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1、嬰幼兒原發(fā)性免疫缺陷病的早期識(shí)別與預(yù)防接種原則王曉川王曉川復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床免疫科復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床免疫科兒科研究所臨床免疫研究室兒科研究所臨床免疫研究室Jeffrey modell PID diagnostic and Jeffrey modell PID diagnostic and research centerresearch center內(nèi)容n n原發(fā)性免疫缺陷病概況n n早期診斷問(wèn)題n n原發(fā)性免疫缺陷病預(yù)防接種的原則n n預(yù)防接種前需注意的問(wèn)題n n不良反應(yīng)發(fā)生后原發(fā)性免疫缺陷診斷免疫系統(tǒng)分類(lèi)與PI分類(lèi)固有免疫Innate適應(yīng)免疫Adaptive免疫分子免疫細(xì)胞體液免

2、疫細(xì)胞免疫補(bǔ) 體 吞噬細(xì)胞B細(xì)胞(抗體)T細(xì)胞免疫系統(tǒng)補(bǔ)體缺陷吞噬細(xì)胞缺陷抗體缺陷T 細(xì)胞缺陷聯(lián)合免疫缺陷其他免疫缺陷綜合征截止2007年已發(fā)現(xiàn)PID200余種1.1.聯(lián)合免疫缺陷聯(lián)合免疫缺陷(1)(1)無(wú)無(wú)T T有有B B(a)X-(a)X-連鎖連鎖(c(c缺陷缺陷)(b)(b)常染色體隱性常染色體隱性(Jak3(Jak3缺陷缺陷)(c)IL7R(c)IL7R缺陷缺陷(d)CD45(d)CD45缺陷缺陷(2)(2)無(wú)無(wú)T T無(wú)無(wú)B B(a)RAG1/2(a)RAG1/2缺陷缺陷(b)Artemis(b)Artemis缺陷缺陷(c)(c)腺苷脫氨酶腺苷脫氨酶(ADA)(ADA)缺陷缺陷(d)(

3、d)網(wǎng)狀組織發(fā)育不良網(wǎng)狀組織發(fā)育不良(3)Omenn(3)Omenn綜合征綜合征(4)X-(4)X-連鎖高連鎖高IgMIgM綜合征綜合征(5)CD40(5)CD40缺陷缺陷(6)(6)嘌呤核苷磷酸化酶嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)(PNP)缺陷缺陷(7)MHC(7)MHC 類(lèi)缺陷類(lèi)缺陷(8)CD3(8)CD3或或CD3CD3缺陷缺陷(9)CD8(9)CD8缺陷缺陷(10)ZAP-70(10)ZAP-70缺陷缺陷(11)TAP-1(11)TAP-1缺陷缺陷(12)TAP-2(12)TAP-2缺陷缺陷(13)WHN(13)WHN缺陷缺陷 2.2.抗體缺損為主的免疫缺陷抗體缺損為主的免疫缺陷(1)X-(

4、1)X-連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(2)(2)常染色體隱性無(wú)丙種球蛋白血癥常染色體隱性無(wú)丙種球蛋白血癥(3)Ig(3)Ig重鏈基因缺失重鏈基因缺失(4)(4)鏈缺陷鏈缺陷(5)(5)選擇性選擇性IgIg缺陷缺陷(a)(a)IgGIgG亞類(lèi)缺陷亞類(lèi)缺陷(b)(b)IgAIgA缺陷缺陷(6)Ig(6)Ig水平正常的抗體缺陷水平正常的抗體缺陷(7)(7)常見(jiàn)變異型免疫缺陷常見(jiàn)變異型免疫缺陷(8)(8)嬰兒暫時(shí)性低丙種球蛋白血癥嬰兒暫時(shí)性低丙種球蛋白血癥(9)AID(9)AID缺陷缺陷 3.3.其它確認(rèn)的免疫缺陷綜合征其它確認(rèn)的免疫缺陷綜合征(1)Wiskott-Aldrich(1)Wi

