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1、急性冠脈綜合征抗血小板、急性冠脈綜合征抗血小板、抗凝治療抗凝治療 吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院劉斌劉斌劉斌劉斌ACS,對(duì)患者是災(zāi)難對(duì)患者是災(zāi)難血栓血栓不穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定斑塊破破 裂裂ACSUAPNSTEMISTEMI炎炎 癥癥血流剪切力血流剪切力大脂質(zhì)核心大脂質(zhì)核心血管痙攣血管痙攣纖維帽變薄纖維帽變薄內(nèi)皮功能不良內(nèi)皮功能不良ACS的病理生理不同種類(lèi)抗血小板藥的作用機(jī)理抑制作用抑制作用 促進(jìn)作用促進(jìn)作用PGI2 PGE1促進(jìn)促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶ATPATPc cAMPAMP5AMP5AMPPDEPDE西洛他唑西洛他唑磷酸二酯酶抑制

2、劑磷酸二酯酶抑制劑C Ca2a2+CaCaCa2Ca2+CaCa貯藏顆粒貯藏顆粒釋放釋放ADPADP，5 5羥色胺等羥色胺等膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGG2(H2)PGG2(H2)TXA2TXA2次聚集次聚集二二誘導(dǎo)血小板聚集誘導(dǎo)血小板聚集引起血管收縮引起血管收縮血栓素血栓素合成酶合成酶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶纖維蛋白原纖維蛋白原GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受受體拮抗劑體拮抗劑1897年，德國(guó)化學(xué)家霍夫曼對(duì)水楊酸做出改進(jìn)，年，德國(guó)化學(xué)家霍夫曼對(duì)水楊酸做出改進(jìn)，合成了解熱鎮(zhèn)痛良藥阿司匹林合成了解熱鎮(zhèn)痛良藥阿司匹林1940s美國(guó)加州勞倫斯美國(guó)加州勞倫斯

3、克利文偶然病例發(fā)現(xiàn)與抗血克利文偶然病例發(fā)現(xiàn)與抗血液凝固有關(guān)液凝固有關(guān)1971年約翰年約翰 韋恩博士發(fā)現(xiàn)阿司匹林通過(guò)抑制韋恩博士發(fā)現(xiàn)阿司匹林通過(guò)抑制TXA2阻滯血小板聚集阻滯血小板聚集1982年約翰年約翰 韋恩博士因此獲得諾貝爾獎(jiǎng)金韋恩博士因此獲得諾貝爾獎(jiǎng)金阿斯匹林阿斯匹林循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分的藥物之一u 超過(guò) 200 個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床 對(duì)照研究u 參與人數(shù)超過(guò) 200 000 人u 安全性可靠：經(jīng)過(guò) 110 年臨 床應(yīng)用驗(yàn)證u 世界各國(guó)指南一致推薦阿司匹 林用于血管事件預(yù)防美國(guó)新聞周刊美國(guó)新聞周刊80年代封面新聞：阿司匹林，神奇的藥物年代封面新聞：阿司匹林，神奇的藥物阿司匹林治療建議阿司匹林治療

4、建議NSTE-ACS所有患者，應(yīng)盡早給予阿司匹林，負(fù)荷劑所有患者，應(yīng)盡早給予阿司匹林，負(fù)荷劑量量150300mg150300mg，維持劑量為，維持劑量為75100mg,75100mg,長(zhǎng)期治療長(zhǎng)期治療ACS患者擬行患者擬行CABGCABG術(shù)前不建議停藥術(shù)前不建議停藥STEMI患者無(wú)論是否接受纖溶治療，患者無(wú)論是否接受纖溶治療，初診時(shí)阿司匹林初診時(shí)阿司匹林150150300mg300mg嚼服，隨后每天嚼服，隨后每天7575150mg150mg長(zhǎng)期治療長(zhǎng)期治療ACS非血運(yùn)重建患者的抗血小板治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí) 2009通過(guò)選擇性抑制通過(guò)選擇性抑制通過(guò)選擇性抑制通過(guò)選擇性抑制ADPADP與其受體結(jié)合發(fā)揮

