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1、臨床床藥理理藥物代物代謝動力學(xué)力學(xué)藥物效物效應(yīng)動力學(xué)力學(xué)藥動學(xué)、學(xué)、藥效學(xué)與效學(xué)與療效的關(guān)系效的關(guān)系藥物代物代謝動力學(xué)力學(xué)Pharmacokinetic PK-概念概念PK定定義：在：在經(jīng)典的典的藥理學(xué)中的定理學(xué)中的定義是機體是機體對藥物的作物的作用（用（What the body does to the drug），任何），任何藥物在人物在人體內(nèi)的吸收體內(nèi)的吸收(Absorb)、分布、分布(Distribution)、代、代謝(Metabolism)和消除和消除(Elimination)的的過程程(ADME)以數(shù)學(xué)以數(shù)學(xué)方程式加以描述，此即方程式加以描述，此即為臨床床藥物代物代謝動力學(xué)。（力

2、學(xué)。（簡稱稱“藥動學(xué)學(xué)”）決定著決定著藥物在血清、體液和物在血清、體液和組織中中濃度的度的時間過程，程，這一一過程與程與藥物的物的劑量有一定的關(guān)系。量有一定的關(guān)系。藥物效物效應(yīng)動力學(xué)力學(xué)（Pharmacodynamics PD-概念概念）PD定定義是是藥物物對機體的作用機體的作用(What the drug does to the body)，研究，研究藥物物對機體的作用及作用原理，機體的作用及作用原理，簡稱稱“藥效學(xué)效學(xué)”。PD著重于研究著重于研究劑量與量與藥理效理效應(yīng)作用關(guān)系，即作用關(guān)系，即藥物物對機體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是機體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物

3、的作用機制以及物的作用機制以及藥物物濃度與度與藥物效果、物效果、藥物毒物毒性的關(guān)系性的關(guān)系血血血血藥藥藥藥濃濃濃濃度度度度時間時間時間時間Area under the curveArea under the curveCmaxCmax抗菌藥物的殺菌主要抗菌藥物的殺菌主要PK參數(shù)參數(shù)藥動學(xué)的重要參數(shù)藥動學(xué)的重要參數(shù)TmaxTmax藥動學(xué)的基本概念學(xué)的基本概念藥時曲曲線和和藥時曲曲線下面下面積（AUC）-藥時曲曲線反反應(yīng)藥物物進入人體后其入人體后其濃度隨度隨時間變遷，遷，該曲曲線下面下面積即稱即稱為藥時曲曲線下面下面積峰峰值血血藥濃度（度（Cmax）/達峰達峰時間（Tmax）-Cmax：藥物物進入

4、人體后所能達到的最大血入人體后所能達到的最大血藥濃度水平度水平成成為峰峰值血血藥濃度。度。-Tmax：從：從藥至達到峰至達到峰值血血藥濃度的度的時間。藥動學(xué)的基本概念學(xué)的基本概念生物半衰期（生物半衰期（t1/2)-藥物自體內(nèi)消除半量所需物自體內(nèi)消除半量所需時間成成為生物半衰期，生物半衰期，簡稱半衰期。稱半衰期。穩(wěn)態(tài)血血藥濃度（度（Css）-臨床上多次床上多次給藥時，若以一定，若以一定時間間隔、以相同的隔、以相同的劑量多次量多次給藥，則在在給藥過程中血程中血藥濃度可逐次疊加，直至血度可逐次疊加，直至血藥濃度度維持一定水持一定水平或在一定水平內(nèi)上下波平或在一定水平內(nèi)上下波動，該范范圍即稱即稱為穩(wěn)態(tài)

