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1、核醫(yī)學(xué)放射性藥物第一頁，共37頁。第一節(jié)第一節(jié) 根本概念根本概念 放射性藥物radiopharmaceuticals是指含有放射性核素、用于醫(yī)學(xué)診斷和治療的一類特殊制劑。用于研究人體生理、病理和藥物體內(nèi)過程的放射性核素及其標(biāo)記化合物，都屬于放射性藥物的范疇，其中對用于顯像的放射性核素及其標(biāo)記化合物習(xí)慣上又稱為顯像劑imaging agent或示蹤劑tracer。放射性藥品radiopharmaceutical preparations與放射性藥物有所不同。放射性藥品是經(jīng)過國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，具有批準(zhǔn)文號、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和使用說明書，允許市場流通與銷售。第二頁，共37頁。放射性藥物的主

2、要特點(diǎn)有放射性 放射性藥物主要利用其放射性核素放出的粒子或射線到達(dá)診斷與治療的目的。不恒定性 放射性藥物中的放射性核素是不穩(wěn)定的，會(huì)自發(fā)衰變?yōu)榱硪环N核素或核能態(tài)，不僅放射量隨時(shí)間增加而不斷減少，其內(nèi)在質(zhì)量也可能改變。自輻射分解 放射性核素衰變發(fā)出的粒子或射線的物理效應(yīng)、化學(xué)效應(yīng)、生物效應(yīng)，直接作用放射性藥物本身，引起化合物結(jié)構(gòu)的改變或生物活性喪失，可導(dǎo)致放射性藥物在體內(nèi)生物學(xué)行為改變。引入量少 普通藥物的一次用量大多以g或mg計(jì)算，而放射性藥物的引入量相對少得多。第三頁，共37頁。核反響堆核反響堆nuclear reactor 加速器加速器(accelerator)放射性核素發(fā)生器放射性核素發(fā)

3、生器(radionuclide generator)第二節(jié)第二節(jié)放射性核素來放射性核素來源源第四頁，共37頁。核反響堆Nuclear reactor第五頁，共37頁。反響堆生產(chǎn)醫(yī)用放射性核素反響堆生產(chǎn)醫(yī)用放射性核素(n(n，)反響反響 是反響堆生產(chǎn)放射性核素的主要途徑。特點(diǎn)：是反響堆生產(chǎn)放射性核素的主要途徑。特點(diǎn)：周期表中所有元素，除氦以外均能發(fā)生周期表中所有元素，除氦以外均能發(fā)生n n，反響，反響單一，放反響，反響單一，放射性雜質(zhì)少。射性雜質(zhì)少。對靶的形狀、厚度要求不是很苛刻，但對靶材料的純度要求很高，否那么會(huì)對靶的形狀、厚度要求不是很苛刻，但對靶材料的純度要求很高，否那么會(huì)影響產(chǎn)物的放射性

4、純度；影響產(chǎn)物的放射性純度；n n，反響前后的核素互為同位素，進(jìn)行化學(xué)別離較難，產(chǎn)品比反響前后的核素互為同位素，進(jìn)行化學(xué)別離較難，產(chǎn)品比活度不高。要提高產(chǎn)品的比活度，需用高通量的反響堆?；疃炔桓?。要提高產(chǎn)品的比活度，需用高通量的反響堆。(n(n，p)p)和和n n，反響反響 3H 3H、2P2P、35S35S、45Ca45Ca、58Co58Co、64Cu64Cu等。等。其他：其他：2n2n，反響，反響，n n，nn反響等。反響等。反響堆生產(chǎn)的放射性核素品種多，本錢低，是目前醫(yī)用放射性核素的主要來源。反響堆生產(chǎn)的放射性核素大多是豐中子核素。第六頁，共37頁。常用核反響堆生產(chǎn)的醫(yī)用放射性核素常用核

5、反響堆生產(chǎn)的醫(yī)用放射性核素第七頁，共37頁。加速器生產(chǎn)醫(yī)用放射性核素加速器生產(chǎn)醫(yī)用放射性核素醫(yī)用放射性核素的加速器一般為盤旋加速器。盤旋加速器是通過電流和磁場使帶電粒子如質(zhì)子、氘核及粒子得到加速引起的核反響生產(chǎn)放射性核素，得到的產(chǎn)物一般為短壽命的缺中子核素，大都以電子俘獲或發(fā)射+的形式進(jìn)行衰變。這類核素適合于照相機(jī)、SPECT和PET顯像，圖像清晰，輻射危害小，與PET配套使用發(fā)射正電子的短壽命核素11C、13N、15O、18F等均由加速器生產(chǎn)。第八頁，共37頁。醫(yī)用盤旋加速器第九頁，共37頁。臨床常用加速器生產(chǎn)的放射性核素臨床常用加速器生產(chǎn)的放射性核素第十頁，共37頁。加速器生產(chǎn)的醫(yī)用放射性

6、核素主要特點(diǎn)加速器生產(chǎn)的醫(yī)用放射性核素主要特點(diǎn)發(fā)射+或射線 加速器生產(chǎn)的放射性核素大都是缺中子核素，往往通過+衰變發(fā)射正電子，或因電子俘獲EC發(fā)射特征X射線，許多加速器生產(chǎn)的放射性核素發(fā)射單能射線。半衰期短 病人使用時(shí)所受輻射劑量小，可以屢次作重復(fù)檢查。但是有些核素的半衰期太短，制備相應(yīng)的化合物需要特殊的快速化學(xué)別離裝置，如11C、13N、15O、18F等均用化學(xué)黑盒子(chemical black box)合成所需化合物。比活度高 帶電粒子核反響生成的核素大局部與靶核素不是同位素，可通過化學(xué)別離得到高比活度或無載體的放射性核素。例如Znp，xn67Ga和18O+p，n18F等。用途廣 生產(chǎn)的

7、正電子發(fā)射體 11C、13N、15O等，由于它們的穩(wěn)定同位素是機(jī)體的主要組成成分，加上半衰期短、能發(fā)射發(fā)射+或射線，在生命科學(xué)中有著廣泛的用途。第十一頁，共37頁。發(fā)生器生產(chǎn)醫(yī)用放射性核素發(fā)生器生產(chǎn)醫(yī)用放射性核素放射性核素發(fā)生器是一種定放射性核素發(fā)生器是一種定期從較長半衰期的放射性母期從較長半衰期的放射性母體核素中別離出衰變產(chǎn)生的體核素中別離出衰變產(chǎn)生的較短半衰期的子體放射性核較短半衰期的子體放射性核素的一種裝置素的一種裝置,它是醫(yī)用放它是醫(yī)用放射性核素的主要來源之一，射性核素的主要來源之一，很多短半衰期的放射性核素很多短半衰期的放射性核素通過發(fā)生器得到。通過發(fā)生器得到。放射性核素發(fā)生器常被人

8、稱放射性核素發(fā)生器常被人稱為為“母牛。母牛。色譜發(fā)生器示意圖 第十二頁，共37頁。其他來源其他來源從核燃料(nuclear fuel)后處理中獲得放射性核素。從天然物質(zhì)中提取放射性核素。第十三頁，共37頁。第三節(jié)第三節(jié) 放射性藥物的制備與質(zhì)量要求放射性藥物的制備與質(zhì)量要求 一、根本要求一、根本要求1.體內(nèi)使用的診斷性放射性核素的要求體內(nèi)使用的診斷性放射性核素的要求 適宜的物理半衰期：一般適宜的物理半衰期：一般T1/2以數(shù)十分鐘至數(shù)天之間為宜。以數(shù)十分鐘至數(shù)天之間為宜。適宜的射線種類和能量：發(fā)射適宜的射線種類和能量：發(fā)射線或高能線或高能射線或正電子射線或正電子(+,其能量其能量以以100300k

