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1、卵巢癌化療新進(jìn)展The state of the art in chemotherapy for ovarian cancers復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科 女性生殖道腫瘤:全世界統(tǒng)計(jì)1 11.1.Ferlay Ferlay et al.et al.GLOBOCAN 2000 IARC,WHO 2001(www.dep.iarc.fr)GLOBOCAN 2000 IARC,WHO 2001(www.dep.iarc.fr)CancerCancerNew CasesNew CasesDeathsDeathsCervical470,000230,000Endometrial189,00045,000

2、Ovarian192,000114,000Women發(fā)病率發(fā)病率32%Breast12%Lung&bronchus11%Colon&rectum6%Uterine corpus4%Ovary 4%Non-Hodgkin lymphoma 3%Melanomaof skin3%Thyroid2%Pancreas2%Urinary bladder20%All Other Sites死亡率死亡率25%Lung&bronchus15%Breast11%Colon&rectum6%Pancreas5%Ovary4%Non-Hodgkinlymphoma4%Leukemia3%Uterine corpus

3、2%Brain/ONS2%Multiple myeloma23%All other sitesCancer Facts&Figures,ACSO,2003上海市居民卵巢癌、宮頸癌、宮體癌發(fā)病率上海市居民卵巢癌、宮頸癌、宮體癌發(fā)病率（1974-2000，SCDC）內(nèi)容簡介 1.早期卵巢癌化療2.中晚期卵巢癌化療3.新輔助化療/中間手術(shù)4.復(fù)發(fā)性卵巢癌化療5.維持鞏固治療6.Ca125升高處理卵巢癌的治療未治患者主要目的是治愈手術(shù)分期和細(xì)胞減滅術(shù)，繼而紫杉醇/鉑類聯(lián)合化療復(fù)發(fā)患者主要目的是減輕癥狀和提高生活質(zhì)量化療可以延長生存時間最終結(jié)果長期存活:25-30%5-年 生存率從 30%(1970s)

4、提高至 50%Ries LAGRies LAG et al.SEER Cancer Statistics Review,1975-2001 et al.SEER Cancer Statistics Review,1975-2001,National Cancer Institute.,National Cancer Institute.Bethesda,MD,Bethesda,MD,http:/seer.cancer.gov/csr/1975http:/seer.cancer.gov/csr/1975;2001/,2004.;2001/,2004.卵巢癌可認(rèn)為是一種卵巢癌可認(rèn)為是一種卵巢癌可認(rèn)

5、為是一種卵巢癌可認(rèn)為是一種慢性疾病慢性疾病慢性疾病慢性疾病早期卵巢癌:FIGO I and II全面的分期剖腹探查術(shù)經(jīng)腹全子宮/雙側(cè)卵巢輸卵管切除(TAH/BSO)大網(wǎng)膜切除淋巴結(jié)切除術(shù)（dissection）腹膜和膈膜活檢（biopsies）細(xì)胞學(xué)檢查高危 vs 低危早期卵巢癌Staging classifications and clinical practice guidelines of gynaecologic cancers.www.figo.orgStaging classifications and clinical practice guidelines of gynaeco

6、logic cancers.www.figo.org早期卵巢癌Medical Oncology:A comprehensive textbookMedical Oncology:A comprehensive textbook低危低危低危低危高危高危高危高危(510%復(fù)發(fā)率)(3040%復(fù)發(fā)率復(fù)發(fā)率)Stage IA or IBStage IA or IBStage ICStage ICGrade 1(or 2)Grade 3Clear cell cancer高危早期卵巢癌1.1.Young SGO 2003 Young SGO 2003 2.Young RC.Semin Oncol 27(3

7、):8-10.,2000 2.Young RC.Semin Oncol 27(3):8-10.,2000 3.ICON-1,EORTC-ACTION:J Natnl Can Inst.Vol.95,No.2,January 15,20033.ICON-1,EORTC-ACTION:J Natnl Can Inst.Vol.95,No.2,January 15,20034.Mannel 4.Mannel et al.et al.GOG-175 protocol,www.cancernet.nci.nih.gov GOG-175 protocol,www.cancernet.nci.nih.gov

