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1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上ICH常用有機(jī)溶劑分類及殘留限度2009-12-04 11:50       殘留溶劑無防治作用并可能對人體的健康和環(huán)境造成危害，本文對國際協(xié)調(diào)大會（ICH）制訂的指導(dǎo)原則及各國執(zhí)行情況作了較為詳盡的介紹。     藥品的殘留溶劑，又稱有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)，是指在活性藥物成分、輔料和藥品生產(chǎn)過程中使用和產(chǎn)生的有機(jī)揮發(fā)性化學(xué)物質(zhì)。藥品還可被來自包裝、運(yùn)輸、倉儲中的有機(jī)溶劑污染。藥品生產(chǎn)商有責(zé)任確保終產(chǎn)品中的任何一種殘留溶劑對人體無害。   

2、0; 各國藥監(jiān)部門曾使用不同的藥品殘留溶劑指導(dǎo)原則，為此國際組織展開了協(xié)調(diào)工作。經(jīng)相關(guān)程序討論和審查后，國際協(xié)調(diào)大會的指導(dǎo)原則于1997年7月17日獲得通過，被推薦至國際協(xié)調(diào)大會（ICH）的指導(dǎo)委員會采用。該指導(dǎo)原則要求,如果某個藥品的生產(chǎn)或純化過程可導(dǎo)致溶劑殘留，就應(yīng)對這個藥品進(jìn)行檢測，并且只檢測生產(chǎn)過程或純化中使用或產(chǎn)生的那種溶劑。根據(jù)使用量的多少，可采用累加的方法計算藥品中殘留溶劑的量。如果累加量低于或等于指導(dǎo)原則中的推薦量，則該藥品無需進(jìn)行殘留溶劑檢測；如果累加量高于推薦量，則必須對該藥品進(jìn)行殘留溶劑檢測。該指導(dǎo)原則適用于頒布以后上市的所有劑型和給藥途徑，但不適用于在臨床研究階段使用的

3、潛在新藥和新輔料，也不適用于已上市的現(xiàn)有藥物。在某些情況如短期（小于30天）或局部應(yīng)用下，視具體情況，溶劑的高殘留量也可接受。    按照毒性大小和對環(huán)境的危害程度，該指導(dǎo)原則將溶劑分成三類（所列舉的溶劑并不完全，應(yīng)對合成和生產(chǎn)過程所有可能的殘留溶劑進(jìn)行評估）：第一類溶劑是指已知可以致癌并被強(qiáng)烈懷疑對人和環(huán)境有害的溶劑。在可能的情況下，應(yīng)避免使用這類溶劑。如果在生產(chǎn)治療價值較大的藥品時不可避免地使用了這類溶劑，除非能證明其合理性，殘留量必須控制在規(guī)定的范圍內(nèi)，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2二氯乙烷（5ppm）、1，1二氯乙烷（8ppm）、1，1，

4、1三氯乙烷（1500ppm）。第二類溶劑是指無基因毒性但有動物致癌性的溶劑。按每日用藥10克計算的每日允許接觸量如下：2甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2三氯乙烯（80ppm）、1，2二甲氧基乙烷（100ppm）、1，2，3，4四氫化萘（100ppm）、2乙氧基乙醇（160ppm）、環(huán)丁砜（160ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺（220ppm）、正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧雜環(huán)己烷（380ppm）、乙腈（410ppm）、二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N二甲基甲酰胺（880ppm）、甲苯（890ppm）、N，N二甲基

5、乙酰胺（1090ppm）、甲基環(huán)己烷（1180ppm）、1，2二氯乙烯（1870ppm）、二甲苯（2170ppm）、甲醇（3000ppm）、環(huán)己烷（3880ppm）、N甲基吡咯烷酮（4840ppm）、。第三類溶劑是指對人體低毒的溶劑。急性或短期研究顯示，這些溶劑毒性較低，基因毒性研究結(jié)果呈陰性，但尚無這些溶劑的長期毒性或致癌性的數(shù)據(jù)。在無需論證的情況下，殘留溶劑的量不高于0.5是可接受的，但高于此值則須證明其合理性。這類溶劑包括：戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1丙醇、2丙醇、1丁醇、2丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸異丙酯、甲乙酮、二甲亞砜、異丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異

6、丁酯、乙酸甲酯、3甲基1丁醇、甲基異丁酮、2甲基1丙醇、乙酸丙酯。除上述這三類溶劑外，在藥物、輔料和藥品生產(chǎn)過程中還常用其他溶劑，如1，1二乙氧基丙烷、1，1二甲氧基甲烷、2，2二甲氧基丙烷、異辛烷、異丙醚、甲基異丙酮、甲基四氫呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸。這些溶劑尚無基于每日允許劑量的毒理學(xué)資料，如需在生產(chǎn)中使用這些溶劑，必須證明其合理性。    美、日、歐洲的藥典對這一問題的處理不一樣，被列入清單的毒性有機(jī)溶劑的種類和相應(yīng)的可接受限度也不相同。雖然國際協(xié)調(diào)大會（ICH）關(guān)于藥品中殘留溶劑的指導(dǎo)原則在1997年就已生效，但美國藥典至今尚未完全采納該指導(dǎo)原則。

7、     美國藥典的殘留溶劑檢測歸在附錄中的“有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)”篇，規(guī)定只有在生產(chǎn)商指出產(chǎn)品中可能有殘留溶劑存在時才進(jìn)行此檢測，而當(dāng)生產(chǎn)商根據(jù)其產(chǎn)品的生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲藏的相關(guān)知識可以保證產(chǎn)品中無某一種溶劑存在，并且保證如果進(jìn)行此檢測的話，產(chǎn)品能符合殘留限度要求的時候，就可不進(jìn)行此檢測。同時還認(rèn)為，裝在氣密性容器中的物品在運(yùn)輸過程中不受任何溶劑的污染。     美國藥典推薦進(jìn)行苯、氯仿、二氧雜環(huán)己烷、亞甲基氯、三氯乙烯殘留量檢測。此外，還在一些藥品的各論中指定進(jìn)行環(huán)氧乙烷的殘留量檢測，除非另有規(guī)定，環(huán)氧乙烷殘留量的可接受限度為10

8、ppm。除此以外，美國藥典不考慮國際協(xié)調(diào)大會（ICH）指導(dǎo)原則中的其他溶劑。     第14版日本藥典已采用國際協(xié)調(diào)大會（ICH）的指導(dǎo)原則，將殘留溶劑定義為存在于藥品中，用氣相色譜進(jìn)行檢測，限度符合國際協(xié)調(diào)大會（ICH）指導(dǎo)原則規(guī)定的有機(jī)溶劑。歐洲藥典完全采納國際協(xié)調(diào)大會（ICH）關(guān)于殘留溶劑的指導(dǎo)原則。第4版歐洲藥典敘述了如何對第一類和第二類溶劑進(jìn)行鑒別和定量分析的方法，試驗(yàn)方法還適用于第三類溶劑和限度大于1000ppm（0.1）的第二類溶劑的定量分析。第一類溶劑是指已知可以致癌并被強(qiáng)烈懷疑對人和環(huán)境有害的溶劑。在可能的情況下，應(yīng)避免使用這類溶劑。如

9、果在生產(chǎn)治療價值較大的藥品時不可避免地使用了這類溶劑，除非能證明其合理性，殘留量必須控制在規(guī)定的范圍內(nèi)，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2二氯乙烷（5ppm）、1，1二氯乙烷（8ppm）、1，1，1三氯乙烷（1500ppm）。第二類溶劑是指無基因毒性但有動物致癌性的溶劑。按每日用藥10克計算的每日允許接觸量如下：2甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2三氯乙烯（80ppm）、1，2二甲氧基乙烷（100ppm）、1，2，3，4四氫化萘（100ppm）、2乙氧基乙醇（160ppm）、環(huán)丁砜（160ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺（220ppm）、正己烷（290

10、ppm）、氯苯（360ppm）、二氧雜環(huán)己烷（380ppm）、乙腈（410ppm）、二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N二甲基甲酰胺（880ppm）、甲苯（890ppm）、N，N二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基環(huán)己烷（1180ppm）、1，2二氯乙烯（1870ppm）、二甲苯（2170ppm）、甲醇（3000ppm）、環(huán)己烷（3880ppm）、N甲基吡咯烷酮（4840ppm）、。第三類溶劑是指對人體低毒的溶劑。急性或短期研究顯示，這些溶劑毒性較低，基因毒性研究結(jié)果呈陰性，但尚無這些溶劑的長期毒性或致癌性的數(shù)據(jù)。在無需論證的情況下，殘留溶劑的量不高于0.5是可接受的，但高于此值則須證明其合理性。這類溶劑包括：戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1丙醇、2丙醇、1丁醇、2丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸異丙酯、甲乙酮、二甲亞砜、異丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、3甲基1丁醇、甲基異丁酮、2甲基1丙醇、乙酸丙酯。除上述這三類溶劑外，在藥物、輔料和藥品生產(chǎn)過程中還常用其他溶劑，如1，1二乙氧基丙烷、1，1二甲氧基甲烷、2，2二甲氧基丙烷、異辛烷、異丙醚、甲基異丙酮、甲基四氫呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸。這些溶劑尚無基于每日允許劑量的毒理學(xué)資料，如需在生產(chǎn)中使用這些溶劑，必須證明其合理性。專心-專注-專業(yè)