5、skott-Aldrich綜合征綜合征(2)(2)共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張(3)Nijmegen breakage(3)Nijmegen breakage(4)第 3、4咽 囊 綜 合 征(DiGeorge anomaly)(5)伴有白化病的免疫缺陷(a)Chediak Higashi 綜合征(b)Griscelli綜合征(6)x-連鎖淋巴增殖綜合征(7)家族嗜血細(xì)胞性淋巴組織病(8)X-連鎖免疫調(diào)節(jié)異常、多種內(nèi)分泌病、腸病綜合征(9)自身免疫性多種內(nèi)分泌病和外胚層發(fā)育不良(10)X-連鎖免疫缺陷和外胚層發(fā)育不良4.補(bǔ)體缺陷C1q,C1r,C4,C2,C3,C5,C6,C7,C

6、8，C8，C9，C1抑制物，I因子，H因子，D因子，備解素等16種成分各自的缺陷5.吞噬細(xì)胞數(shù)量和/或功能缺陷(1)嚴(yán)重先天性嗜中性粒細(xì)胞減少癥(2)循環(huán)嗜中性粒細(xì)胞減少癥(3)X-連鎖嗜中性粒細(xì)胞減少癥(4)白細(xì)胞粘附缺損1(5)白細(xì)胞粘附缺損2(6)Rac-2GTP酶缺陷(7)幼年型局限性牙周炎(8)特異性顆粒缺陷(9)Schwachman-Diamond綜合征(10)慢性肉芽腫病(CGD)(a)X-連鎖CGD(細(xì)胞色素b的91kD鏈缺陷)(b)常染色體隱性遺傳(細(xì)胞色素b的22kD鏈缺陷或胞液因子的p47或p67缺陷)(11)嗜中性粒細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺陷(12)髓過(guò)

7、氧化酶缺陷(13)白細(xì)胞分枝桿菌缺陷(a)IFN-受體缺陷(b)STAT-1缺陷(c)IL-12受體缺陷(d)IL-12缺陷 6.其它原發(fā)性免疫缺陷病(1)原發(fā)性CD4T細(xì)胞缺陷(2)IL-2缺陷(3)多種細(xì)胞因子缺陷(4)伴有或不伴有肌病的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)缺陷(5)伴肌病的鈣流通缺陷至少有1500種原發(fā)性免疫缺陷病人群中發(fā)病率1/500-2000如果不是所有的人，至少也是大多數(shù)人至少罹患一種原發(fā)性免疫缺陷病“It is now clear that most,if not all individuals,suffer from at least one PID,the c

8、linical expression of which depends on exposure to ad hoc environmental factors,infectious or otherwise.”Casanova JL,Abel L.SCIENCE 2007(317):617-619內(nèi)容n n原發(fā)性免疫缺陷病概況n n早期診斷問(wèn)題n n原發(fā)性免疫缺陷病預(yù)防接種的原則n n預(yù)防接種前需注意的問(wèn)題n n不良反應(yīng)發(fā)生后原發(fā)性免疫缺陷診斷早期診斷PIDn n起病年齡限制起病年齡限制n n臨床認(rèn)識(shí)的局限臨床認(rèn)識(shí)的局限n n新的進(jìn)展新的進(jìn)展年齡相關(guān)的疾病表現(xiàn)6個(gè)月齡固有免疫細(xì)胞免疫體液免疫缺

9、陷6月IgG出生2月齡OPV出生BCG使命必達(dá)19781980s1990s199920052008教育:繼續(xù)教育 PID登記 公眾教育病例報(bào)道診斷方法的改善PID 研究原發(fā)性免疫缺陷病中國(guó)原發(fā)性免疫缺陷病的歷史醫(yī)學(xué)“長(zhǎng)尾理論”擴(kuò)大免疫80%疑似不良反應(yīng)20%發(fā)展中地區(qū)發(fā)展中地區(qū)發(fā)達(dá)地區(qū)發(fā)達(dá)地區(qū)疫苗問(wèn)題宿主問(wèn)題免疫代謝其他早期診斷PID進(jìn)展n n常規(guī)檢查n n新的篩查技術(shù)外周血常規(guī)判斷WBCNLMEB=100%細(xì)菌感染病毒感染寄生蟲(chóng)等感染、過(guò)敏中性粒細(xì)胞n n減少：1x109/Ln n缺乏：10 105 5拷貝數(shù)拷貝數(shù)/uL/uL-actin-actin 10 105 5拷貝數(shù)拷貝數(shù)/uL/uL