9、eV為佳。為佳。毒性?。憾纠硇?yīng)盡可能小或無。毒性大而又有確切療效的，毒性?。憾纠硇?yīng)盡可能小或無。毒性大而又有確切療效的，應(yīng)在臨床使用時(shí)必須嚴(yán)格控制在平安范圍內(nèi)。應(yīng)在臨床使用時(shí)必須嚴(yán)格控制在平安范圍內(nèi)。適宜的化學(xué)性質(zhì)：具有適宜的化學(xué)狀態(tài)和較強(qiáng)的化學(xué)活潑性，適宜的化學(xué)性質(zhì)：具有適宜的化學(xué)狀態(tài)和較強(qiáng)的化學(xué)活潑性，此外，還應(yīng)具有較高的放射性純度和化學(xué)純度。此外，還應(yīng)具有較高的放射性純度和化學(xué)純度。第十四頁，共37頁。2.體外使用的放射性核素的要求核素所發(fā)出的射線易被普通的探測儀器所探測，且具有較高的探測效率。標(biāo)記所用放射性核素應(yīng)有較高的比活性、放射性純度和化學(xué)純度，載體含量應(yīng)盡可能少或無。物理半衰

10、期較長，數(shù)十天以上，以保證所制得的示蹤劑具有較長時(shí)間的貨架期。第十五頁，共37頁。3.治療用放射性核素的要求射線具有強(qiáng)的輻射電離作用和生物效應(yīng)，同時(shí)只有很弱的穿透能力。通常選用發(fā)射、-射線或中子，不發(fā)射或少發(fā)射射線和射線的放射性核素，、-射線電離密度大，傳能線密度高，相對輻射生物效應(yīng)強(qiáng)，因而治療效果好，一般射線能量小于6MeV，-射線能量小于1MeV為宜。T1/2能維持一段持續(xù)作用的時(shí)間，確保治療效果，一般以15天為最正確。第十六頁，共37頁。二放射性藥物的要求二放射性藥物的要求 1.理想的生物學(xué)性能理想的生物學(xué)性能 體內(nèi)診斷用的放射性體內(nèi)診斷用的放射性藥物應(yīng)具有良好的定位和排泄性能。用于藥物

11、應(yīng)具有良好的定位和排泄性能。用于體外診斷的放射性藥物應(yīng)具有良好的示蹤體外診斷的放射性藥物應(yīng)具有良好的示蹤性能。性能。2.簡單的制備過程簡單的制備過程 供體內(nèi)使用的放射性核供體內(nèi)使用的放射性核素一般皆具有較短的半衰期，加上輻射防素一般皆具有較短的半衰期，加上輻射防護(hù)的要求，標(biāo)記制備放射性藥物必須簡單、護(hù)的要求，標(biāo)記制備放射性藥物必須簡單、快速?？焖?。3.良好的穩(wěn)定性良好的穩(wěn)定性 與普通藥物不同，放射性與普通藥物不同，放射性藥物的穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性、輻射穩(wěn)定藥物的穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性、輻射穩(wěn)定性、標(biāo)記穩(wěn)定性和體內(nèi)穩(wěn)定性等方面。性、標(biāo)記穩(wěn)定性和體內(nèi)穩(wěn)定性等方面。4.適宜的化學(xué)量適宜的化學(xué)量 體內(nèi)使

12、用的放射性藥物的體內(nèi)使用的放射性藥物的用藥量，應(yīng)遵循全身和靶器官照射劑量盡用藥量，應(yīng)遵循全身和靶器官照射劑量盡可能低的原那么?？赡艿偷脑敲?。5.其他其他 如適宜的物理性狀和如適宜的物理性狀和pH值、值、無菌、無菌、無熱源、無毒性、較高的放射性核素純度無熱源、無毒性、較高的放射性核素純度和放射化學(xué)純度等。和放射化學(xué)純度等。第十七頁，共37頁。二、放射性核素標(biāo)記方法二、放射性核素標(biāo)記方法1核素交換法(isotope exchange)核素交換法是利用同一元素的放射性同位素與穩(wěn)定同位素在兩種不同化學(xué)狀態(tài)之間發(fā)生交換反響來制備標(biāo)記化合物，其反響如下:AX+BX*AX*+BX X和X*分別為同一元素的

13、穩(wěn)定同位素和放射性同位素;AX為待標(biāo)記化合物;BX*為放射性同位素的簡單化合物。交換反響是可逆反響，可通過調(diào)節(jié)反響條件溫度、pH等和參加催化劑以控制反響的進(jìn)行。常用于放射性碘、磷、硫的標(biāo)記。第十八頁，共37頁。2化學(xué)合成法(chemical synthesis)制備有機(jī)放射性標(biāo)記化合物最經(jīng)典、最根本的方法之一。其原理與普通的化學(xué)合成法十分相似，即應(yīng)用化學(xué)反響將放射性核素的原子“引入到所需的化合物分子結(jié)構(gòu)中去，不同的是所用原料含有放射性。合成法應(yīng)用最廣的是用11C標(biāo)記有機(jī)化合物。3生物合成法(biosynthesis)生物合成法是利用動(dòng)物、植物、微生物的生理代謝過程或酶的生物活性，將簡單的放射性

14、物質(zhì)在體內(nèi)或體外引入化合物中而制得所需標(biāo)記物。本法可合成一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜、具有生物活性而又難以用化學(xué)合成法制備的放射性標(biāo)記化合物。也可利用生物組織中某種特定的酶，促進(jìn)標(biāo)記前體物質(zhì)的合成反響，生成所需的標(biāo)記產(chǎn)物。但是，用生物合成法得到的標(biāo)記化合物成分復(fù)雜，放射性核素的利用率低。第十九頁，共37頁。4金屬絡(luò)合法 目前在核醫(yī)學(xué)中應(yīng)用廣泛的金屬放射性核素標(biāo)記的藥物如99mTc、67Ga、68Ga、111In、113mIn和201Tl的標(biāo)記藥物，一般采用金屬放射性核素直接形成絡(luò)合物的方法進(jìn)行標(biāo)記，此法即稱為金屬絡(luò)合物法。大多用于標(biāo)記多肽、單克隆抗體等。由于鰲合劑的存在，被標(biāo)記物有可能出現(xiàn)理化和生物學(xué)性質(zhì)的改

15、變，臨床應(yīng)用時(shí)要注意。特點(diǎn):標(biāo)記反響對試劑濃度、pH值、離子強(qiáng)度等反響條件極其敏感。第二十頁，共37頁。三、放射性藥物的質(zhì)量控制三、放射性藥物的質(zhì)量控制1.物理鑒定 包括包裝、外觀現(xiàn)狀、顏色、透明度、顆粒度、比活度及放射性核純度。比活度(Specific activity)是指單位質(zhì)量的某種放射性物質(zhì)的放射性活度。放射性核純度radionuclide purity，也稱放射性純度(radioactive purity)是指所指定的放射性核素的放射性活度占藥物中總放射性活度的百分比。放射性核素的放射性純度只與其放射性雜質(zhì)的量有關(guān)，與非放射性雜質(zhì)的量無關(guān),該指標(biāo)主要用于監(jiān)測其他放射性核素的沾染程度

16、。第二十一頁，共37頁。2.化學(xué)鑒定 包括離子強(qiáng)度、pH值、化學(xué)純度及放射化學(xué)純度。放射化學(xué)純度簡稱放化純度，radiochemical purity是指特定化學(xué)結(jié)構(gòu)的放射性藥物的放射性占總放射性的百分比。該指標(biāo)是衡量放射性藥物質(zhì)量的最重要的指標(biāo)之一，是常規(guī)質(zhì)控工程。化學(xué)純度chemical purity是指特定化學(xué)結(jié)構(gòu)化合物的含量，與放射性無關(guān)。化學(xué)成分的雜質(zhì)存在可能對病人產(chǎn)生毒、副反響，在放射性標(biāo)記過程中還可能產(chǎn)生放射性雜質(zhì)而影響放化純度。第二十二頁，共37頁。3.生物學(xué)鑒定生物學(xué)檢測主要包括無菌、無熱原、毒性鑒定和生物分布試驗(yàn)。放射性藥物必須是無菌無熱源。放射性藥物毒性包含被標(biāo)記藥物毒性和輻射平安性。被標(biāo)記藥物的一次性使用量很少，其化學(xué)毒性甚微，通常在獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用前，已通過異常毒性及急慢性毒性試驗(yàn)。放射性藥物體內(nèi)生物學(xué)行為測定是獲準(zhǔn)臨床使用前必須進(jìn)行的工作。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及放射自顯影對放射性藥物的生物活性檢測有重要價(jià)值。第二十三頁，共37頁。臟器顯像用藥物臟器顯像用藥物獲得藥物在體內(nèi)的位置及分布圖像,也可獲得它們在體內(nèi)不同器官或組織中參與代謝狀況及放射性活度隨時(shí)間變化的信息。診斷用放射