5、血血藥濃度。度。生物利用度生物利用度 -血管外血管外給藥者者藥時藥物被吸收物被吸收進入血液的速度和程度入血液的速度和程度抗菌抗菌藥物的體內(nèi)物的體內(nèi)過程程抗菌抗菌藥物的體內(nèi)物的體內(nèi)過程包括吸收、分布、代程包括吸收、分布、代謝、排泄。、排泄。任何抗菌任何抗菌藥物，除靜脈物，除靜脈給藥、口服或局部、口服或局部應(yīng)用不吸收用不吸收者外，者外，給藥后在體內(nèi)均有吸收、分布和排泄后在體內(nèi)均有吸收、分布和排泄過程，部程，部分分藥物尚可在體內(nèi)代物尚可在體內(nèi)代謝。藥藥物的分布決定于物的分布決定于組織組織的的血流量血流量,藥物物通通過細(xì)胞膜的能胞膜的能力力及及藥物物蛋白蛋白結(jié)合率合率的高低也會影響的高低也會影響藥物通

6、物通過微血管微血管細(xì)胞的能力和速度，從而影響胞的能力和速度，從而影響藥物的分布。物的分布。藥物效物效應(yīng)動力學(xué)力學(xué)藥物效物效應(yīng)動力學(xué)（力學(xué)（Pharmacodynamics，PD）研究研究藥物物對機體的作用及作用原理，機體的作用及作用原理，簡稱稱“藥效學(xué)效學(xué)”。劑劑量量用用法法血血清清濃濃度度感染感染部位部位濃度濃度生生物物效效應(yīng)應(yīng)Pharmacodynamics 藥效學(xué)藥效學(xué)藥效學(xué)的基本概念效學(xué)的基本概念抗菌抗菌譜抗菌活性抗菌活性抑菌抑菌濃度度殺菌菌濃度度抗生素后效抗生素后效應(yīng)（PAE）抗菌抗菌譜定定義：抗菌：抗菌藥抑制或抑制或殺滅病原微生物的范病原微生物的范圍，稱稱為抗菌抗菌譜?？咕犊咕?/p>

7、圍小的稱小的稱為窄窄譜抗菌素，如萬古霉素、抗菌素，如萬古霉素、I代代頭孢菌素。菌素。對多數(shù)多數(shù)細(xì)菌（如包括菌（如包括G和和G菌）稱菌）稱為廣廣譜抗抗生素，如生素，如2、3、4代代頭孢菌素菌素抗菌活性抗菌活性定定義：抗菌活性是：抗菌活性是藥物抑制或物抑制或殺滅微生物的能力?？晌⑸锏哪芰??？捎糜盟幟裘粼囼炦M行行測定。定。在不引起毒性的情況下，感染部位的某種抗菌在不引起毒性的情況下，感染部位的某種抗菌藥物的物的濃度度應(yīng)盡可能得高，從而確保有效盡可能得高，從而確保有效殺滅致病菌，此致病菌，此時也可也可認(rèn)為致病菌致病菌對該抗菌抗菌藥物敏感。物敏感。通常用抑菌通常用抑菌濃度和度和殺菌菌濃度來表度來表現(xiàn)。

8、抗菌抗菌藥物敏感性物敏感性試驗基本概念基本概念意意義 紙片片擴散法散法 瓊脂稀脂稀釋法法檢測方法方法 稀稀釋法法 肉肉湯稀稀釋法法 E-test法法 結(jié)果解果解釋 臨床微生物床微生物檢查過程程 培培訓(xùn)訓(xùn)材材料料，僅僅供供內(nèi)內(nèi)部部使使用用基本概念（基本概念（1）抗菌抗菌藥物敏感物敏感試驗(Antimicrobial Susceptibility Test)：即體外即體外藥敏敏試驗，是，是測定抗菌定抗菌藥物物 在體外在體外對病原微生物有無抑制作用病原微生物有無抑制作用 的方法。的方法。培培訓(xùn)訓(xùn)材材料料，僅僅供供內(nèi)內(nèi)部部使使用用抗菌藥物敏感試驗抗菌藥物敏感試驗紙片法（紙片法（K-B法）試驗程序法）試

9、驗程序挑取菌落轉(zhuǎn)種生理鹽水比濁涂布平板上放置藥敏紙片量取抑菌圈大小基本概念（基本概念（2）抑菌圈：抑菌圈：紙片片擴散法散法藥敏敏試驗中，中，藥敏敏紙片周片周圍細(xì)菌菌 生生長被抑制的被抑制的圓形區(qū)域。抑菌圈的大小反映形區(qū)域。抑菌圈的大小反映 測試菌菌對測定定藥物的敏感程度。物的敏感程度。抑菌圈直徑基本概念（基本概念（3）抑菌）抑菌濃度度MIC 最低抑菌最低抑菌濃度，指用肉眼度，指用肉眼觀測時能能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生菌生長的最低抗菌的最低抗菌濃度。度。MIC50 指抑制某種指抑制某種細(xì)菌菌50%菌株生菌株生長的最低抗菌的最低抗菌藥物物濃度。度。MIC90 指抑制某種指抑制某種細(xì)菌菌90

10、%菌株生菌株生長的最低抗菌的最低抗菌藥物物濃度。度。MIC值低，表明某種抗菌低，表明某種抗菌藥物的體外抗菌活性相物的體外抗菌活性相對較強。Control1 g/ml248163264128 256抗生素濃度抗生素濃度MIC Determinations-Broth Macrodilution MethodMIC=16g/ml可以可以檢測MIC的方法的方法 32 16 8 4 2 0.5 0.25 0.12 0.06 對照對照 mg/L 32 16 8 4 2 0.5 0.25 0.12 0.06 對照對照 mg/L 4mg/L2mg/L1mg/L1mg/L微量稀釋法微量稀釋法試管稀釋法試管稀釋

11、法瓊脂稀釋法瓊脂稀釋法可以可以檢測MIC的方法的方法E-test可以可以檢測MIC的方法的方法自自動化化藥敏敏試驗法法主要全自動藥敏檢測系統(tǒng)主要全自動藥敏檢測系統(tǒng)BioMerieux Vitek系統(tǒng)系統(tǒng)MicroScan 系統(tǒng)系統(tǒng)BD Phoenix系統(tǒng)系統(tǒng)殺菌菌濃度度MBC 最低最低殺菌菌濃度，是指抗菌度，是指抗菌藥物使物使試驗菌最初的活菌菌最初的活菌總數(shù)減少數(shù)減少99.9%或以上所需要的最低抗菌或以上所需要的最低抗菌藥物物濃度。度。MBC50 指一批指一批試驗菌中，抗菌菌中，抗菌藥物能將物能將50%受受試菌的最初菌的最初活菌活菌總數(shù)數(shù)殺滅99.9%或以上所需要的抗菌或以上所需要的抗菌藥物物

12、濃度。度。MBC90 指一批指一批試驗菌中，抗菌菌中，抗菌藥物能將物能將90%受受試菌的最初菌的最初活菌活菌總數(shù)數(shù)殺滅99.9%或以上所需要的抗菌或以上所需要的抗菌藥物物濃度。度。殺菌菌濃度度MBC的概念的概念最低殺菌濃度：是指抗菌藥物使試驗菌最初的活最低殺菌濃度：是指抗菌藥物使試驗菌最初的活菌總數(shù)減少菌總數(shù)減少99.9%99.9%或以上所需要的最低抗菌藥物濃或以上所需要的最低抗菌藥物濃度。度。此試管所加此試管所加的藥物濃度的藥物濃度為為MIC值值MIC=4g/ml此試管所加的此試管所加的藥物濃度為藥物濃度為MBC值值MBC=16g/ml藥敏敏試驗的判斷的判斷標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)微生物微生物對抗生素是敏感抗

13、生素是敏感還是耐是耐藥的判斷，主要是通的判斷，主要是通過將將試驗得出的得出的MIC值同確定的同確定的藥物物臨界界濃度度標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)進行比行比較分析分析得出，特定得出，特定藥物的物的臨界界濃度有不同的度有不同的標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)常用的是準(zhǔn)，國內(nèi)常用的是是由是由CLSI/NCCLS制定的制定的標(biāo)準(zhǔn)。準(zhǔn)。臨界界濃度度:又叫又叫折點（折點（breakpoint）。即根據(jù)抗菌。即根據(jù)抗菌藥物抑制物抑制細(xì)菌生菌生長所需要的所需要的MIC結(jié)合常用合常用劑量量時在人體內(nèi)所能達到在人體內(nèi)所能達到的血的血藥濃度劃分度劃分細(xì)菌菌對各種抗菌各種抗菌藥物敏感和耐物敏感和耐藥的界限。的界限。培培訓(xùn)訓(xùn)材材料料，僅僅供供內(nèi)內(nèi)部部使使用用折

14、點折點(breakpoint)(breakpoint)舉例：用紙片擴散法測得利奈唑胺對腸球菌用紙片擴散法測得利奈唑胺對腸球菌的抑菌圈直徑為的抑菌圈直徑為22mm，S/I/R？用稀釋法或用稀釋法或E-test法測得利奈唑胺對法測得利奈唑胺對腸球菌的腸球菌的MIC為為8g/ml，S/I/R？IR實驗室獲得的信息實驗室獲得的信息臨床需要的信息結(jié)果解果解釋敏感（敏感（susceptible）：）：表示測試菌能被測定藥物常規(guī)表示測試菌能被測定藥物常規(guī)劑量給藥后在感染部位達到的藥物濃度所抑制或殺滅，感劑量給藥后在感染部位達到的藥物濃度所抑制或殺滅，感染被治愈。染被治愈。中介中介(intermediate)

15、:指藥物在體內(nèi)生理濃集的部位指藥物在體內(nèi)生理濃集的部位或允許加大藥物劑量治療時有效；該范圍還作為一緩沖區(qū)，或允許加大藥物劑量治療時有效；該范圍還作為一緩沖區(qū)，避免由于微小技術(shù)誤差導(dǎo)致的結(jié)果錯誤解釋。避免由于微小技術(shù)誤差導(dǎo)致的結(jié)果錯誤解釋。耐藥（耐藥（resistant）：）：表示測試菌不能被在體內(nèi)感染部位表示測試菌不能被在體內(nèi)感染部位所能達到的抗菌藥物濃度所抑制，治療無效。所能達到的抗菌藥物濃度所抑制，治療無效。培培訓(xùn)訓(xùn)材材料料，僅僅供供內(nèi)內(nèi)部部使使用用抗生素后效抗生素后效應(yīng)抗生素后效抗生素后效應(yīng)（PAE）抗菌抗菌藥物作用于物作用于細(xì)菌一定菌一定時間停止接觸后，停止接觸后，其抑制其抑制細(xì)菌生菌

16、生長的作用仍可持的作用仍可持續(xù)一段一段時間，此此時間（h）即）即為PAE。氨基糖氨基糖甙類、喹諾酮類、糖、糖肽類、大、大環(huán)內(nèi)內(nèi)酯類有有較長的的PAE可能的機制可能的機制引起引起細(xì)菌非致死性菌非致死性損傷抗生素后促白抗生素后促白細(xì)胞效胞效應(yīng)(pale)藥動學(xué)藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)藥效學(xué)參數(shù)血 藥 濃 度 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAE（mg/L）時間時間（h）抗菌抗菌藥物的物的PK/PD分分類根據(jù)根據(jù)PK/PD的特性，可將抗菌的特性，可將抗菌藥物分物分為兩大兩大類:濃度依度依賴性（性（Concentration-dependent）抗

17、菌抗菌藥物物濃度度與與殺菌菌活活性性正正相相關(guān)關(guān)，隨隨著著藥物物血血藥濃度度的的增增高高，殺菌菌效果增加。主要參數(shù)效果增加。主要參數(shù)為AUC0-24/MIC或或Cmax/MIC。時間依依賴性（性（Time-dependent）抗菌抗菌藥物物殺菌菌率率在在低低倍倍MIC時即即已已飽和和(通通常常45MIC)，在在此此濃度度以上以上殺菌速度及菌速度及強度不再增加，主要參數(shù)度不再增加，主要參數(shù)為TimeMIC%抗菌抗菌藥物的物的PK/PD分分類抗菌藥物分類抗菌藥物分類PK/PDPK/PD 參數(shù)參數(shù)相關(guān)藥物相關(guān)藥物濃度依賴性濃度依賴性AUC0-24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類氨基糖