10、7 7例例SCIDSCID患兒患兒TRECsXLAXLAKREC KREC：0正常正常KRECKREC 10 105 5拷貝數(shù)拷貝數(shù)/uL/uL抗體缺陷的篩查抗體缺陷的篩查產(chǎn)前診斷技術(shù)規(guī)范技術(shù)規(guī)范先證者先證者證實(shí)母親為攜帶證實(shí)母親為攜帶者者胎兒產(chǎn)前診胎兒產(chǎn)前診斷斷DHR分析中性粒細(xì)胞功能分析中性粒細(xì)胞功能基因測(cè)序基因測(cè)序-CYBB基因基因結(jié)果判斷結(jié)果判斷基因測(cè)序基因測(cè)序-CYBB基因基因DHR分析中性粒細(xì)胞功能分析中性粒細(xì)胞功能DHR分析中性粒細(xì)胞功能分析中性粒細(xì)胞功能gp91蛋白表達(dá)蛋白表達(dá)-流式細(xì)胞儀流式細(xì)胞儀CGD胎兒胎兒：SI10,gp91表達(dá)，無(wú)表達(dá)，無(wú)CYBB基因突變基因突變內(nèi)容n

11、 n原發(fā)性免疫缺陷病概況n n早期診斷問(wèn)題n n原發(fā)性免疫缺陷病預(yù)防接種n n預(yù)防接種前需注意的問(wèn)題n n不良反應(yīng)發(fā)生后原發(fā)性免疫缺陷診斷原發(fā)性免疫缺陷病者的預(yù)防接種n n原發(fā)性免疫缺陷病禁止接種活疫苗n n滅活疫苗接種免疫效果不確定內(nèi)容n n原發(fā)性免疫缺陷病概況n n早期診斷問(wèn)題n n原發(fā)性免疫缺陷病預(yù)防接種n n預(yù)防接種前需注意的問(wèn)題n n不良反應(yīng)發(fā)生后原發(fā)性免疫缺陷診斷針對(duì)未知的原發(fā)性免疫缺陷病預(yù)防接種前應(yīng)注意的問(wèn)題實(shí)驗(yàn)室檢查(篩查性)n n血常規(guī)嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷：淋巴細(xì)胞嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷：淋巴細(xì)胞%與絕對(duì)計(jì)數(shù)，與絕對(duì)計(jì)數(shù)，數(shù)次數(shù)次20%20%，10%10%中性粒細(xì)胞缺乏：中性粒細(xì)胞中性

12、粒細(xì)胞缺乏：中性粒細(xì)胞%與絕對(duì)計(jì)數(shù)，與絕對(duì)計(jì)數(shù)，20%20%，500/ul500/ul，10%10%現(xiàn)階段的權(quán)益之計(jì)n n生后2個(gè)月內(nèi)選擇性避免OPV對(duì)象嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷臨床征象嚴(yán)重感染，敗血癥、膿毒血癥、深部膿腫、重嚴(yán)重感染，敗血癥、膿毒血癥、深部膿腫、重癥肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、皮膚感染癥肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、皮膚感染特殊感染，反復(fù)鵝口瘡、皮膚真菌感染、卡介特殊感染，反復(fù)鵝口瘡、皮膚真菌感染、卡介苗感染苗感染反復(fù)感染，化膿性中耳炎、肺炎、腹瀉、口腔反復(fù)感染，化膿性中耳炎、肺炎、腹瀉、口腔潰瘍、肛周膿腫潰瘍、肛周膿腫家族中生后早期夭折，尤其是母系家族中生后早期夭折，尤其是母系現(xiàn)階段的權(quán)益之

13、計(jì)n n生后2個(gè)月內(nèi)選擇性避免OPV對(duì)象單純抗體缺陷家族史，有生后數(shù)年因反復(fù)感染夭折者，尤其家族史，有生后數(shù)年因反復(fù)感染夭折者，尤其是母系是母系現(xiàn)階段的權(quán)益之計(jì)n n生后2個(gè)月內(nèi)選擇性避免OPV對(duì)象其他家族史，有生后數(shù)年因反復(fù)感染夭折者，尤其家族史，有生后數(shù)年因反復(fù)感染夭折者，尤其是母系是母系血小板不明原因持續(xù)或反復(fù)減少血小板不明原因持續(xù)或反復(fù)減少先天性心臟病先天性心臟病內(nèi)容n n原發(fā)性免疫缺陷病概況n n早期診斷問(wèn)題n n原發(fā)性免疫缺陷病預(yù)防接種n n預(yù)防接種前需注意的問(wèn)題n n不良反應(yīng)發(fā)生后原發(fā)性免疫缺陷診斷卡介苗感染卡介苗感染n n接種后接種后接種后接種后2-162-16月反復(fù)結(jié)痂、滲液

