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1、小兒病毒性腦炎的小兒病毒性腦炎的診斷與治療診斷與治療江西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 陳勇病毒性腦炎的概念l病毒性腦炎(viral encephalitis，VE)是由多種病毒引起腦和腦膜病變的總稱。通常主要是指病毒侵入腦組織直接產(chǎn)生的腦實質(zhì)急性炎癥。l病毒性腦炎(除乙腦、森林腦炎外)，多無季節(jié)性、地域性，具有“散發(fā)性”和病原多元性的特點。病毒性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn) l(1)急性或亞急性起病,多有發(fā)熱;l(2)有腦實質(zhì)損害的癥狀及體征;l(3)腦脊液檢查：2/3以上患兒可呈非化膿性改變,l(4)病毒病因?qū)W檢查:是國內(nèi)診斷的弱項,方法主要有腦脊液病毒特異性抗體測定,腦脊液病毒培養(yǎng)、鑒定l(5)腦電圖檢查:當(dāng)大腦

2、皮層廣泛重度損害時,腦電圖示廣泛高電壓波。l(6)除外其它診斷。l不能僅靠臨床表現(xiàn)及不能僅靠臨床表現(xiàn)及腦電圖診斷病毒性腦炎腦電圖診斷病毒性腦炎,因腦電圖陽性特異性低、因腦電圖陽性特異性低、不能做病因?qū)W診斷。不能做病因?qū)W診斷。病毒性腦炎的診斷病毒性腦炎的診斷主要依據(jù)l臨床表現(xiàn)：臨床癥狀、體征；l病原學(xué)檢查：病毒分離、免疫學(xué)方法、分子生物學(xué)方法；l輔助檢查：腦脊液、腦電圖、頭顱CT/MRI臨床表現(xiàn)與病變的部位和程度有關(guān) l約半數(shù)病例有前驅(qū)癥狀 l急性或亞急性起病 l腦實質(zhì)損害癥狀意識障礙,精神、行為異常,運動障礙,驚厥發(fā)作等 l體征錐體束征；錐體外系損害；出現(xiàn)原始反射；顱神經(jīng)障礙；失語；共濟失調(diào)等

3、臨床表現(xiàn)與年齡有關(guān)l年長兒常以精神行為異常、意識障礙起病；l嬰幼兒多以發(fā)熱，驚厥起病。臨床表現(xiàn)與病原有關(guān)l病毒性腦炎的病原有多種,不同病原有其各自不同的臨床特點。l在國內(nèi),病毒性腦炎的第1 位病原是腸道病毒,單純皰疹病毒緊隨其后(在重癥腦炎中占首位);腸道病毒中又以柯薩奇病毒更多見。l而各種蟲媒病毒則是危害最大、傳播最廣的病原,如乙腦病毒，西尼羅病毒、各種馬腦炎病毒和加利福尼亞病毒等。腸道病毒腦炎 l腸道病毒引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染主要是腦膜炎,但是有10%20%的腦炎是由腸道病毒引起的,主要是柯薩奇A 組病毒。l多發(fā)生在夏秋季，常侵犯多臟器，引起重型心肌炎、肝功能衰竭，甚至發(fā)生休克；l周圍血象

4、白細胞計數(shù),有報道高達50109/L者,個別腦脊液中白細胞數(shù)可增至2000106/L；l目前對于腸道病毒腦炎最敏感、特異和快速的病原診斷方法是用RT-PCR 從腦脊液中擴增腸道病毒的核酸(基因片段),敏感性和特異性分別為86%100%和92%100%；急性單純皰疹病毒性腦炎 l約占病毒性腦炎的2%19%和散發(fā)性壞死腦炎的20%75%l臨床表現(xiàn)為急性起病,高熱、頭痛、嘔吐、肌陣攣及癲癇發(fā)作,大多伴有意識障礙,重者迅速進入深昏迷。l在疾病早期反復(fù)的抽搐發(fā)作以及提示顳葉或額葉病損的局灶性體征都強烈提示病因是單純皰疹病毒。l很難從腦脊液中分離到皰疹病毒,目前認為對于皰疹病毒腦炎的病原診斷，最為可靠的方

5、法是用PCR從腦脊液標(biāo)本中檢測到病毒的基因片段。流行性乙型腦炎 l發(fā)生于夏秋季節(jié),具有嚴(yán)格的季節(jié)性；l兒童多見；高熱、意識障礙明顯，重者引起中樞性呼吸衰竭，具有較高的病死率；l周圍血象白細胞計數(shù)多在1020 109/L，腦脊液白細胞數(shù)可以高達(1001000)106/L；l腦脊液特異性IgM抗體(多在病程的36d陽性)有助早期診斷。病原學(xué)檢測 l病毒分離 l特異性病毒抗體檢測 l病毒核酸檢測病原學(xué)診斷病毒分離 l為病原診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但要求實驗室條件苛刻、費時,不利于臨床的早期診斷和應(yīng)用，臨床已不多用。l目前可進行分離的有乙型腦炎病毒、森林腦炎病毒、腸道病毒、麻疹病毒、HSV、流行性腮腺炎病毒、

6、巨細胞病毒等,還有許多病毒至今無法分離。病原學(xué)診斷免疫學(xué)方法l免疫學(xué)方法包括酶免疫方法、免疫熒光法等,可以用于病毒鑒定、病毒抗原檢測、特異性病毒抗體檢測。但是病毒抗原檢測的敏感性低。病毒抗體檢測結(jié)果分析。l如腦脊液中某種病毒的IgM 抗體陽性,一般可以確定診斷；l如能證實腦脊液中某一種病毒特異性免疫球蛋白(Ig)相對高于血清,也可確定診斷;抗體指數(shù)(腦脊液特異性Ig/腦脊液總Ig)/(血清中特異性Ig/血清中總Ig)。如該指數(shù)1.5，則提示該病毒引起的腦炎或腦膜炎l腦脊液中某種病毒的急性期和恢復(fù)期(間隔14d 以上)IgG抗體滴度有4 倍或以上升高，一般可以確定診斷(對于單純皰疹病毒腦炎,若血

7、清和腦脊液抗體比值201，一般可以診斷)。血清及腦脊液病毒特異性抗體的檢測有以下幾個問題:1.機體免疫反應(yīng)需要一段時間,并且診斷往往需要早期和恢復(fù)期雙分標(biāo)本病毒抗體滴度4 倍升高,因此無法提供早期診斷指導(dǎo)治療,僅可用于回顧診斷；2.有時抗體滴度的升高可能是非特異性的,可能是由于感染后的多克隆激活引起；3.單份血清病毒抗體檢測不能確定是該病毒的既往感染或是再激活還是非原發(fā)感染。病原學(xué)診斷分子生物學(xué)方法 l目前常用的方法有聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、多重PCR、時時PCR 及生物學(xué)芯片等。l雖然PCR 技術(shù)敏感,但假陽性率高,標(biāo)本易污染,且迄今為止衛(wèi)生部未同意PCR 用于臨床疾病診斷,而僅用于臨床研究

8、。l病毒核酸的PCR 檢測是早期快速診斷方法,敏感性高達98%，特異性94%。輔助檢查腦脊液l腦脊液檢查為:外觀清亮,壓力正?；蛏?白細胞數(shù)正?；蜉p度增多,分類計數(shù)以淋巴細胞或單核細胞為主,但在發(fā)病早期(48h以內(nèi))可能以中性粒細胞為主,蛋白質(zhì)大多正常或輕度增高,糖和氯化物含量正常,少數(shù)患兒腦脊液可完全正常。l有研究顯示不同腦脊液變化,特別是腦脊液白細胞的數(shù)目,與腦炎的臨床表現(xiàn)有一定的相關(guān)性。腦脊液白細胞數(shù)100 106/L時，腦膜受累的癥狀趨于明顯，腦膜刺激征及頭痛的出現(xiàn)增多(P 0.05)；同時,當(dāng)腦脊液白細胞數(shù)增多時,腦實質(zhì)損害癥狀,如意識障礙、抽搐、腦電圖異常出現(xiàn)減少(P 80%。l

9、病毒唑(ribavirine,RBV)：具有廣譜抗病毒作用,對DNA、RNA 型多種病毒均有顯著抑制作用。l干擾素(interferon,IFN)：可選擇性阻斷病毒mRNA,從而抑制病毒蛋白的合成,但對病毒無直接殺滅作用。目前IFN 尚無統(tǒng)一的治療劑量范圍,一般IFN-為每次100300 萬單位,肌肉注射,連用35d 為1 個療程。臨床回顧性觀察結(jié)果顯示IFN 可縮短發(fā)熱、抽搐、意識障礙時間,減輕神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征。l但由于IFN 可引起發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、頭痛、肌痛等流感樣癥狀,需要在注射前肌注地塞米松或口服退熱藥以減輕上述癥狀,除此之外,極個別情況IFN可引起脫發(fā)、血沉加速、肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高及

10、病毒抗體下降等。應(yīng)當(dāng)指出,由于IFN 大、小劑量作用機制不同,且不易通過血腦屏障,故應(yīng)在疾病早期大劑量使用。病毒性腦炎的激素治療l關(guān)于激素應(yīng)用問題仍存在爭議；。l一方面,實驗證明激素可抑制干擾素和抗體生成易導(dǎo)致病毒感染擴散對機體不利,并可能引起繼發(fā)性細菌感染,給治療帶來困難。故有學(xué)者認為激素對病毒性腦炎有益無害。l一方面,激素可以保護血腦屏障,降低毛細血管通透性,拮抗炎癥介質(zhì)和抑制細胞因子釋放,拮抗氧自由基,保護細胞膜和溶酶體,改善腦循環(huán)和供血,保護鈉泵和鈣泵功能,減少腦脊液分泌。l目前,大多數(shù)學(xué)者認為,對重癥病毒性腦炎如激素使用得當(dāng)能有利于消除炎癥和腦水腫,從而降低腦炎病死率和減少神經(jīng)系統(tǒng)后

11、遺癥。在臨床上出現(xiàn)顱壓增高、反復(fù)驚厥、呼吸衰竭等腦水腫、腦疝征兆危及生命時,使用激素并同時配合有效抗病毒藥物使用,隨后盡快停用可能是合理的。l國外學(xué)者在單純皰疹腦炎的動物實驗中也發(fā)現(xiàn),無環(huán)鳥苷治療組和無環(huán)鳥苷加用激素治療組的病毒量沒有明顯差異,但無環(huán)鳥苷加用激素治療能明顯改善病情。丙種球蛋白 l近年來國內(nèi)外用IVIG治療各種病毒性腦炎或腦脊髓炎的臨床報道較多并取的較好的療效。l有關(guān)IVIG的作用機制研究較少,確切機制尚未完全闡明,目前認為與下列因素有關(guān):(1)恢復(fù)機體獨特型抗原體系,中和致病性自身抗體;(2)抑制致病性細胞因子;(3)抑制補體結(jié)合,阻止膜溶解復(fù)合物形成;(4)Fc 受體的調(diào)節(jié)與

12、封閉;(5)抗“超抗原”的作用;(6)調(diào)理T細胞功能和增強抗原識別;(7)髓鞘再生作用;(8)抗癲癇作用。l病毒性腦炎的治療一般采用IVIG 400mg/(kgd)連用5d 的方法。l應(yīng)用IVIG治療病毒性腦炎應(yīng)盡量早期、足量、足夠療程使用。神經(jīng)細胞保護劑對病毒性腦炎的治療作用l可使用具有神經(jīng)保護作用的神經(jīng)代謝藥,如腦活素、胞二磷膽堿、腦神經(jīng)生長素、腦苷肌肽、腦神經(jīng)生長素、腦多肽等。l但上述藥物對腦損傷的保護作用尚未完全得到理論證實。病毒性腦炎的預(yù)后l病毒性腦炎是自限性疾病,輕者2 周,重者34周病情不再進展,臨床暫時停止進展或進入恢復(fù)期,抓住急性進展期及時合理治療極其重要,直接關(guān)系到病毒性腦

13、炎預(yù)后。l病毒性腦炎可能導(dǎo)致嚴(yán)重腦功能障礙的原因主要表現(xiàn)為:1.病程遷延(包括持續(xù)高熱、發(fā)熱時間長 2 周，效果差)。2.意識障礙程度深、意識水平低和范圍大等持續(xù)時間 2 周。3.Glasgow 評分 7 分者預(yù)后不良,3 分者預(yù)后差,多死亡。評估病毒性腦炎預(yù)后應(yīng)參考以下內(nèi)容:l(1)不同類型腦炎預(yù)后不同:普通型、精神型、小腦型預(yù)后較好?；杳孕?、假性腦瘤型、顱高壓型、頻抽者(有人稱為癲癇型)預(yù)后較差。昏迷時間長者易留有智力低下、精神行為異常;假性腦瘤型易留有肢體運動障礙。l(2)不同致病病原對預(yù)后有一定影響,一般情況下,腸道病毒、呼吸道病毒比單純皰疹病毒-1 型引起的病毒性腦炎預(yù)后好。后者預(yù)后較差。l(3)頭CT/MRI 復(fù)查：病后3 個月病變未恢復(fù)者預(yù)后差。l(4)腦電圖有局灶慢波及癇波遲遲不恢復(fù)者可遺留癥狀性癲癇。