18、苷類、氟喹諾酮類時間依賴性時間依賴性 短短 PAEPAETMIC-內(nèi)酰胺類，紅霉素內(nèi)酰胺類，紅霉素 長長 PAEAUC0-24/MIC萬古霉素、斯沃、萬古霉素、斯沃、阿奇霉素阿奇霉素結(jié)合合PK/PD合理使用抗生素合理使用抗生素時間依依賴性抗生素性抗生素 關(guān)關(guān)鍵：優(yōu)化化細(xì)菌暴露于菌暴露于藥物的物的時間 臨床使用：床使用：采用持采用持續(xù)靜脈滴注或靜脈滴注或1日多次日多次給藥方案，保方案，保證一定的血一定的血藥濃度度維持持較長時間 代表代表藥物：物：-內(nèi)內(nèi)酰胺胺類，紅霉素霉素濃度依度依賴性抗生素性抗生素 關(guān)關(guān)鍵：增加增加AUC0-24/MIC 和和Cmax/MIC 臨床使用：床使用：保保證每日每日給

19、予量，而予量，而給藥次數(shù)在次數(shù)在藥量足量足夠時參考半衰期可能減少參考半衰期可能減少 代表代表藥物：物：氨基糖苷氨基糖苷類、氟、氟喹諾酮時間依依賴性抗生素，性抗生素，PK/PD參數(shù)參數(shù)為TMIC。到達到達臨界界濃度后，抗菌作用不再隨度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增度增高而增強。多無多無PAE，濃度降至度降至MIC期望期望值應(yīng)為青霉素青霉素類2035，頭孢菌素菌素類3555(頭孢克洛可以達到克洛可以達到40%)，碳，碳青霉青霉烯類2025臨床上宜采用持床上宜采用持續(xù)靜脈滴或靜脈滴或1日多次日多次給藥方案，以達到方案，以達到最佳最佳療效。效。-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類PD特性與給藥方案特性與給藥方案練習(xí)測得

20、青霉素得青霉素對10株株臨床分離肺炎床分離肺炎鏈球菌的球菌的MIC值分分別為：0.125，0.125，0.5，0.5，0.5，0.5，1，1，2，128(mg/L)青霉素青霉素對肺炎肺炎鏈球菌球菌(非非腦膜炎菌株膜炎菌株)的折點判斷的折點判斷標(biāo)準(zhǔn)：準(zhǔn)：敏感敏感(S)2 mg/L，2 mg/L 中介中介(I)8 mg/L、耐、耐藥(R)8 mg/L耐藥率耐藥率中介率中介率敏感率敏感率MIC50MIC9090%10%020.5藥敏敏試驗與與臨床的相關(guān)性床的相關(guān)性患者是患者是細(xì)菌性疾病菌性疾病嗎？報告的告的細(xì)菌真的是致病菌菌真的是致病菌嗎？藥敏敏試驗的的結(jié)果可靠果可靠嗎？-受多種因素影響受多種因素影響-藥敏的判斷敏的判斷標(biāo)準(zhǔn)合理準(zhǔn)合理嗎？-沒有沒有質(zhì)量控制的量控制的藥敏敏試驗是不可信的是不可信的影響抗生素作用的體內(nèi)因素影響抗生素作用的體內(nèi)因素-組織分布、分布、細(xì)菌菌濃度、機體免疫度、機體免疫培培訓(xùn)訓(xùn)材材料料，僅僅供供內(nèi)內(nèi)部部使使用用要點回要點回顧MIC、MBC、MIC90/MIC50的概念的概念常用常用藥敏敏試驗方法有哪些？方法有哪些？什么叫折點（什么叫折點（臨界界濃度）？度）？藥敏敏試驗的的結(jié)果如何判斷？果如何判斷？培培訓(xùn)訓(xùn)材材料料，僅僅供供內(nèi)內(nèi)部部使使用用Thanks for your attention!