14、、膿腫潰爛、遷延月反復(fù)結(jié)痂、滲液、膿腫潰爛、遷延月反復(fù)結(jié)痂、滲液、膿腫潰爛、遷延月反復(fù)結(jié)痂、滲液、膿腫潰爛、遷延不愈不愈不愈不愈BCG感染需進(jìn)一步免疫學(xué)檢查者n n需要特別注意需要特別注意 接種局部感染超過(guò)接種局部感染超過(guò)3 3個(gè)月個(gè)月 不受時(shí)間限制，局部感染不受時(shí)間限制，局部感染+局部腋下或其他部位淋巴結(jié)局部腋下或其他部位淋巴結(jié)腫大腫大 不受時(shí)間限制，局部感染不受時(shí)間限制，局部感染+其他臟器及全身播散性分枝其他臟器及全身播散性分枝桿菌感染桿菌感染接種BCG后感染吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用中吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用中IFNg g/IL-12通路通路 分支桿菌感染的分支桿菌感染的巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞IL-

15、12 RIL-12IFN-g gp40p35T/NK cellb b1b b2IFN-g g R其他因子其他因子,e.g.,TNF-a a巨噬細(xì)胞殺傷細(xì)胞內(nèi)病原：感染的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子巨噬細(xì)胞殺傷細(xì)胞內(nèi)病原：感染的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子(TNF-a a 和和IL-12)刺激刺激 NK細(xì)細(xì)胞。胞。NK產(chǎn)生產(chǎn)生 IFN-g g 進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞并放大進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞并放大T細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng) IFN-g g RSTAT4STAT1一般情況n n74例卡介苗感染患者，其中23例慢性肉芽腫病，1例為SCID，1例HIES，2例HIGM，其余47例排除常見(jiàn)原發(fā)免疫缺陷病，考慮為MSMD可能n

16、 n免疫缺陷患者占39%（29/74）n n死亡：7例卡介菌感染的宿主免疫遺傳學(xué)機(jī)制圖吞噬細(xì)胞分枝桿菌淋巴細(xì)胞/NKIL-12IFN-gammaSTAT1gp91CD40LCD40IL-12RIFN-gammaRSTAT4TYK2u宿主遺傳免疫基礎(chǔ)與生命早期分枝桿菌感染有重要關(guān)系技術(shù)流程常規(guī)免疫評(píng)價(jià)臨床評(píng)價(jià)血常規(guī)淋巴細(xì)胞亞群、Ig、補(bǔ)體功能評(píng)價(jià)中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)功能IFN-g 產(chǎn)生功能蛋白水平檢測(cè)gp91黏附分子（CD18）IL-12RIFN-g R基因分析IL-2R、DOC8R、CYBB、CYBA、IL-12RB1IFN-gR IL-12R缺陷n n2001年患兒兄卡介苗感染，1歲我院夭折n

17、 n2004年患兒卡介苗接種后相同表現(xiàn)X XX XX XIL-12RB1DIL-12RB1DTreated with rIFN-g once a week患兒患兒1 1患兒患兒正常正?；純夯純? 2面臨的問(wèn)題原發(fā)性免疫缺陷與脊灰病毒感染n n美國(guó)多中心201例XLA 2例有疫苗相關(guān)性小兒麻痹，1例野生型脊髓灰質(zhì)炎病毒感染n n我國(guó)30名XLA，以及其他嚴(yán)重抗體缺陷病患兒共87例中1例小兒麻痹癥，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)疫苗相關(guān)的證據(jù)Winkelstein Medicine 2006;85:193202Wang Y,Kanegane H,Wang X,J Clin Immunol.2009;29:352-356.原發(fā)性免疫缺陷病脊灰病毒變異n nVP1 區(qū)核苷酸與Sabin 株相比差異數(shù)型為832 個(gè),型為2031 個(gè)n n核苷酸變異率最高達(dá)3.5%中國(guó)計(jì)劃免疫 2006;12:459-463中國(guó)計(jì)劃免疫 2006;12:459-463謝謝！問(wèn)題？聯(lián)系方式：王曉川 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院Email: