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1、鐵劑的安全性應用鐵劑的安全性應用(yngyng)第一頁，共37頁。常用常用(chn yn)的鐵劑的鐵劑口服鐵劑力蜚能（多糖鐵復合物膠囊，在美國有20多年的歷史。1992年4月14日，美 國中央大藥廠(yo chn)的Niferex(力蜚能)被正式列為美國國家儲備藥物,以提供陸、海、空軍的后方醫(yī)院，海外軍事基地醫(yī)院，聯(lián)邦監(jiān)獄，印第安人保留區(qū)醫(yī)院及其他聯(lián)邦機構(gòu)使用）琥珀酸亞鐵硫酸亞鐵富馬酸亞鐵復方硫酸亞鐵肌肉注射鐵劑（副作用太大，已經(jīng)極少應用）靜脈鐵劑2第二頁，共37頁。INFeD/CosmoFer-低分子右旋糖酐鐵（1992年通過FDA進入美國市場Ferrlecit-葡萄糖酸鐵 2001年在美國

2、上市 歐洲應用(yngyng)較多Dexferrum-大分子右旋糖酐鐵 僅在美國銷售Venofer維樂福蔗糖鐵 2001進入美國市場Ferrum Hausmann/Ferrum Lek Vifor大分子右旋糖酐鐵 退出市場JectoFer 肌注山梨醇鐵 Astra 退出市場其他-多為區(qū)域性產(chǎn)品全球市場全球市場(shchng)上的靜脈鐵劑上的靜脈鐵劑第三頁，共37頁。Aventis:未知結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品Vifor International:未知結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品Nebo/Pharmacosmos:Iron Oligosaccharide(寡糖鐵)US合作者:Abbott Laboratories將在中國(z

3、hn u)上市未來未來(wili)新的靜脈鐵劑新的靜脈鐵劑第四頁，共37頁。常用常用(chn yn)的靜脈鐵劑的靜脈鐵劑右旋糖酐鐵葡萄糖酸鐵蔗糖(zhtng)鐵寡糖鐵5第五頁，共37頁。靜脈靜脈(jngmi)鐵劑安全性鐵劑安全性過敏反應(fnyng)氧化應激反應(fnyng)感染6第六頁，共37頁。靜脈靜脈(jngmi)鐵劑與過敏反應鐵劑與過敏反應l右旋糖酐鐵、葡萄糖酸鐵、蔗糖鐵均可能引起急性不良反應，包括合并或不合并其他癥狀的低血壓，個別(gbi)患者反映嚴重*。l過敏反應的原因還未完全清楚，其中可能存在免疫機制（肥大細胞介導的引起類似過敏反應的臨床表現(xiàn)）*7*:NKF-K/DOQI CLI

4、NICAL PRACTICE GUIDELINES AND CLINICAL PRACTICE RECOMMENDATIONS FOR ANEMIA IN CHRONIC KIDNEY DISEASE第七頁，共37頁。過敏反應的發(fā)病過敏反應的發(fā)病(f bng)機制和應對方案機制和應對方案l發(fā)病機制可能因為劑型而有所不同*l右旋糖酐鐵較易引起類過敏樣反應l非右旋糖酐鐵更多導致不穩(wěn)定或游離鐵反應l應對方案l過敏試驗（最大限度內(nèi)避免過敏反應的發(fā)生(fshng)）l低分子的右旋糖酐鐵過敏反應的發(fā)生(fshng)率是大分子右旋糖酐鐵發(fā)生(fshng)過敏反應的1/88第八頁，共37頁。靜脈(jngmi)

5、鐵劑必須嚴格杜絕游離鐵的釋放靜脈靜脈(jngmi)鐵劑和氧化應激反應鐵劑和氧化應激反應靜脈鐵劑必須嚴格杜絕游離鐵的釋放。未與蛋白結(jié)合的游離鐵，可催化活性氧的形成，引起氧化應激反應：氧化應激反應可以：導致組織的損傷加劇動脈粥樣硬化有利于細菌(xjn)生長第九頁，共37頁。過敏試驗（最大限度內(nèi)避免過敏反應的發(fā)生(fshng)）不同(b tn)靜脈鐵劑的細胞毒性不同(b tn)20%,吸收不完全28%有黑便所有(suyu)的藥物治療必須權(quán)衡治療過程中的風險和利益類似胃鐵由胃腸粘膜吸收閥調(diào)節(jié)小腸粘膜吸收第三十二頁，共37頁。鐵是細菌、微生物生長繁殖不可(bk)缺少的物質(zhì)之一第三十五頁，共37頁。不同(

6、b tn)靜脈鐵劑的細胞毒性不同(b tn)不能咬開服，小兒(xio r)不能服用所有靜脈鐵劑都可能發(fā)生氧化應激反應(fnyng)20%,吸收不完全28%有黑便力蜚能-150(Niferex-150)符合(fh)最佳標準(目前說明書 0.I-ionized 離子型Nebo/Pharmacosmos:靜脈鐵劑對慢性腎臟病患者靜脈鐵劑對慢性腎臟病患者(hunzh)的氧的氧化應激和腎損傷作用化應激和腎損傷作用第十頁，共37頁。結(jié)論結(jié)論(jiln)NAC：N乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸(NAC)為谷胱甘肽的前體,是一種(y zhn)含有巰基的抗氧化劑第十一頁，共37頁。靜脈鐵劑腎毒性可能的機制靜脈鐵劑

7、腎毒性可能的機制(jzh)(jzh)和后果和后果*第十二頁，共37頁。靜脈鐵劑有細胞毒性不同(b tn)靜脈鐵劑的細胞毒性不同(b tn)所用糖多聚體不同(b tn)導致細胞對鐵的攝取不同(b tn)，寡糖鐵和右旋糖酐鐵的細胞攝入量低，毒性較小結(jié)論結(jié)論(jiln)第十三頁，共37頁。不同靜脈鐵劑毒性比較分析和細胞不同靜脈鐵劑毒性比較分析和細胞(xbo)(xbo)損損傷機制傷機制第十四頁，共37頁。所有的鐵劑都可能發(fā)生氧化應激反應右旋糖酐鐵的保護作用的糖基最大，但也僅能將和鐵相關的脂質(zhì)過氧化反應減少25%所研究(ynji)鐵劑的安全性（腎小管上皮細胞損傷）：寡糖鐵右旋糖酐鐵葡萄糖酸鐵蔗糖鐵結(jié)論結(jié)

8、論(jiln)第十五頁，共37頁。鐵是細菌、微生物生長繁殖不可(bk)缺少的物質(zhì)之一給予過多的鐵劑，微生物生長，繁殖加快，毒性增強鐵缺乏，將限制微生物的生長大多數(shù)微生物通過釋放鐵螯合伍與宿主的結(jié)合蛋白競爭而獲得鐵。也有一些細菌通過細胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體從轉(zhuǎn)鐵蛋白中獲得鐵。鐵與感染鐵與感染(gnrn)的關系的關系第十六頁，共37頁。靜脈靜脈(jngmi)鐵劑的安全性小結(jié)鐵劑的安全性小結(jié)所有靜脈鐵劑均能引起急性不良反應(fnyng)所有靜脈鐵劑都有細胞毒性所有靜脈鐵劑都可能發(fā)生氧化應激反應(fnyng)靜脈鐵劑的安全性（腎小管上皮細胞損傷）17 寡糖鐵右旋糖酐鐵葡萄糖酸鐵蔗糖(zhtng)鐵第十七

9、頁，共37頁。靜脈靜脈(jngmi)鐵劑的詳細情況鐵劑的詳細情況第十八頁，共37頁。不同靜脈鐵劑的安全性比較不同靜脈鐵劑的安全性比較(bjio)分析分析（1）第十九頁，共37頁。結(jié)論結(jié)論(jiln)除高分子右旋糖酐鐵，其他(qt)靜脈鐵劑的嚴重或致命性不良事件是罕見的低分子右旋糖酐鐵的不良事件發(fā)生率低于葡萄糖酸鐵低分子右旋糖酐鐵與蔗糖鐵不良事件發(fā)生率相似第二十頁，共37頁。靜脈鐵劑應用靜脈鐵劑應用(yngyng)的權(quán)衡的權(quán)衡所有(suyu)的藥物治療必須權(quán)衡治療過程中的風險和利益對于個體病人的治療，醫(yī)生必須進行個體化分析第二十一頁，共37頁。大部分口服大部分口服(kuf)鐵劑安全性鐵劑安全性消

10、化道腐蝕口腔異味(ywi)便秘鐵中毒游離鐵離子游離鐵離子(lz)濃度濃度=胃腸道副胃腸道副反應反應第二十二頁，共37頁。最佳口服最佳口服(kuf)鐵劑的標準鐵劑的標準具有與硫酸亞鐵相同的吸收率服用后口內(nèi)無金屬異味，且不使牙齒著色對胃腸粘膜無腐蝕性進入十二指腸(sh rzhchng)時呈一種穩(wěn)定的可溶狀態(tài)，無鐵離子存在無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘等副作用無毒或相對無毒(H.C.Heinrich,1969 年 瑞 士 缺 鐵 性 疾 病 會 議)第二十三頁，共37頁。24力蜚能力蜚能-150(Niferex-150)符合符合(fh)最佳標準最佳標準第二十四頁，共37頁。力蜚能力蜚能-150(Ni

11、ferex-150)N-non 非I-ionized 離子型FER-ferric 鐵EX-complex 復合物多糖(du tn)鐵復合物(Polysaccharide-Iron Complex,PIC)第二十五頁，共37頁。鐵劑在體內(nèi)鐵劑在體內(nèi)(t ni)的吸收過程的吸收過程十二指腸和空腸(kngchng)上段是鐵的最佳吸收部位第二十六頁，共37頁。力蜚能力蜚能-150的體內(nèi)的體內(nèi)(t ni)過程過程力蜚能類似胃鐵由胃腸粘膜吸收閥調(diào)節(jié)小腸粘膜吸收PICPICPICPICPICPIC第二十七頁，共37頁。力蜚能力蜚能-150含鐵量高含鐵量高(%)硫酸亞鐵(li sun y ti)葡萄糖酸亞鐵枸

12、櫞酸鐵胺富馬酸亞鐵琥珀酸亞鐵力蜚能第二十八頁，共37頁。力蜚能力蜚能-150安全系數(shù)安全系數(shù)(nqun xsh)高高是普通鐵劑的是普通鐵劑的13倍倍LD50 小鼠(mg/kg)LD50 大鼠(mg/kg)第二十九頁，共37頁。力蜚能力蜚能-150生物生物(shngw)利用度高利用度高穩(wěn)定的高水溶性以PIC分子形式完整吸收不受pH值等因素影響(yngxing)吸收率硫酸亞鐵第三十頁，共37頁。力蜚能力蜚能-150耐受性好耐受性好無游離鐵離子存在(cnzi)，無消化道副反應口味良好第三十一頁，共37頁。32力蜚能力蜚能-150目前唯一符合最佳目前唯一符合最佳(zu ji)標準的鐵劑標準的鐵劑含鐵量

13、為 46，吸收率不低于FeSO4口味良好，不使牙齒著色PIC分子形式存在，無鐵離子存在，呈一種(y zhn)穩(wěn)定的可溶狀態(tài)，因而對胃腸粘膜無腐蝕性耐受性好，無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘等副作用安全系數(shù)高第三十二頁，共37頁。JectoFer 肌注山梨醇鐵 Astra 退出市場低分子的右旋糖酐鐵過敏反應的發(fā)生(fshng)率是大分子右旋糖酐鐵發(fā)生(fshng)過敏反應的1/8優(yōu)點：與琥珀酸形成亞鐵鹽，促進吸收靜脈鐵劑對慢性腎臟病患者(hunzh)的氧化應激和腎損傷作用靜脈鐵劑對慢性腎臟病患者(hunzh)的氧化應激和腎損傷作用常用口服(kuf)鐵劑特點右旋糖酐鐵、葡萄糖酸鐵、蔗糖鐵均可能引起急

14、性不良反應，包括合并或不合并其他癥狀的低血壓，個別(gbi)患者反映嚴重*。常用(chn yn)的鐵劑第三十五頁，共37頁。右旋糖酐鐵較易引起類過敏樣反應鐵與感染(gnrn)的關系第三十五頁，共37頁。對于個體病人的治療，醫(yī)生必須進行個體化分析力蜚能-150(Niferex-150)符合(fh)最佳標準所有(suyu)的藥物治療必須權(quán)衡治療過程中的風險和利益第三十四頁，共37頁。33常用常用(chn yn)口服鐵劑特點口服鐵劑特點硫酸亞鐵：0.3g tid 為利于吸收應不帶糖衣優(yōu)點：價格便宜 藥源豐富缺點(qudin)：胃腸道反應大很少人能完成療程硫酸亞鐵改變用法飯后吞服減量吞服加糖衣同服胃保

15、護藥物第三十三頁，共37頁。硫酸亞鐵硫酸亞鐵(li sun y ti)治療副反應發(fā)生治療副反應發(fā)生率率每天mg Fe+服兩周(lin zhu)(%)第三十四頁，共37頁。35常用口服常用口服(kuf)鐵劑特點鐵劑特點硫酸亞鐵緩釋片(維鐵控釋片)組方：硫酸亞鐵525mg+Vit.C 500 g、Vit.B6、Vit.B2 煙酸、泛酸鈣、腺苷輔酶,維生素B12。仿造意大利“Iberet-500”優(yōu)點：緩慢釋放鐵離子，減少對胃、腸的刺激作用。缺點：仿造 Iberet-500 藥片太大，難于吞服不能咬開服，小兒(xio r)不能服用胃腸道反應19.20%,吸收不完全28%有黑便在空腸中吸收逃避了最佳吸

16、收部位速釋多種維生素是否必要第三十五頁，共37頁。36常用常用(chn yn)口服鐵劑特點口服鐵劑特點琥珀酸亞鐵優(yōu)點：與琥珀酸形成亞鐵鹽，促進吸收缺點：為糖衣片，影響鐵劑的吸收穩(wěn)定性不如(br)硫酸亞鐵腸腔中仍有鐵離子，有消化道副反應給足治療劑量0.2tid,日治療費用較高(目前說明書 0.2-0.4/d，臨床用藥0.1 tid劑量不夠)第三十六頁，共37頁。37力蜚能力蜚能-150獨一無二獨一無二(d y w r)的新型的新型抗貧血藥抗貧血藥無普通口服鐵劑(包括控釋片)鐵離子問題 不會引起各種副反應,高安全性無胃腸道副反應耐受性好,特別適用(shyng)于孕婦,老人和兒童等無靜脈鐵劑的細胞毒性和氧化應激反應含鐵量高,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定 不受食物成分影響一天一次，依從性高第三十七頁，共37頁。