ANCA相關(guān)性小血相關(guān)性小血管炎的管炎的診治治簡(jiǎn)介l lANCAANCA相關(guān)性小血管炎：相關(guān)性小血管炎：ANCA-ANCA-associated-vasculitis(AAV)associated-vasculitis(AAV)l l包括：包括：l l韋韋格格納納肉芽肉芽腫腫：Wegeners Wegeners granulomatosis(WG)granulomatosis(WG)l l變應(yīng)變應(yīng)性肉芽性肉芽腫腫性血管炎性血管炎：ChurgStrauss ChurgStrauss syndrome(CSS)syndrome(CSS)l l顯顯微微鏡鏡下多血管炎下多血管炎：Microscopic polyangiitis Microscopic polyangiitis(MPA)(MPA)主要臨床表現(xiàn)l lANCAANCA（+），），PR3PR3或或MPOMPO；l l壞死性小血管炎，累及多個(gè)壞死性小血管炎，累及多個(gè)臟臟器；器；l l腎臟腎臟表表現(xiàn)現(xiàn)：寡免疫復(fù)合物型（：寡免疫復(fù)合物型（型）新月體型）新月體腎腎炎炎肺受累的表現(xiàn)l l90%90%肺受累肺受累l l50%50%肺出血肺出血l l咳嗽、咯血、呼吸困難咳嗽、咯血、呼吸困難l l胸片胸片l l陰影、結(jié)節(jié)和空洞陰影、結(jié)節(jié)和空洞l l易誤診為感染、腫瘤易誤診為感染、腫瘤和結(jié)核和結(jié)核l l彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎l l易誤診為感染、肺水易誤診為感染、肺水腫腫小血管炎腎損害l l血尿、蛋白尿、血尿、蛋白尿、RPGNRPGNl l可隱襲起病可隱襲起病l l多為非少尿性多為非少尿性l l易誤診為易誤診為CRFCRFl l免疫病理和電鏡免疫病理和電鏡l lPauci-immune?Pauci-immune?l l光鏡光鏡l l襻壞死襻壞死l l新月體形成新月體形成l l病變不平行病變不平行頭頸部受累的表現(xiàn)l l多數(shù)病人可分別受累，多數(shù)病人可分別受累，多數(shù)病人可分別受累，多數(shù)病人可分別受累，問診問診問診問診l l眼眼眼眼l l“紅眼病紅眼病紅眼病紅眼病”、畏光流淚、視力下、畏光流淚、視力下、畏光流淚、視力下、畏光流淚、視力下降降降降l l耳：耳：耳：耳：l l中耳炎：耳鳴，聽力下降中耳炎：耳鳴，聽力下降中耳炎：耳鳴，聽力下降中耳炎：耳鳴，聽力下降l l鼻鼻鼻鼻l l鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大l l咽喉咽喉咽喉咽喉l l咽鼓管炎，聲門下狹窄咽鼓管炎，聲門下狹窄咽鼓管炎，聲門下狹窄咽鼓管炎，聲門下狹窄其他臟器受累l l外周神經(jīng)系統(tǒng)：約外周神經(jīng)系統(tǒng)：約50%50%l l多發(fā)性單神經(jīng)炎多發(fā)性單神經(jīng)炎l l感覺過敏、遲鈍感覺過敏、遲鈍l l關(guān)節(jié)肌肉痛關(guān)節(jié)肌肉痛l l皮膚皮膚-皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑l l消化道消化道-約約2/32/3受累。食道炎，潰瘍，出血受累。食道炎，潰瘍，出血l l前列腺炎，睪丸炎前列腺炎，睪丸炎皮膚，肌肉和外周神經(jīng)受累實(shí)驗(yàn)室檢查l l一般指標(biāo)l lESRESR多大于多大于100mm/h100mm/h，CRPCRP（+）l lHbHb低，低，WBCWBC和和PLTPLT高高l lC3C3正?；蚱驼；蚱蚻 l特異性指標(biāo)-ANCAl l診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā)診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā)如何診斷ANCA相關(guān)小血管炎？l l臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)l l非特異性癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降：非特異性癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降：消耗性疾病消耗性疾病l l多臟器受累多臟器受累l l符合診斷標(biāo)準(zhǔn)？符合診斷標(biāo)準(zhǔn)？l l病理學(xué)證據(jù)：金標(biāo)準(zhǔn)病理學(xué)證據(jù)：金標(biāo)準(zhǔn)l lANCAANCAl lpANCA/pANCA/抗抗MPOMPO抗體、抗體、cANCA/cANCA/抗抗PR3PR3抗體：抗體：99%99%綜合分析，一元論？綜合分析，一元論？如何判斷病情活動(dòng)？l l臨床病理表現(xiàn)臨床病理表現(xiàn)l lBVASBVAS積分積分l l高滴度的高滴度的ANCAANCAl l其它指標(biāo)其它指標(biāo)l lESRESR，CRPCRP（+）BVAS積分系統(tǒng)l l分為分為9 9大類或系統(tǒng)（大類或系統(tǒng)（6363）l l全身非特異性表現(xiàn)（全身非特異性表現(xiàn)（3 3）l l皮膚（皮膚（6 6）l l粘膜（粘膜（6 6）l l耳鼻喉（耳鼻喉（6 6）l l肺（肺（6 6）l l心血管（心血管（6 6）l l胃腸道（胃腸道（9 9）l l腎臟（腎臟（1212）l l神經(jīng)系統(tǒng)（神經(jīng)系統(tǒng)（9 9）l l耳鼻喉耳鼻喉l l無無0 0l l鼻分泌物鼻分泌物/鼻堵鼻堵2 2l l鼻竇炎鼻竇炎2 2l l鼻出血鼻出血4 4l l鼻痂鼻痂4 4l l外耳道溢液外耳道溢液4 4l l中耳炎中耳炎4 4l l新發(fā)聽力下降新發(fā)聽力下降/耳聾耳聾 6 6l l聲嘶聲嘶/喉炎喉炎2 2l l聲門下受累聲門下受累 6 6BVAS達(dá)到達(dá)到25即為高危即為高危判斷復(fù)發(fā)？l l緩解期再次出現(xiàn)癥狀，如何與感染鑒別？緩解期再次出現(xiàn)癥狀，如何與感染鑒別？l l癥狀與首次發(fā)病一致：癥狀與首次發(fā)病一致：70%70%l l降鈣素原降鈣素原 ANCAANCAl l重新陽性或滴度重新陽性或滴度4 4倍升高倍升高l lESRESR和和CRPCRP？研究進(jìn)展-抗MPO抗體的模型 l lMPOMPO免疫免疫M(jìn)poMpo-/-小鼠小鼠l l抗抗MPOMPO抗體和脾細(xì)胞抗體和脾細(xì)胞Rag2Rag2-/-小鼠小鼠 l lPauci-immune CrGNPauci-immune CrGNl l補(bǔ)體旁路途徑參與發(fā)病機(jī)制補(bǔ)體旁路途徑參與發(fā)病機(jī)制l l藥物誘發(fā)的血管炎：丙基硫氧嘧啶（藥物誘發(fā)的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTUPTU）l l抗抗MPOMPO抗體：致病性？抗體：致病性？小血管炎腎損害l l免疫病理和電鏡免疫病理和電鏡l lPauci-immunePauci-immunel lIg Ig 和補(bǔ)體（和補(bǔ)體（-）ANCA陽性小血管炎腎臟免疫病理l l原發(fā)性：原發(fā)性：8/408/40（20%20%）：）：IgIg沉積沉積+l l有免疫沉積：蛋白尿多有免疫沉積：蛋白尿多l(xiāng) lPTUPTU誘發(fā)者：誘發(fā)者：7/107/10有有IgIg沉積沉積l l兒童：兒童：6/96/9有有IgIg沉積沉積臨床和病理懷疑血管炎及時(shí)檢測(cè)ANCA血管炎合并其他疾?。恐委熯M(jìn)展l l以前以前為為致命性疾??；致命性疾病；l l對(duì)對(duì)于重癥患者，糖皮于重癥患者，糖皮質(zhì)質(zhì)激素不能激素不能改善改善預(yù)預(yù)后。后。l l19831983年，年，F(xiàn)auciFauci等等報(bào)報(bào)道，糖皮道，糖皮質(zhì)質(zhì)激素激素+環(huán)環(huán)磷磷酰酰胺可以挽救生命。胺可以挽救生命。