5、作用阻斷與其受體結(jié)合發(fā)揮作用阻斷與其受體結(jié)合發(fā)揮作用阻斷與其受體結(jié)合發(fā)揮作用阻斷血小板聚集的進(jìn)程血小板聚集的進(jìn)程血小板聚集的進(jìn)程血小板聚集的進(jìn)程 氯吡格雷ADPADPADPADP纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷纖維蛋白原結(jié)合減少纖維蛋白原結(jié)合減少纖維蛋白原結(jié)合減少纖維蛋白原結(jié)合減少纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白原血小板血小板氯吡格雷治療氯吡格雷治療ACS的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)CLARITY TIMI-28：在標(biāo)準(zhǔn)溶栓和在標(biāo)準(zhǔn)溶栓和ASA治療基礎(chǔ)上加用氯吡格雷使治療基礎(chǔ)上加用氯吡

6、格雷使 STE-AMI患者梗死相關(guān)動(dòng)脈開(kāi)通率增加患者梗死相關(guān)動(dòng)脈開(kāi)通率增加36%COMMIT/CCS-2：氯吡格雷使氯吡格雷使STE-AMI患者前患者前4周的周的 死亡率、再梗及中風(fēng)發(fā)生率下降死亡率、再梗及中風(fēng)發(fā)生率下降9%CURE：持續(xù)服用氯吡格雷平均持續(xù)服用氯吡格雷平均9個(gè)月使個(gè)月使UA/NSTEMI 患者心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降患者心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降20%CREDO study：持續(xù)服用氯吡格雷持續(xù)服用氯吡格雷12個(gè)月，心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降個(gè)月，心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降27%ACOS:氯吡格雷降低氯吡格雷降低STEMI患者出院后患者出院后1年死亡率年死亡率CHRISMA：在在ASA基礎(chǔ)加用氯吡

7、格雷基礎(chǔ)加用氯吡格雷28個(gè)月，個(gè)月，使心血管疾病確診患者缺血事件減少使心血管疾病確診患者缺血事件減少17.1%氯吡格雷治療建議氯吡格雷治療建議(一一)NSTE-ACS患者患者,不準(zhǔn)備進(jìn)行早期（不準(zhǔn)備進(jìn)行早期（5 5天內(nèi)）診斷性冠天內(nèi)）診斷性冠脈造影或脈造影或CABG術(shù)者，術(shù)者，所有患者立即給予氯吡格雷負(fù)所有患者立即給予氯吡格雷負(fù)荷劑量荷劑量300mg300mg，繼之，繼之75mg/75mg/天天。除非有出血的高除非有出血的高風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用應(yīng)持續(xù)應(yīng)用1212個(gè)月個(gè)月STEMI患者患者,無(wú)論是否采用纖溶治療，應(yīng)給予無(wú)論是否采用纖溶治療，應(yīng)給予首劑負(fù)荷首劑負(fù)荷劑量劑量300mg300mg（7

8、575歲以上和出血高危的患者不用負(fù)荷劑量）歲以上和出血高危的患者不用負(fù)荷劑量）,繼之繼之75mg/75mg/天，應(yīng)至少持續(xù)兩周天，應(yīng)至少持續(xù)兩周1414天，可考慮長(zhǎng)期天，可考慮長(zhǎng)期治療，如治療，如1 1年年氯吡格雷治療建議氯吡格雷治療建議(二二)服用氯吡格雷患者，擬行擇期服用氯吡格雷患者，擬行擇期CABG術(shù)患者，建議術(shù)患者，建議術(shù)術(shù)前停用氯吡格雷至少前停用氯吡格雷至少5 5天，最好天，最好7 7天，天，除非血運(yùn)重建緊除非血運(yùn)重建緊急程度大于出血危險(xiǎn)急程度大于出血危險(xiǎn)如果患者有長(zhǎng)期抗凝治療的適應(yīng)證：如慢性房顫和房如果患者有長(zhǎng)期抗凝治療的適應(yīng)證：如慢性房顫和房撲，左心室血栓，應(yīng)用華法林使撲，左心室

9、血栓，應(yīng)用華法林使INRINR控制在控制在2-32-3，但此，但此時(shí)聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和時(shí)聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和/或氯吡格雷會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，或氯吡格雷會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。將將INRINR調(diào)整在調(diào)整在2-2.52-2.5，阿司匹林劑量建，阿司匹林劑量建議為議為75mg75mg，氯吡格雷劑量為，氯吡格雷劑量為75mg75mgHo PM et al.JAMA 2009;301:937-944急性冠脈綜合征患者在合并使用波立維和急性冠脈綜合征患者在合并使用波立維和PPIPPI的的不良轉(zhuǎn)歸風(fēng)險(xiǎn)不良轉(zhuǎn)歸風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論：急性冠脈綜合征（結(jié)論：急性冠脈綜合征（ACS）患者在接受氯吡格雷抗血）患者在

10、接受氯吡格雷抗血小板的同時(shí)，服用小板的同時(shí)，服用PPI會(huì)增加因會(huì)增加因ACS再次入院的危險(xiǎn)。再次入院的危險(xiǎn)。14PPI與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)：事件初始肝肝臟主要代主要代謝酶：細(xì)胞色素胞色素P450(CYP3A4,CYP2C19)ADP receptor(P2RY12)細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450 P450(CYP2C19)(CYP2C19)：氯吡格雷與：氯吡格雷與PPIPPI的共同代謝途徑，的共同代謝途徑，PPIPPI可競(jìng)爭(zhēng)性抑制可競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C19CYP2C19活性活性降低活性氯吡格雷血藥降低活性氯吡格雷血藥濃度濃度降低血小板聚集抑制率降低血小板聚集抑制率缺血性事件率可能上升缺血性事件率可

11、能上升CYP2C19:PPI與氯吡格雷共同代謝途徑代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物I期系統(tǒng)期系統(tǒng)II 期系統(tǒng)期系統(tǒng)潘妥洛克潘妥洛克肝細(xì)胞肝細(xì)胞同時(shí)服用的其同時(shí)服用的其他藥物他藥物潘潘妥妥洛洛克克具具有有獨(dú)獨(dú)特特的的II期期代代謝謝途途徑徑，當(dāng)當(dāng)有有其其他他藥藥物物在在I期期代代謝謝時(shí)時(shí)，可可通通過(guò)過(guò)II期期途途徑徑代代謝謝，從而避免了藥物間相互作用從而避免了藥物間相互作用代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物具有兩期代謝途徑具有兩期代謝途徑ACS 聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用GP IIb/IIIa受體拮抗劑可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)PARAGON 2 2282 拉米非班拉米非班+ASA 6m 0.55-0.97 0.025PURSUIT3 10948 埃

12、替非巴肽埃替非巴肽+ASA 30d 0.60-0.90 0.0025GUSTOIV-ACS5 7800 阿昔單抗阿昔單抗+ASA 12m 0.86-1.29 NSSYMPHONY 4*9233 西拉非班西拉非班+ASA 30d 0.87-1.21 NSPRISM-PLUS1 1915 替羅非班替羅非班+ASA 7d d 0.15-0.62 0.006 試驗(yàn)試驗(yàn) n 試驗(yàn)藥物試驗(yàn)藥物 時(shí)間時(shí)間 95%CI P主要終點(diǎn)事件：全因死亡、急性心梗*SYMPHONY研究：西拉非班與阿司匹林的比較1.N Engl J Med.1998;338:1488-97.2.Circulation.1998;97:2

13、386-95.3.A.Michael Lincoff,Circulation.2000;102:1093.4.Lancet 2000 Jan 29;355(9201):337-45.5.J.P.ottervanger,Circulation.2003;107:37GPIIb/IIIa受體拮抗劑治療建議受體拮抗劑治療建議中高危中高危NSTE-ACS患者患者(尤其尤其TnTTnT、STST或糖尿病或糖尿病)，可在可在氯吡格雷氯吡格雷+ASA+ASA基礎(chǔ)上，基礎(chǔ)上，加用加用GPIIb/IIIa拮抗劑拮抗劑不建議不建議STEMI患者溶栓時(shí)聯(lián)合應(yīng)用患者溶栓時(shí)聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa受體拮抗受體拮抗劑

14、劑，尤其是年齡大于，尤其是年齡大于7575歲的患者歲的患者GPIIb/IIIa拮抗劑應(yīng)在抗凝治療基礎(chǔ)上應(yīng)用拮抗劑應(yīng)在抗凝治療基礎(chǔ)上應(yīng)用(UFH或或LMWH)出血危險(xiǎn)較高患者慎用或禁忌；若應(yīng)用出血危險(xiǎn)較高患者慎用或禁忌；若應(yīng)用GPIIb/IIIa受體受體拮抗劑，應(yīng)監(jiān)測(cè)血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)拮抗劑，應(yīng)監(jiān)測(cè)血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)P2X1P2Y12ATPShape changeadapted from Angiolillo DJ et al JACC 2007P2Y1GqInitiation of Platelet AggregationIP3PKCGP IIb/IIIa receptor activat

15、ion G12DAG+Shape changeGranule secretionStabilization of Platelet Aggregation GP IIb/IIIa receptor activation Rap1bPKB/Akti iACVASPcAMPVASP-PcAMPGiPI3KClopidogrel15%active metaboliteHOOC*HSNOClOCH3NSOClOCH3C85%inactive metabolites(Esterases in blood)Gastro-intestinal absorptionADPCa2+fluxCa2+mobiliz

16、ationPLCMLCK-P“Rho”Hepatic CYP BiotransformationACGsGP IIb/IIIa receptor activationPGE1PIP2CilostazolPDE-III西洛他唑適應(yīng)癥對(duì)PCI術(shù)后高血栓風(fēng)險(xiǎn)的人群，但可用于三聯(lián)抗血小板治療對(duì)于高危人群或需要強(qiáng)化抗血小板治療的情況下（如多支病變、左主干病變）下肢PAD或間歇跛行患者（無(wú)心功能不全），西洛他唑可以改善癥狀、提高行走距離阿司匹林過(guò)敏或不能耐受抗凝治療作為抗凝治療作為ACS治療的基礎(chǔ)已成共識(shí)治療的基礎(chǔ)已成共識(shí)抗凝治療在抗凝治療在ACSACS患者的整個(gè)治療策略中起著基礎(chǔ)的作用；患者的整個(gè)治療策

17、略中起著基礎(chǔ)的作用；有助于促進(jìn)和維持冠脈再灌注有助于促進(jìn)和維持冠脈再灌注限制限制 MI MI進(jìn)展，加強(qiáng)心肌恢復(fù)和降低事件再發(fā)可能進(jìn)展，加強(qiáng)心肌恢復(fù)和降低事件再發(fā)可能加強(qiáng)或鞏固其他治療（溶栓、介入）的療效加強(qiáng)或鞏固其他治療（溶栓、介入）的療效ACC/AHA 指南指南UA/NSTEMI 2002STEMI 2004 ACCP VII 指南指南 2004 PCI 指南指南ESC 2003ACC/AHA 2004 ESC 指南指南NSTE-ACS 2002 2007 ACC/AHA UA/NSTEMI抗凝治療指南抗凝治療指南初始的抗凝治療：LMWH or UFH保守治療患者：依諾肝素或UFH或磺達(dá)肝睽

18、鈉();可優(yōu)選依諾肝素或磺達(dá)肝睽鈉(a)有創(chuàng)性治療：依諾肝素或UFH或比伐盧定或磺達(dá)肝睽鈉,有很強(qiáng)的支持證據(jù).選擇保守治療策略并且有出血風(fēng)險(xiǎn)增高的患者,優(yōu)選磺達(dá)肝睽鈉低分子肝素的藥理作用是由經(jīng)過(guò)解聚和分離所得的低分子量肝素片斷不能滅活因子，但可滅活因子，因此抗因子：抗因子比例增大低分子肝素與普通肝素比較低分子肝素具有皮下注射吸收完全 生物利用度高（）半衰期較長(zhǎng) 出血副作用小 不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)標(biāo) 妊娠期婦女亦可使用ACCP關(guān)于冠心病患者的低分子肝素的臨床應(yīng)用oNSTE ACS 患者的急性期治療，首選LMWHo不建議對(duì)LMWH的抗凝效果進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)o心梗溶栓后皮下注射7天，日2次2007

19、ESC and ACC/AHA NSTE ACS GuidelinesStopping AnticoagulationClass IAAnticoagulation can be stopped within 24 hours or sooner after PCI.An alternative conservative strategy is to continue anticoagulation until the time of discharge from the hospital if enoxaparin or fondaparinux are selected.Stop UFH after 48 hours.Bassand JP,et al.Bassand JP,et al.Eur Heart JEur Heart J.28:1598-1660.28:1598-1660.Anderson JL,et al.Anderson JL,et al.CirculationCirculation.2007;116:e148-304.2007;116:e148-304.其它抗凝藥物水蛭素華法林最強(qiáng)的凝血酶抑制劑肝素過(guò)敏患者或有肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的抗血栓治療存在出血危險(xiǎn)性主要影響外源性凝血系統(tǒng)，直接抑制凝血酶合成房顫的抗凝治療