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1、作用于血液及造血器官的藥物 第二十九章1第一節(jié) 抗凝血藥 第二節(jié) 抗血小板藥 第三節(jié)纖維蛋白溶解藥第四節(jié)促凝血藥第五節(jié)抗貧血藥2第一節(jié) 抗凝血藥 抗凝血藥(anticoagulants)是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。3 纖維蛋白原 凝血酶原 組織凝血激素 Ca2+前加速素 前轉(zhuǎn)變素 抗血友病因子 血漿凝血激酶 Stuart-Prower因子 血漿凝血激酶前質(zhì) 接觸因子 纖維蛋白穩(wěn)定因子凝血因子（blood clotting factors）前激肽釋放酶、高分子激肽原血小板的磷脂4蛋白質(zhì)有限水解“瀑布”樣的反應(yīng)鏈 凝血過程5 a凝血酶原 凝血酶纖維蛋

2、白原 纖維蛋白凝血過程：三階段6D葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺殘基交替排列直鏈粘多糖分子量為530 kDa，平均12 kDa藥用肝素由豬小腸粘膜和牛肺提取肝素(heparin)化學(xué)結(jié)構(gòu)與來源7基本結(jié)構(gòu)8 1.肝素在體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大抗凝作用?？鼓福╝ntithrombin,AT）【藥理作用】AT 是凝血酶及因子、等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成AT 凝血酶復(fù)合物而使酶滅活肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)千倍以上9 肝素與AT 所含的賴氨酸結(jié)合后引起AT 構(gòu)象改變，使AT 所含的精氨酸殘基更易與凝血酶的絲氨酸殘基結(jié)合。一旦肝素-AT 凝血酶復(fù)合物形成，肝素就從復(fù)合物上解

3、離，再次與另一分子AT 結(jié)合而被反復(fù)利用。AT-凝血酶復(fù)合物則被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所消除。抑制凝血酶活性的作用與肝素分子長度有關(guān)。分子越長則酶抑制作用越大。102.降脂作用使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL停藥后“反跳”11 肝素是帶大量陰電荷的大分子，口服不被吸收。常靜脈給藥，60%集中于血管內(nèi)皮，大部分經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，極少以原形從尿排出。肝素抗凝活性t1/2與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分別為1，2.5和5小時。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延長?！倔w內(nèi)過程】121血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與擴(kuò)大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌

4、梗塞。2彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），應(yīng)早期應(yīng)用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。3心血管手術(shù)、心導(dǎo)管、血液透析等抗凝?！九R床應(yīng)用】13 1.自發(fā)性出血 注射魚精蛋白（protamine）2.血小板缺乏 3.早產(chǎn)及胎兒死亡3.骨質(zhì)疏松【不良反應(yīng)】14 低分子量肝素(low-molecuIar-weight heparins，LMWHs)依諾肝素（enoxaparin）替 地肝素(tedelparin)15糖單位小于18，其抗凝作用不以監(jiān)測aPTT決定，而應(yīng)測定抗Xa活性。與血漿蛋白、基質(zhì)蛋白、PF4的親和力低，有更好的量效關(guān)系tl2比肝素長2-4倍。與肝素比較16較少與PF4

5、結(jié)合，較少誘導(dǎo)血小板減少促組織型纖溶酶原激活物(t-PA)釋放骨Ca2+丟失輕17 水蛭唾液中的抗凝成分強(qiáng)效、特異的凝血酶抑制劑。1:1分子直接與凝血酶結(jié)合，抑制凝血酶活性基因重組水蛭素(rhirudin)作用與天然水蛭素相同.水 蛭 素(hirudin)18口服抗凝藥 基本結(jié)構(gòu)：4-羥基香豆素 香豆素類 雙香豆素（dicoumarol）華法林（warfarin,芐丙酮香豆素）醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）1920 維生素K拮抗劑 抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用 影響含有谷氨酸殘基的凝血因子、的羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段【藥

6、理作用】21 對已形成的凝血因子無抑制作用 抗凝作用出現(xiàn)時間較慢 需812小時后發(fā)揮作用 13天達(dá)到高峰 停藥后抗凝作用尚可維持?jǐn)?shù)天 特點：22 口服吸收完全 與血漿蛋白結(jié)合率為90%99%t1/2為1060小時 主要在肝及腎中代謝【體內(nèi)過程】23與肝素同，可防止血栓形成與發(fā)展 【臨床應(yīng)用】24食物中維生素K缺乏或應(yīng)用廣譜抗生素可使本類藥物作用加強(qiáng)。阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用。水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強(qiáng)。巴比妥類、苯妥英鈉誘導(dǎo)肝藥酶，避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。

7、【藥物相互作用】25阿司匹林(Aspirin)乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid)第二節(jié) 抗血小板藥26與環(huán)氧酶活性部分絲氨酸殘基發(fā)生不可逆的乙酰化反應(yīng)，使酶失活抑制花生四烯酸代謝，減少對血小板有強(qiáng)大促聚集作用的血栓素A2(TxA2)的產(chǎn)生，使血小扳功能抑制。27抑制血管內(nèi)皮產(chǎn)生前列環(huán)素(PGI2)，后者對血小板有抑制作用。對血小板中環(huán)氧酶的抑制是不可逆的，只有當(dāng)新的血小板進(jìn)入血液循環(huán)才能恢復(fù)28強(qiáng)效血小板抑制劑；能抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、膠原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。干擾血小板膜糖蛋白GP b a受體與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制血小板

8、激活。噻氯匹定(ticlpidine)29對血小板有抑制作用。抑制磷酸二脂酶。抑制腺苷攝取，進(jìn)而激活血小板腺苷環(huán)化酶使cAMP濃度增高。雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)潘生丁(persantin)30激活腺苷環(huán)化酶使cAMP濃度增高。既能抑制多種誘導(dǎo)劑引起的血小板聚集與分泌，又能擴(kuò)張血管，有抗血栓形成作用。前列環(huán)素(prostacyclin，PGl2)31第三節(jié) 纖維蛋白溶解藥 (fibrinolytic drugs)使纖溶酶原從Arg560-Val561之間斷裂成纖溶酶而促進(jìn)纖溶，溶解血栓，也稱溶栓藥(thrombo1ytic drugs)治療急性血栓栓塞性疾病對形成已久并已機(jī)化的血栓難

9、已發(fā)揮作用 32 目前應(yīng)用的纖溶藥主要缺點是對纖維蛋白的作用無特異性，溶解血栓同時可誘發(fā)嚴(yán)重出血。組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型纖溶酶原激活物(cu-PA)有一定程度的特異性，但人體應(yīng)用仍有出血并發(fā)癥，半衰期又短。為加強(qiáng)特異性以減少出血并發(fā)癥，并延長半衰期，采用生物工程學(xué)方法研制開發(fā)高效而特異的新纖溶藥的工作正在進(jìn)行。33C組溶血性鏈球菌產(chǎn)生分子量為47kDa的蛋白質(zhì)能與纖溶酶原結(jié)合，形成SK-纖溶酶原復(fù)合物，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，溶解纖維蛋白。因人體內(nèi)常有鏈球菌抗體，尤其是近期有鏈球菌感染者含量更多，可中和鏈激酶，故首次劑量宜大以中和抗體。鏈激酶(streptokinase，

10、SK)34 靜脈或冠脈內(nèi)注射可使急性心肌梗死面積減少，梗死血管重建血流。對深靜脈血栓、肺栓塞，眼底血管栓塞均有療效。須早期用藥血栓形成不超過6h療效最佳。35 由人腎細(xì)胞合成，無抗原性。肝、腎滅活。臨床應(yīng)用同SK，用于腦栓塞療效明顯。因價格昂貴，僅用于SK過敏或耐藥者。不良反應(yīng)為出血及發(fā)熱，較SK少。禁忌證同SK。尿激酶(urokinase，UK)36含527個氨基酸殘基的絲氨酸蛋白內(nèi)源性t-PA由血管內(nèi)皮產(chǎn)生對血栓部位有一定的選擇性組織型纖溶酶原激活物(t-PA)對循環(huán)血液中纖溶酶原作用弱對與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原作用則強(qiáng)數(shù)百倍37第四節(jié) 促凝血藥維生素K（vitamin K）基本結(jié)構(gòu)為甲萘

11、醌。K1：存在于植物中K2：由腸道細(xì)菌合成或得自腐敗魚粉K3：人工合成、亞硫酸氫鈉甲萘醌K4：人工合成、乙酰甲萘醌脂溶性水溶性38維生素K作為羧化酶的輔酶參與凝血因子、的合成。這些因子上的谷氨酸殘基必須在肝微粒體酶系統(tǒng)羧化酶的作用下形成912個-羧谷氨酸，才能使這些因子具有與Ca2+結(jié)合的能力，并連接磷脂表面和調(diào)節(jié)蛋白，從而使這些因子具有凝血活性?！舅幚碜饔谩?9在羧化反應(yīng)中，氨醌型維生素K被轉(zhuǎn)為環(huán)氧型維生素K，后者在NADH作用下還原為氫醌型，繼續(xù)參與羧化反應(yīng)。維生素K缺乏或環(huán)氧化物還原反應(yīng)受阻（被香豆素類），因子、合成停留于前體狀態(tài)，凝血酶原時間延長，引起出血。4041維生素K缺乏引起的出

12、血：梗阻性黃疸、膽瘺，慢性腹瀉所致出血，新生兒出血，香豆素類、水楊酸鈉等所致出血。長期應(yīng)用廣譜抗生素應(yīng)作適當(dāng)補(bǔ)充，以免維生素K缺乏?！九R床應(yīng)用】42潮紅、呼吸困難、胸痛、虛脫新生兒、早產(chǎn)兒溶血及高鐵血紅蛋白癥 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏病人也可誘發(fā)溶血?！静涣挤磻?yīng)】43第五節(jié) 抗貧血藥缺鐵性貧血：鐵劑治療巨幼紅細(xì)胞性貧血：葉酸和維生素B12治療再生障礙性貧血：治療比較困難。44 鐵是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶、金屬黃素蛋白酶等不能缺少的成分。鐵缺乏，會引起小細(xì)胞低色素性貧血，即缺鐵性貧血，嚴(yán)重時也會影響兒童行為和學(xué)習(xí)能力。硫酸亞鐵(ferrous sulfate)、構(gòu)椽酸鐵銨(ferri

13、c ammonium citrate)和右旋糖苷鐵(iron dextran)等。45 口服鐵劑以亞鐵形式在十二指腸和空腸上段吸收。食物中血紅蛋白、肌紅蛋白中的鐵，以血紅素分子形式最易吸收，也不受飲食成分影響。非血紅素鐵和無機(jī)鐵必須還原為Fe2+才能吸收，吸收很差，受飲食成分干擾。體內(nèi)過程 46 胃酸、維生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于鐵的還原，可促進(jìn)吸收。胃酸缺乏以及食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)使鐵沉淀，妨礙吸收。四環(huán)素等與鐵絡(luò)合，也不利鐵吸收。47 治療缺鐵性貧血，療效甚佳。硫酸亞鐵吸收良好，價格也低，最常用。構(gòu)椽酸鐵銨為三價鐵，吸收差，但可制成糖漿供小兒應(yīng)用。右旋糖酐鐵供注射應(yīng)用，僅

14、限于少數(shù)嚴(yán)重貧血而又不能口服者應(yīng)用。臨床應(yīng)用48 胃腸道有刺激性，可引起惡心、腹痛、腹瀉便秘，因鐵與腸腔中硫化氫結(jié)合，減少了硫化氫對腸壁的刺激作用 小兒誤服1g以上鐵劑可引起急性中毒，表現(xiàn)為壞死性胃腸炎癥狀，可有嘔吐、腹痛、血性腹瀉，甚至休克、呼吸困難、死亡。急救措施以磷酸鹽或碳酸鹽溶液洗胃，并以特殊解毒劑去鐵胺 不良反應(yīng)49由蝶啶核、對氨苯甲酸及谷氨酸三部分組成。廣泛存在于動、植物性食品中。葉酸(folic acid)50 食物中葉酸和葉酸制劑進(jìn)人體內(nèi)被還原和甲基化為具有活性的5甲基四氫葉酸(5-CH3H4PteGlu)。進(jìn)入細(xì)胞后5-CH3H4PteGlu作為甲基供給體使維生素B12轉(zhuǎn)成甲

15、基B12，而自身變?yōu)镠4PteGlu，后者能與多種一碳單位結(jié)合成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多種生化代謝 藥理作用5152用于各種原因所致巨幼紅細(xì)胞性貧血。與維生素B12合用效果更好。對葉酸對抗劑甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼紅細(xì)胞性貧血，由于二氫葉酸還原酶被抑制，應(yīng)用葉酸無效，需用甲酰四氫葉酸鈣(calcium leucovorin)治療。對維生素B12缺乏所致“惡性貧血”，大劑量葉酸治療可糾正血象，但不能改善神經(jīng)癥狀。臨床應(yīng)用53為含鉆復(fù)合物，廣泛存在于動物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃中。維生素B12(vitaminB12)藥理作用維生素B12為細(xì)胞分裂和維持神經(jīng)組織髓鞘完整所必需。54 維生素B12必須與胃壁細(xì)胞分泌的糖蛋白即“內(nèi)因子”結(jié)合才能免受胃液消化而進(jìn)人空腸吸收。胃粘膜萎縮所致“內(nèi)因子”缺乏可影響維生素B12吸收，引起“惡性貧血”。體內(nèi)過程55惡性貧血及巨幼紅細(xì)胞性貧血神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝病等輔助治療。臨床應(yīng)用56