對對無無菌菌、無無熱熱原原及及澄澄

2、明明度度這這三三項項，更更應應特特別注意別注意。l滲滲透透壓壓可可為為等等滲滲或或偏偏高高滲滲，不不能能引引起起血血象象的任何異常變化。的任何異常變化。l輸輸液液中中不不得得添添加加任任何何抑抑菌菌劑劑，并并在在貯貯存存過過程中質(zhì)量穩(wěn)定。程中質(zhì)量穩(wěn)定。二、輸液的制備（一）輸液車間的一般要求（一）輸液車間的一般要求l (二二)輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理l (三三)輸液的配制輸液的配制l（四）輸液的濾過（四）輸液的濾過l (五五)輸液的灌封輸液的灌封l (六六)輸液的滅菌輸液的滅菌l (七七)輸液的質(zhì)量檢查輸液的質(zhì)量檢查 l（八）輸液的包裝（八）輸液的包裝輸液的生產(chǎn)流程圖

3、輸液的生產(chǎn)流程圖（一）輸液車間的一般要求1、洗滌、配液、灌封、室內(nèi)潔凈度為10000級溫度：18-28度，相對濕度50%-65%，2、洗瓶機、傳送機、灌裝機、蓋膜、蓋膠塞、等關鍵步驟，采用局部層流技術。潔凈度要求10000級或100級。(二二)輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理理 q中中性性硬硬質(zhì)質(zhì)玻玻璃璃輸輸液液瓶瓶、聚聚丙丙烯烯塑塑料料瓶瓶或或塑塑料袋料袋q清清潔潔：直直接接水水洗洗、酸酸洗洗、堿堿洗洗、最最后后用用注注射用水洗凈。射用水洗凈。q用硫酸重鉻酸鉀清潔液洗滌效果較好。q堿洗法是用2%氫氧化鈉溶液(5060沖洗，也可用1%3%的碳酸鈉溶液輸液瓶所用橡膠塞處理 l橡

4、膠塞可用酸堿法處理l水洗pH呈中性，用純水煮沸30分鐘l用注射用水洗凈。墊隔離膜,滌綸膜 l滌綸膜的處理：l逐張分散，用藥用乙醇浸泡或放入蒸餾水中于112115熱處理30分鐘或煮沸30分鐘再用濾清的注射用水動態(tài)漂洗備用。l操作中要嚴格控制環(huán)境，防止污染。l對于某些堿性藥液如碳酸氫鈉，可考慮使用聚丙烯薄膜。(三)輸液的配制l輸液配制，通常加入0.01%0.5%的針用活性炭，具體用量，視品種而異。l活性炭有吸附熱原、雜質(zhì)和色素的作用，并可作助濾劑。l活性炭分次吸附較一次吸附好。l配制用具與安瓿劑基本相同l配制方法：濃配法和稀配法。（四）輸液的濾過l預濾時，濾棒上應先吸咐一層活性炭，并在濾過開始，反

5、復進行回濾到濾液澄明合格為止。l精精濾濾采采用用微微孔孔濾濾膜膜，常常用用濾濾膜膜孔孔徑徑為為0.65 m或或0.8 m?；蚧蛴糜眉蛹訅簤喝壖?砂砂濾濾棒棒-G3濾球濾球-微孔濾膜微孔濾膜)過濾裝置，過濾裝置，(五)輸液的灌封藥液灌注 加膜 塞橡膠塞 軋鋁蓋(六六)輸液的滅菌輸液的滅菌 l輸液從配制到滅菌，以不不超超過過4小小時時為宜，減少微生物污染繁殖的機會l一般預熱2030分鐘，如果驟然升溫，能引起輸液瓶爆作，待達到滅滅菌菌溫溫度度115、8.64kPa(0.7kg/cm2)維持30分分鐘鐘，l對于大容器要求F0值大于8分鐘，常用12分鐘。(七七)輸液的質(zhì)量檢查輸液的質(zhì)量檢查 l1.澄

6、明度與微粒檢查濾膜顯微鏡法和庫爾特計數(shù)器l2.熱原無菌檢查l3.酸堿度及含量測定（八）輸液的包裝三、輸液存在的問題及解決方三、輸液存在的問題及解決方法法 一)染菌l原因:污染、滅菌、包裝盡量減少生產(chǎn)過程中的污染，同時還要嚴格滅菌，嚴密包裝。(二)熱原反應：同注射劑(三)澄明度與微粒的問題 微粒產(chǎn)生的原因及解決辦法l微粒產(chǎn)生的原因是多方面的。l(1)工藝操作中的問題。l解決辦法除了加強工藝過程管理外，近年來采用層流凈化空氣，微孔薄膜濾過和聯(lián)動化等措施，使輸液澄明度有很大提高。l(2)橡膠塞與輸液容器質(zhì)量不好，l(3)原輔料質(zhì)量對澄明度有顯著影響，國內(nèi)已制訂了輸液用的原輔料質(zhì)量標準。l四、輸液舉例

7、四、輸液舉例l1、葡萄糖注射液l注射用葡萄糖50g100gl1%鹽酸適量適量l注射用水加至1000ml1000mll制法l葡萄糖-煮沸的注射用水（使成5060%的濃溶液）-加鹽酸、同時加濃溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭-混勻-熱煮沸約15分鐘-趁熱濾過脫炭-濾液加注射用水稀釋至所需量，-測定pH及含量-反復濾過至澄明-灌裝-封口-11530分滅菌。注解：l葡萄糖注射液有時產(chǎn)生云霧狀沉淀，一般由于原料不純或濾過時漏炭等原因造成，解決辦法解決辦法采用濃配法濃配法、濾膜過濾，并加入適量鹽酸，中和膠粒上的電荷，加熱煮沸，使糊精水解，蛋白質(zhì)凝聚。濾過除去。l不穩(wěn)定：顏色變黃,pH下降下降（脫水、分

8、解出酸性物質(zhì)）。解決辦法解決辦法：控制滅菌溫度及時間，調(diào)節(jié)pH在3.8-4.0較為穩(wěn)定。2、靜脈注射脂肪乳劑l靜脈注射脂肪乳劑輸液是以植物油脂為主要成份，加乳化劑與注射用水而制成的水包油型乳劑l可供靜脈注射，能完全被機體代謝與利用。l制備靜脈注射脂肪乳劑的關鍵是選用高純度原料、毒性低、乳化力強的乳化劑，l采用合理的處方、嚴格的制備技術和必要的設備，制得油滴大小適當、粒度均勻、質(zhì)量穩(wěn)定的脂肪乳劑。1.質(zhì)量要求 l(1)微微粒粒直直徑徑80%1 m，微粒大小均勻；不得有大于不得有大于3 m的微粒。l(2)成品耐受高壓滅菌，在貯存期內(nèi)乳劑穩(wěn)定，成份不變。l(3)無副作用，無抗原性，無降壓作用與溶血作

9、用。2.原料和乳化劑的選擇l油：一般選用植物油，如大豆油、麻油、紅花油、棉子油等。l乳化劑：靜靜脈脈注注射射用用脂脂肪肪乳乳劑劑的的乳乳化化劑劑常常用用的的有有卵卵磷磷脂脂、豆豆磷磷脂脂及及普普朗朗尼尼克克F-68(PluronicF-68)等數(shù)種。一般以卵磷脂為好。l穩(wěn)定劑：常用油酸鈉。l處方：大豆油（精制品）150g大豆磷脂（精制品）15g甘油（注射用）25g注射用水加至1000ml制法 l在配制罐中加適量水，加熱至55加乳化劑(如卵磷脂)攪拌分散。l甘油與穩(wěn)定劑用水溶解，用0.2m膜濾過后加入罐中。l油(如精制大豆油)經(jīng)0.2m膜濾過后也加入罐中并攪拌均勻。l分散均勻的初乳液，用40m濾

10、膜濾過，然經(jīng)高壓乳乳勻機進行兩次乳化。l在攪拌下加水至足量，調(diào)pH檢查半成品。l經(jīng)10m濾膜濾過、灌裝。l充N2，加橡膠塞及壓鋁蓋。用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器進行121，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。l在410下貯存，但是不可冰凍，否則油滴變大。第五節(jié) 注射用無菌粉末 l注射用無菌粉末簡稱粉針。凡凡是是在在水水溶溶液液中中不不穩(wěn)穩(wěn)定定的的藥藥物物，如青霉素G、先鋒霉素類及及一一些些醫(yī)醫(yī)用用酶酶制制劑劑(胰胰蛋蛋白白酶酶、輔輔酶酶A)及及血血漿漿等等生生物物制制劑劑，均需制成注射用無菌粉末。l注注射射用用冷冷凍凍干干燥燥制制品品：冷凍干燥法制得的粉末l注注射射用用無無菌菌分分裝裝產(chǎn)產(chǎn)

11、品品：用其它方法如滅菌溶劑結晶法、噴霧干燥法制得。l注射用無菌粉末的生產(chǎn)必須在無無菌菌室室內(nèi)內(nèi)進行，特別是一些關鍵工序，更應嚴格要求，可采用層流潔凈裝置，保證無菌無塵。l注射用無菌粉末的質(zhì)量要求與注射用水溶液基本一致。二、注射用冷凍干燥制品l冷冷凍凍干干燥燥：是將需要干燥的藥物溶液預先凍結成固體，然后在低低溫溫低低壓壓條條件件下下，從從凍凍結結狀狀態(tài)態(tài)不不經(jīng)經(jīng)過過液液態(tài)態(tài)而而直直接接升升華華除去水分的一種干燥方法。l凡凡是是對對熱熱敏敏感感在在水水溶溶液液中中不不穩(wěn)穩(wěn)定定的的藥藥物物，可采用此法制備。(二二)冷凍干燥制品的工藝冷凍干燥制品的工藝 水溶液預先凍結升華除去水分干燥再干燥(二二)冷凍

12、干燥制品的工藝冷凍干燥制品的工藝 l1.測定產(chǎn)品共熔點l新產(chǎn)品凍干時，先應測出其低共熔點，然后控制冷凍溫度在低共熔點以下，以保證冷凍干燥的順利進行。l測定低共熔點的方法有熱熱分分析析法法和和電電阻阻法法，熱分析法通過繪制冷卻曲線就可求出。2 冷凍干燥工藝過程 l(1)預凍：預凍溫度應低于產(chǎn)品共熔點1020。l預凍時間一般23小時，有些品種需要更長時間。l(2)升華干燥：l升華干燥法有兩種：l一一次次升升華華法法：此種升華法適用于共熔點-10-20的制品，裝量厚度在1015mm的情況。l反反復復冷冷凍凍升升華華法法：此方法適用于某些熔點較低，或結構比較復雜粘稠如蜂蜜、王漿等難于凍干的產(chǎn)品。l(3

13、)再干燥：當升華干燥階段完成后，為盡可能除去殘余的水，需要進一步干燥。l再干燥溫度，根據(jù)制品性質(zhì)確定，如0、25等。制品在保溫干燥一段時間后，整個凍干過程即告結束 (三)冷凍干燥過程中常出現(xiàn)的異?，F(xiàn)象及處理方法l1.含水量偏高l裝入容器液層過厚，超過1015mm；l干燥過程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少；l真空度不夠，冷凝器溫度偏高等，均可造成含水量偏高，l可采用旋轉(zhuǎn)冷凍機及其它相應的辦法解決。l2.噴瓶l主要預凍溫度過高主要預凍溫度過高，產(chǎn)品凍結不實，l升升華華時時供供熱熱過過快快，局部過熱，部分制品熔化為液體，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶，l為了防止噴瓶，必須控

14、制預凍溫度在低共熔點以下1020，同時加熱升華，溫度不要超過共熔點。l3.產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮成團粒l形成此種現(xiàn)象的原因，可能是凍干時，開始形成的已干外殼結構致密，升華的水蒸氣穿過阻力很大，水蒸汽在已干層停滯時間較長，使部分藥品逐漸潮解，以致體積收縮，外形不飽滿或成團粒。l粘度較大的樣品更易出現(xiàn)這類現(xiàn)象。l解決辦法主要從配制處方和凍干工藝兩方面考慮，l可以加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，或采用反復預冷升華法，改善結晶狀態(tài)和制品的通氣性，使水蒸氣順利逸出，產(chǎn)品外觀就可得到改善。三、注射用無菌分裝產(chǎn)品l(一)注射用無菌粉末物理化學性質(zhì)的測定l主要測定物料的熱熱穩(wěn)穩(wěn)定定性性，臨臨界界相相對對濕濕度度

15、（CRH)、粉粉末末的的晶晶形形和和粉粉末末松松密密度度(比容比容)。l1.物料熱穩(wěn)定性的測定l測定物料穩(wěn)定性的目的，是確定產(chǎn)品最后能否進行滅菌處理。如：青霉素120C1小時滅菌l2.臨界相對濕度(CRH)的測定l測定方法在散劑一章中已討論，l生產(chǎn)上分裝室的相對濕度必須控制在分裝產(chǎn)品的臨界相對濕度以下，以免吸潮變質(zhì)。l3.粉末晶形檢查l粉末晶形與制備工藝有密切關系，如噴霧干燥法制得的多為球形，機械分裝易于控制。l而溶劑結晶者有針形、片狀或各種性狀的多面體等，針形粉末分裝時最難掌握。l還應測定粉末的松密度(比容)，即單位體積內(nèi)藥物的重量，(二)生產(chǎn)工藝l1.原材料準備原材料準備l安瓿或小瓶及膠塞

16、均按本章第三節(jié)和第四節(jié)所述方法處理，但均需進行滅菌。l無菌原料可用滅菌結晶法、噴霧干燥法制備，必要時需進行粉碎，過篩等操作，l2.分裝分裝l分裝必須在高度潔凈的無菌室中按照無菌操作法進行l(wèi)3.滅菌和異物檢查l對于能耐熱的品種如青霉素，一般可按前述條件進行補充滅菌，以確保安全。l對于不耐熱的品種，必須嚴格無菌操作，產(chǎn)品不能滅菌。l異物檢查一般在傳送帶上，用目檢視。l4.印字包裝l目前生產(chǎn)上均已實現(xiàn)機械化。此外，青霉素類分裝車間應與其它車間嚴格分隔并專用，第六節(jié) 眼用制劑l滴眼劑(Eye-drop)：為直接用于眼部的外用液體制劑。以水溶液為主，包括少數(shù)水性混懸液，也有將藥物做成片劑，臨用時制成水溶液。l眼用液體藥劑按用法可分為滴眼劑及洗眼劑。工業(yè)生產(chǎn)只有滴眼劑。滴眼劑的質(zhì)量要求l1.pH值l正常眼可耐受的pH為5.09.0。pH68時無不舒適感覺，小于5.0和大于11.4有明顯的感覺。l2.滲透壓l眼球能適應的滲透壓范圍相當于濃度為0.6%1.5%的氯化鈉溶液，超過2%就有明顯的不適。l3.無菌l眼部有無外傷是滴眼劑無菌要求嚴格程度的界限。l用于眼外傷的眼用制劑要求絕對無菌，包括手術后用藥