8、 GOG157GOG1571,21,2輔助化療的隨機(jī)臨床試驗(yàn):3 vs 6 療程紫杉醇+卡鉑結(jié)果結(jié)果6個療程個療程進(jìn)展危險(xiǎn)性降低了進(jìn)展危險(xiǎn)性降低了33%33%生存率無改善生存率無改善Action&IconAction&Icon3 3隨機(jī)臨床試驗(yàn)隨機(jī)臨床試驗(yàn)無立即化療無立即化療 vs 立即化療立即化療結(jié)果結(jié)果立即化療立即化療 生存率提高生存率提高8%8%vs復(fù)發(fā)時化療復(fù)發(fā)時化療(82%vs 74%)FIGO Stage III and IV定義III 盆腔外腹膜種植和/或外陽性腹膜后或腹股溝淋巴結(jié)A 病灶大致局限于真骨盆;淋巴結(jié)陰性;鏡下腹腔種植B 腹腔種植灶 2 cm;淋巴結(jié)陰性C 腹腔種植灶

9、 2 cm 和/或陽性腹膜后淋巴結(jié)或腹股溝IV 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Medical Oncology:A comprehensive review.Medical Oncology:A comprehensive textbook準(zhǔn)確全面分期依據(jù)手準(zhǔn)確全面分期依據(jù)手術(shù)探查和術(shù)探查和 病理組織學(xué)、病理組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢查細(xì)胞學(xué)檢查根據(jù)腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的根據(jù)腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的大小對大小對III期再分為期再分為IIIa、IIIb、IIIc腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響分期響分期肝表面和肝實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移肝表面和肝實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移分屬分屬III期和期和IV期期 Stage I:局限于卵巢局限于卵巢 Stage II:局限于盆腔局限

10、于盆腔 Stage III:局限于腹腔局限于腹腔 Stage IV:遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移晚期卵巢癌：關(guān)鍵臨床實(shí)驗(yàn)1GOG 1111 and OV-102Cisplatin+paclitaxel vs cisplatin+cyclophosphamideImproved survival and progression-free survival withcisplatin+paclitaxel GOG 1323Cisplatin vs paclitaxel vs cisplatin+paclitaxelNo statistaical difference in overall survivalIC

11、ON-34Carboplatin+paclitaxel vs carboplatin or CAP(cyclophosphamide+doxorubicin+cisplatin)No statistical difference in survivalGOG 1585;AGO-OVAR6Carboplatin+paclitaxel preferred combination overcisplatin+paclitaxel1.1.McGuire WP McGuire WP et al.N Engl J Med et al.N Engl J Med 1996,334:1-81996,334:1-

12、84.4.ICON Group.ICON Group.Lancet Lancet 2002,360:505-5152002,360:505-5152.2.Piccart M Piccart M et al.Int J Gyn Cancer et al.Int J Gyn Cancer 2003,13(suppl 2),144-1482003,13(suppl 2),144-1485.Ozols RF 5.Ozols RF et al.J Clin Oncol et al.J Clin Oncol 2003;21:3194-32002003;21:3194-32003.3.Muggia F Mu

13、ggia F et al.J Clin Oncolet al.J Clin Oncol 2000,18:106-115 2000,18:106-1156.6.du Boisdu Bois et al.et al.J Natl Cancer Inst.J Natl Cancer Inst.2003 Sep 3;95(17):1320-9 2003 Sep 3;95(17):1320-9 晚期卵巢癌:關(guān)鍵臨床實(shí)驗(yàn)2ICON-5-GOG182（2006）Carboplatin+paclitaxel vs Gemcitabin triplet vs Doxil Triplet vs Topotecan

14、 duble+TP vs Gemcitabin dublet+TP(cyclophosphamide+doxorubicin+cisplatin)No statistical difference in survivalGOG 172（2006）cisplatin+paclitaxel iv/ip preferred combination overcisplatin+paclitaxel ivJGOG（2009）Carboplatin（d1）+paclitaxel 80mg weekly perferred Carboplatin+paclitaxel Armstrong D,et al.N

15、 Engl J Med 2006;354:34-43 .Isonishi S,et al.the Lancet 2009;374:1331-38TPTP方案成為晚期卵巢癌一線化療的方案成為晚期卵巢癌一線化療的“標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)”191996199620002000GOG111(N=410)-期期環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺750mg/m2順鉑順鉑75mg/m2泰素泰素35mg/m2(24h)順鉑順鉑75mg/m2VSORR:73%60%p=0.01CR:51%31%p=0.01PFS:18mo 13mo p=0.001OS:38mo 24mo 50%長期生存率 20 25%有效率有效率有效率有效率病理完全有效率病

16、理完全有效率病理完全有效率病理完全有效率無進(jìn)展生存率無進(jìn)展生存率無進(jìn)展生存率無進(jìn)展生存率生存時間生存時間生存時間生存時間OptimalStage IIINA50%21 months59 monthsSuboptimalIII&IV75%25%18 months30 months提高療效的可能對策引入更有效的方案紫杉醇/卡鉑 +新藥腹腔化療增加劑量強(qiáng)度新的細(xì)胞毒性藥物分子靶向治療對復(fù)發(fā)癌更有效的治療發(fā)明有效的維持治療Ozols,Ozols,Seminars in OncologySeminars in Oncology,vol 29;Suppl 1(Feb)2002:32-42.,vol 29;

17、Suppl 1(Feb)2002:32-42.提高初治卵巢癌化療療效：三藥聯(lián)合化療標(biāo)準(zhǔn)治療PC+XGOG0182-ICON5比較五種方案治療晚期卵巢上皮癌或原發(fā)性腹膜癌的III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)25Michael A Bookman,MDFox Chase Cancer CenterPhiladelphia,PAProc ASCO 2005:Abstract 5002GOG0182-ICON5GOG0182-ICON526R A N D O M I Z ER A N D O M I Z Ex8x8Carboplatin AUC 5(d1)Paclitaxel 175 mg/m2(d1)Doxil

18、30 mg/m2(d1,every other cycle)IIIIIIx8x8Carboplatin AUC 6(d1)Paclitaxel 175 mg/m2(d1)I ICarboplatin AUC 6(d1)Paclitaxel 175 mg/m2(d1)x4x4x4x4Carboplatin AUC 6(d8)Gemcitabine 1 g/m2(d1,8)V Vx4x4Carboplatin AUC 5(d3)Topotecan 1.25 mg/m2(d1-3)IVIVx8x8Carboplatin AUC 5(d1)Paclitaxel 175 mg/m2(d1)Gemcita

19、bine 800 mg/m2(d1,8)IIIIGOG0182-ICON5:GOG0182-ICON5:無進(jìn)展生存無進(jìn)展生存Median PFS and HR(95%CI)16.1 1.00016.4 0.990 (0.884-1.107)16.4 0.998 (0.891-1.117)15.3 1.094 (0.979-1.224)15.4 1.052 (0.940-1.176)GOG0182-ICON5:GOG0182-ICON5:總生存總生存Median OS and HR(95%CI)40.0 1.00040.4 0.978 (0.838-1.141)42.8 0.972 (0.832

20、-1.136)39.1 1.068 (0.918-1.244)40.2 1.035 (0.888-1.206)GOG0182-ICON5：結(jié)論加入第三種細(xì)胞毒性藥物增加了血液學(xué)毒性，但是這種毒性是可控制的在所有評價的方案中，加入第三種細(xì)胞毒藥物不能改善患者預(yù)后（包括無進(jìn)展生存和總生存）29Proc ASCO 2005:Abstract 5002IV IP提高初治卵巢癌化療療效：改變用途徑GOG172GOG172GOG17231Cisplatin 75 mg/m2Paclitaxel 135 mg/m2(24 h)Cisplatin 100 mg/m2 IP d1Paclitaxel 135 m

21、g/m2(24 h)IV d1Paclitaxel 60 mg/m2 IP d8 上皮性卵巢癌上皮性卵巢癌上皮性卵巢癌上皮性卵巢癌 III III期期期期 滿意減滅術(shù)滿意減滅術(shù)滿意減滅術(shù)滿意減滅術(shù) 術(shù)前無治療術(shù)前無治療術(shù)前無治療術(shù)前無治療 選擇性二探選擇性二探選擇性二探選擇性二探 Open:Open:23-Mar-9823-Mar-98Closed:Closed:29-Jan-0129-Jan-01Accrual:Accrual:415 415 例例例例(可評價可評價可評價可評價)I IIIIIArmstrong,et al.NEJM 354:34-43,2006GOG172:Ovarian(

22、optimal III)IP vs.IVCDDP(IV)CDDP(IV)Paclitaxel(IV)Paclitaxel(IV)(n=210)(n=210)CDDP(IP)Paclitaxel CDDP(IP)Paclitaxel(IP+IV)(IP+IV)(n=206)(n=206)Armstrong,et al.Armstrong,et al.NEJMNEJM 354:34-43,20 354:34-43,200606GOG 172結(jié)論：靜脈內(nèi)紫杉醇聯(lián)合腹腔內(nèi)順鉑和紫杉醇可改善理想減滅術(shù)后 III期卵巢癌患者的生存率33Arm 1Arm 1（IV IV組）組）Arm 2Arm 2（IP I

23、P組）組）中位中位PFS PFS（p=0.05p=0.05）18.318.3月月23.823.8月月中位中位OSOS（p=0.03p=0.03）49.749.7月月65.665.6月月毒副反應(yīng)（毒副反應(yīng)（p0.001p12個月復(fù)發(fā)個月復(fù)發(fā)存在的相關(guān)問題存在的相關(guān)問題存在的相關(guān)問題存在的相關(guān)問題大多數(shù)大多數(shù)大多數(shù)大多數(shù)(55%)55%)晚期患者晚期患者晚期患者晚期患者將會出現(xiàn)鉑類敏感性復(fù)發(fā)將會出現(xiàn)鉑類敏感性復(fù)發(fā)將會出現(xiàn)鉑類敏感性復(fù)發(fā)將會出現(xiàn)鉑類敏感性復(fù)發(fā)無治療間期0 67 1213 18 18020406080100距前次治療的時間（月）距前次治療的時間（月）有效率有效率(%)Blackledg

24、e,et al.Br J Cancer.1989;59:650-653.二線化療的目標(biāo)二線化療的目標(biāo) 分類分類 目標(biāo)目標(biāo) 治療無效治療無效 緩解緩解(6,12 個月個月)治愈治愈?對鉑類對鉑類敏感敏感的卵巢癌的卵巢癌兩藥聯(lián)合化療能否成為對鉑類敏感的兩藥聯(lián)合化療能否成為對鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的治療標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的治療標(biāo)準(zhǔn)？對鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌對鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌單藥有效率單藥有效率 累積總有效率（累積總有效率（OROR）du Bois A du Bois A et al.et al.2000 Geburtsh Frauenheilk 2000;60:41-58 2000 Ge

25、burtsh Frauenheilk 2000;60:41-58PatientsPatientsOR%OR%95%CI95%CI單藥治療單藥治療鉑類鉑類79834.531 38紫杉醇類紫杉醇類1,31632.530 35聯(lián)合治療聯(lián)合治療紫杉醇類為主或有鉑類紫杉醇類為主或有鉑類31548.947 55鉑類為主鉑類為主91453.650 57紫杉醇類和鉑類紫杉醇類和鉑類21155.648 62無紫杉醇類和鉑類無紫杉醇類和鉑類39922.819 27但是但是,這個問題在一個這個問題在一個RCT即可解決即可解決!Pfisterer et al.J Clin Oncol 2006;24(29):4699

26、-4707.隨隨機(jī)機(jī)健擇健擇 1000 mg/m2 d1,8+卡鉑卡鉑 AUC 4 d1,每每3周方周方案案卡鉑卡鉑 AUC=5 d1,每每3周方案周方案356例對鉑類敏感復(fù)發(fā)例對鉑類敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者的卵巢癌患者根據(jù)以下因素分層：根據(jù)以下因素分層：最后一次含鉑治療間隔最后一次含鉑治療間隔(6-12 或或12 月月)含鉑一線方案含鉑一線方案(紫杉醇紫杉醇)有可測量病灶有可測量病灶健擇/卡鉑治療復(fù)發(fā)卵巢癌的III期臨床試驗(yàn)健擇/卡鉑治療復(fù)發(fā)卵巢癌的III期臨床試驗(yàn):PFS月月無疾病進(jìn)展生存概率無疾病進(jìn)展生存概率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0061218243

27、0364248Log-rank p-value=.0031卡鉑組：中位卡鉑組：中位 5.8月月95%CI,5.27.1月月健擇健擇/卡鉑卡鉑組：中位組：中位 8.6月月 95%CI,7.99.7月月卡鉑組卡鉑組178例例162例進(jìn)展事件；健擇例進(jìn)展事件；健擇/卡鉑組卡鉑組178例例163例進(jìn)展事件例進(jìn)展事件Pfisterer et al.J Clin Oncol 2006;24(29):4699-4707.鉑類敏感的復(fù)發(fā)卵巢癌患者健擇聯(lián)合卡鉑方案顯著延長PFS，提高緩解率，且未降低生活質(zhì)量1健擇聯(lián)合卡鉑快速緩解癥狀，并明顯改善生活質(zhì)量21Pfisterer et al.J Clin Oncol

28、 2006;24(29):4699.2Pfisterer et al.Int J Gynecol Cancer 2005;15(Suppl 1):36-41.健擇健擇/卡鉑治療復(fù)發(fā)卵巢癌的卡鉑治療復(fù)發(fā)卵巢癌的III期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)各個方案的毒副作用不同：各個方案的毒副作用不同：卡鉑卡鉑-紫杉醇：神經(jīng)毒性紫杉醇：神經(jīng)毒性卡鉑卡鉑-多西紫杉醇：血液性多西紫杉醇：血液性毒性毒性卡鉑卡鉑-吉西他濱：血液性毒吉西他濱：血液性毒性性順鉑順鉑-吉西他濱：血液性毒吉西他濱：血液性毒性性鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌治療模式鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌治療模式:手術(shù)手術(shù)few selected pts.(e.g.bowel

29、obstruction)內(nèi)分泌內(nèi)分泌 TXSelected pts.,rather 3rd/4th line?支持治療支持治療every pt.as needed放療放療few selected pts.心理心理-社會支持社會支持every pt.as needed“新藥新藥“only in clinical trials非鉑單藥非鉑單藥非鉑單藥非鉑單藥 TxTx非鉑聯(lián)合非鉑聯(lián)合非鉑聯(lián)合非鉑聯(lián)合 Tx Tx鉑類為主治療鉑類為主治療mainly pt-sensitive ROCFrom Dr.Andreas du Bois對鉑類對鉑類耐藥耐藥卵巢癌卵巢癌選擇哪種非鉑類？選擇哪種非鉑類？單藥單藥聯(lián)

30、合聯(lián)合或改變用藥途徑？或改變用藥途徑？或改變用藥方案？或改變用藥方案？有效率有效率 隨機(jī)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)，0 6個月個月紫杉醇紫杉醇 1,4 n=90拓泊替康拓泊替康 1,2,4 n=259 楷萊楷萊 3n=130奧沙利鉑奧沙利鉑 4 n=1321 ten Bokkel JCO 1997 2 Gore EJC 2002 3 Gordon JCO 2001 4 Piccart JCO 2000%有效率有效率 隨機(jī)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)，6個月個月紫杉醇紫杉醇 1,4 n=90拓泊替康拓泊替康 1,2,4 n=259楷萊楷萊 3 n=109奧沙利鉑奧沙利鉑 4 n=1321 ten Bokk

31、el JCO 1997 2 Gore EJC 2002 3 Gordon JCO 2001 4 Piccart JCO 2000%What is the Evidence?Randomised Studies in Recurrent OC:Studies Pts.mono-vs.mono chemotherapy 10 2.195 mono:schedule/dose/application 7 1.614 mono-vs.endocrine therapy 2 303 endocrine vs.endocrine therapy 2 106 combination bination 2 1

32、07 mono bination*14 3.499 all:37 7.924*Including 1 trial with multiple regimens according to testing;most other trials in pts.with platinum sensitive relapseRPaclitaxel 175 mg/m 3h q21Paclitaxel 175 mg/mEpirubicin 80 mg/m q21Buda A 2004,Br J Cancer106 pts.12 mos.106 pts.results:OR 47%vs.37%(combi),P

33、FS 6 vs.6 mos.OS 14 vs.12 mos.(n.s.)RTopotecan 1.25 mg/m d1-5 q21Topotecan 1.0 mg/m d1-5 Etoposid 50 mg po d 6-12 q21Sehouli J 2008,JCO178 pts.177 pts.results:OR 36%(TE)vs.32%(TG)vs.28%(Topo)mean PFS 15 vs.13 vs.13 months(n.s.)mean OS 23 vs.18 vs.24 months(n.s.)Topotecan 0.5-0.75 mg/m d1-5 Gemcitabine 800 mg/m d1+600 mg/m d8 q21app.20%refractory41%12 Mon.147 pts.mono bination chemotherapy in refra