l l上述治上述治療帶療帶來來許許多近期及多近期及遠(yuǎn)遠(yuǎn)期并期并發(fā)發(fā)癥，有些并癥，有些并發(fā)發(fā)癥癥為為致命性的。致命性的。ANCA相關(guān)小血管炎的治療策略誘導(dǎo)緩解治療長(zhǎng)期保護(hù)腎功能減少復(fù)發(fā)維持緩解治療盡快控制炎癥爭(zhēng)取完全緩解治療目標(biāo)減少副作用治療建議l lANCAANCA相關(guān)性血管炎的治相關(guān)性血管炎的治療應(yīng)療應(yīng)按疾病按疾病嚴(yán)嚴(yán)重程重程度分度分為為不同的等不同的等級(jí)級(jí)，并以此決定治，并以此決定治療療的力的力度度(level of evidence 2B,grade of(level of evidence 2B,grade of recommendation B)recommendation B)EULAR recommendations for the management of primary EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitissmall and medium vessel vasculitis-Ann Rheum Dis 2009;68:310317.-Ann Rheum Dis 2009;68:310317.誘導(dǎo)緩解期的治療l l對(duì)對(duì)于全身性于全身性AAVAAV患者，糖皮患者，糖皮質(zhì)質(zhì)激素激素+環(huán)環(huán)磷磷酰酰胺胺為為首首選選的的誘導(dǎo)緩誘導(dǎo)緩解方案。解方案。靜脈與口服環(huán)磷酰胺的比較l l研究研究對(duì)對(duì)象：象：149149例伴有例伴有腎臟腎臟受累的受累的AAVAAV患者患者l l方案：方案：l l靜脈靜脈CTXCTX，15 mg/kg15 mg/kg，每，每2-32-3周周1 1次次(76(76例例)l l口服口服CTXCTX，2 mg/kg/day(732 mg/kg/day(73例例)l l與與強(qiáng)強(qiáng)的松的松龍龍合用合用l l隨隨診時(shí)間診時(shí)間：9 9月月Pulse Versus Daily Oral Cyclophosphamide for Induction of Remission in Pulse Versus Daily Oral Cyclophosphamide for Induction of Remission in Antineutrophil Cytoplasmic AntibodyAssociated VasculitisAntineutrophil Cytoplasmic AntibodyAssociated Vasculitis-2009 American College of Physicians 2009 American College of Physicians靜脈與口服環(huán)磷酰胺的比較l l結(jié)結(jié)果：果：l l9 9月后月后緩緩解率、中位解率、中位緩緩解解時(shí)間時(shí)間、腎腎功能改善程度：兩功能改善程度：兩組間組間無無差異差異l l復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)例數(shù)：靜脈例數(shù)：靜脈組組1313例，口服例，口服組組6 6例例l l達(dá)到達(dá)到緩緩解所需解所需CTXCTX累累積劑積劑量：靜脈量：靜脈組組明明顯顯低于口服低于口服組組(8.2 vs(8.2 vs 15.9 g,P15.9 g,P 500Scr500 mol/Lmol/L時(shí)時(shí)，在上述糖皮在上述糖皮質(zhì)質(zhì)激素激素+環(huán)環(huán)磷磷酰酰胺方案的基胺方案的基礎(chǔ)礎(chǔ)上，上，血血漿漿置置換換可改善可改善腎臟預(yù)腎臟預(yù)后。后。血漿置換與甲強(qiáng)沖擊的比較l l研究研究對(duì)對(duì)象：象：137137例例AAVAAV患者，患者，Scr500Scr500 mol/L mol/L l l隨機(jī)分隨機(jī)分為為兩兩組組l l血血漿漿置置換組換組（n=70n=70），接受），接受7 7次血次血漿漿置置換換l l甲基甲基強(qiáng)強(qiáng)的松的松龍組龍組（n=67n=67），接受共），接受共3000mg3000mg的靜脈的靜脈輸輸注注甲基甲基強(qiáng)強(qiáng)的松的松l l兩兩組組均合用口服激素與均合用口服激素與環(huán)環(huán)磷磷酰酰胺胺Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis.J Am Soc Nephrol 2007;18:adjunctive therapy for severe renal vasculitis.J Am Soc Nephrol 2007;18:21802188.21802188.血漿置換與甲強(qiáng)沖擊的比較l l結(jié)結(jié)果：果：l l3 3個(gè)月個(gè)月時(shí)時(shí)患者存活且脫離透析比例，血患者存活且脫離透析比例，血漿漿置置換組換組（69%69%）明明顯顯高于甲基高于甲基強(qiáng)強(qiáng)的松的松龍組龍組（49%49%）l l1212個(gè)月后個(gè)月后進(jìn)進(jìn)入入ESRDESRD風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)血血漿漿置置換組換組明明顯顯降低降低l l患者生存率及不良事件兩患者生存率及不良事件兩組間組間無差異無差異.誘導(dǎo)緩解期的治療l l對(duì)對(duì)于無重要于無重要臟臟器受累的器受累的AAVAAV患者，建患者，建議議使使用甲氨蝶呤用甲氨蝶呤+糖皮糖皮質(zhì)質(zhì)激素作激素作為誘導(dǎo)緩為誘導(dǎo)緩解方案，解方案，以避免以避免環(huán)環(huán)磷磷酰酰胺的毒性反胺的毒性反應(yīng)應(yīng)。CTX與MTX的比較l l對(duì)對(duì)于于較輕較輕型且型且腎腎功能正常的功能正常的AAVAAV患者，患者，MTXMTX組組與與CTXCTX組組相比相比緩緩解率相同解率相同l lMTXMTX組組達(dá)到達(dá)到緩緩解所需解所需時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)間較長(zhǎng)l lMTXMTX組組復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)率率較較高高Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Arthritis Rheum 2005;52:24612469.vasculitis.Arthritis Rheum 2005;52:24612469.其它免疫抑制劑在誘導(dǎo)緩解階段的應(yīng)用l l利妥昔（利妥昔（Rituximab,Rituximab,RTXRTX）l l與與CTXCTX相比相比l l完全完全緩緩解率兩解率兩組間組間無差異無差異l l對(duì)對(duì)于初治患者，于初治患者，腎腎功能改善程度、不良事件和復(fù)功能改善程度、不良事件和復(fù)發(fā)發(fā)率兩率兩組間組間無差異無差異l l對(duì)對(duì)于復(fù)于復(fù)發(fā)發(fā)患者，患者，RTXRTX療療效明效明顯優(yōu)顯優(yōu)于于CTXCTXRituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis.N Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis.N Engl J Med 2010;363:211220.Engl J Med 2010;363:211220.Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis.N Engl J Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis.N Engl J Med 2010;363:221232.Med 2010;363:221232.其它免疫抑制劑在誘導(dǎo)緩解階段的應(yīng)用l l霉酚酸霉酚酸酯酯l l甲氨蝶呤甲氨蝶呤l l硫硫唑嘌唑嘌呤呤維持緩解期的治療必要性l l缺乏缺乏維維持性治持性治療療的的AAVAAV患者復(fù)患者復(fù)發(fā)發(fā)率高率高l l維維持性治持性治療療至少至少應(yīng)應(yīng)持持續(xù)續(xù)18182424月月l l一部分患者不需一部分患者不需長(zhǎng)長(zhǎng)期期維維持性治持性治療療（MPOMPO陽性，無陽性，無呼吸道受累）呼吸道受累）維持緩解期的治療小劑量激素l l應(yīng)長(zhǎng)應(yīng)長(zhǎng)期期維維持，但具體持，但具體維維持持時(shí)間時(shí)間有爭(zhēng)有爭(zhēng)論論。l l長(zhǎng)時(shí)間維長(zhǎng)時(shí)間維持激素治持激素治療療：復(fù)：復(fù)發(fā)發(fā)率率1414 停用激素：復(fù)停用激素：復(fù)發(fā)發(fā)率率4343誘導(dǎo)緩解期的感染問題l l成為住院期間或前成為住院期間或前3 3個(gè)月致死的主要原因個(gè)月致死的主要原因l l可有機(jī)會(huì)性感染，類似免疫缺陷？可有機(jī)會(huì)性感染，類似免疫缺陷？l l真菌真菌l l卡氏肺孢子菌卡氏肺孢子菌l l混合感染混合感染l l防治要點(diǎn)防治要點(diǎn)l l老年人：免疫抑制治療不可過于積極老年人：免疫抑制治療不可過于積極l l檢測(cè)檢測(cè)T T細(xì)胞計(jì)數(shù)，細(xì)胞計(jì)數(shù)，CD4+TCD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)細(xì)胞計(jì)數(shù)l l預(yù)防治療？預(yù)防治療？l l復(fù)方新諾明？復(fù)方新諾明？維持緩解期的治療硫唑嘌呤l l研究研究對(duì)對(duì)象：象：144144例例AAVAAV患者，患者，誘導(dǎo)緩誘導(dǎo)緩解方案解方案為為口服激素口服激素CTXCTX至少至少3 3月，達(dá)到月，達(dá)到緩緩解解l l隨機(jī)分隨機(jī)分為為2 2組組：l lCTXCTX組組：1.5 mg/kg/d1.5 mg/kg/dl lAZAAZA組組：2 mg/kg/d2 mg/kg/dl l兩兩組組均均繼續(xù)繼續(xù)使用激素使用激素l l隨隨訪訪1818個(gè)月個(gè)月A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies.N Engl J Med 2003;349:3644.cytoplasmic autoantibodies.N Engl J Med 2003;349:3644.維持緩解期的治療硫唑嘌呤l l結(jié)結(jié)果：果：l l復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)率：率：AZAAZA組組 11/71(15.5%),11/71(15.5%),CTXCTX組組 10/73(13.7%,P=0.65).10/73(13.7%,P=0.65).l l嚴(yán)嚴(yán)重副反重副反應(yīng)應(yīng)：AZAAZA組組 8/71(11%),8/71(11%),CTXCTX組組 7/73(10%).7/73(10%).維持緩解期的治療AZA與MMFl l研究研究對(duì)對(duì)象：象：156156例例AAVAAV患者，患者，誘導(dǎo)緩誘導(dǎo)緩解方案解方案為為口服激素口服激素CTXCTX，嚴(yán)嚴(yán)重者可重者可給給予血予血漿漿置置換換或大或大劑劑量激素沖量激素沖擊擊治治療療，達(dá)，達(dá)到到緩緩解解l l隨機(jī)分隨機(jī)分為為2 2組組：l lMMFMMF組組：2000 mg/d2000 mg/dl lAZAAZA組組：2 mg/kg/d2 mg/kg/dl l兩兩組組均均繼續(xù)繼續(xù)使用激素使用激素Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis:a randomized controlled trial.JAMA cytoplasmic antibody-associated vasculitis:a randomized controlled trial.JAMA 2010;e-pub ahead of print;doi:10.1001/jama.2010.1658.2010;e-pub ahead of print;doi:10.1001/jama.2010.1658.維持緩解期的治療AZA與MMFl l結(jié)結(jié)果：果：l l復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)率：率：AZAAZA組組 30/80,30/80,MMFMMF組組 42/7642/76，(P=0.03).(P=0.03).l l嚴(yán)嚴(yán)重副反重副反應(yīng)應(yīng)：AZAAZA組組 13/80,13/80,MMFMMF組組 8/76,(P=0.12).8/76,(P=0.12).l l腎腎功能及蛋白尿改善兩功能及蛋白尿改善兩組間組間無差異無差異維持緩解期的治療MTXl l與與AZAAZA相比，副作用相比，副作用較較多，但無多，但無統(tǒng)計(jì)統(tǒng)計(jì)學(xué)意學(xué)意義義。l l與來氟米特（與來氟米特（LEFLEF）相比，因復(fù)）相比，因復(fù)發(fā)發(fā)率率過過高（高（MTXMTX組組4646），研究被迫中止。），研究被迫中止。維持緩解期的治療LEFl l與與AZAAZA相比，復(fù)相比，復(fù)發(fā)發(fā)率相似率相似(13.1/100 patient-years(13.1/100 patient-years vs 10.3/100 patient-years)vs 10.3/100 patient-years)l l副作用副作用較較多，尤其肝多，尤其肝損損害。害。缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。建議：缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。建議：病情出現(xiàn)小的波動(dòng)（病情出現(xiàn)小的波動(dòng)（minor relapseminor relapse）時(shí)，可適當(dāng)增加激）時(shí)，可適當(dāng)增加激素和免疫抑制劑的劑量素和免疫抑制劑的劑量 病情出現(xiàn)大的反復(fù)（病情出現(xiàn)大的反復(fù)（major relapsemajor relapse）時(shí)，重新開始誘導(dǎo)）時(shí)，重新開始誘導(dǎo)緩解治療。緩解治療。復(fù)發(fā)的治療調(diào)整治療時(shí)機(jī)l l目前無明確目前無明確結(jié)論結(jié)論l l提示血管炎活提示血管炎活動(dòng)動(dòng)的的臨臨床表床表現(xiàn)現(xiàn)消失消失l lANCAANCA滴度滴度結(jié) 論l lAAVAAV的治的治療應(yīng)療應(yīng)分分階階段段進(jìn)進(jìn)行，并根據(jù)病情行，并根據(jù)病情嚴(yán)嚴(yán)重程度重程度進(jìn)進(jìn)行行調(diào)調(diào)整。整。l l對(duì)對(duì)于全身性或于全身性或嚴(yán)嚴(yán)重的重的AAVAAV，激素，激素CTXCTX是是誘導(dǎo)緩誘導(dǎo)緩解的首解的首選選方案。方案。l l當(dāng)出當(dāng)出現(xiàn)腎現(xiàn)腎功能衰竭或致命性疾病功能衰竭或致命性疾病時(shí)時(shí)，血，血漿漿置置換換可可以作以作為為上述治上述治療療的的補(bǔ)補(bǔ)充。充。結(jié) 論l l對(duì)對(duì)于不能使用于不能使用CTXCTX的患者，的患者，RTXRTX可用于可用于誘導(dǎo)緩誘導(dǎo)緩解解治治療療。l l對(duì)對(duì)于于輕輕癥癥AAVAAV患者，可以使用毒性患者，可以使用毒性較較低的低的MTXMTX作作為誘導(dǎo)緩為誘導(dǎo)緩解的方案。解的方案。l l在在維維持持緩緩解治解治療階療階段，段，應(yīng)應(yīng)使用使用AZAAZA、MMFMMF、MTXMTX、LEFLEF等等藥藥物替代物替代CTXCTX。