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1、,第四十章 -內(nèi)酰胺類抗生素 （-lactam antibiotics）,引 言,-內(nèi)酰胺類（-Lactam antibiotics）是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，包括青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類（氨曲南）等。,青霉素是第一個(gè)用于臨床的抗生素，發(fā)現(xiàn)于1929年；1943年秋，美國(guó)人研究盤尼西林取得了決定性進(jìn)展。 1945年發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素；上世紀(jì)六十及七十年代，分別發(fā)展了半合成青霉素和頭孢菌素類抗生素。 1944年，樊慶笙研制出首批盤尼西林使中國(guó)成為世界上率先生產(chǎn)盤尼西林的七個(gè)國(guó)家之一，并將其取作“青霉素”，形態(tài)上，這種霉株泛青黃色，故為“青”；英文中的

2、詞尾“ in” 常譯為“素”。 “青霉素”的名字由此誕生,盤尼西林,一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性,1. 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似：,頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸,青霉素類的基本結(jié)構(gòu) 為6-氨基青酶烷酸,2. 有交叉過敏反應(yīng),半合成青霉素,一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性,3. 抗菌機(jī)理相同,（1） 通過競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌的粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白 （penicillin binding proteins，PBPs），抑制細(xì)胞壁的 粘肽合成，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，大量的水分涌進(jìn)細(xì)菌 體內(nèi)，使細(xì)菌腫脹、破裂、死亡；（2）促發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解。,一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性,根據(jù) 藥物通過第一道穿透屏障的易難度；

3、對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性； 與靶位的親和力不同；可將對(duì)-內(nèi)酰胺類藥物的抗菌作用分為6 種作用類型,一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性,4 . 有六種藥物作用類型：,一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性,4 . 有六種藥物作用類型：,I 類：窄譜抗生素如青霉素G及青霉素V，容易透過革 蘭陽(yáng)性菌的粘肽層，但不能透過革蘭陰性菌的外膜 屏障，屬于僅對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有效而對(duì)革蘭陰性桿菌 無(wú)效的窄譜抗生素； II 類：廣譜-內(nèi)酰胺類如氨芐西林、羧芐西林、阿洛 西林、哌拉西林、亞胺培南及某些頭孢菌素，既能 適度透過革蘭陽(yáng)性菌的粘肽層，又能很好的透過 革蘭陰性菌的外膜，因而具有廣譜抗菌作用，但對(duì)革 蘭陽(yáng)性菌的作用不如青霉素G；,一、-

4、內(nèi)酰胺類抗生素的共性,4 . 有六種藥物作用類型：, 類：不耐酶的青霉素如青霉素G，能被革蘭陽(yáng)性 球菌細(xì)胞外的_內(nèi)酰胺酶滅活，不能到達(dá)PBPS 部位，因此，產(chǎn)酶菌株對(duì)其產(chǎn)生明顯的耐藥性；IV 類：耐革蘭陽(yáng)性菌產(chǎn)生的酶如苯唑西林、氯唑西 林及一、二代頭孢菌素和亞胺培南等，對(duì)革蘭陽(yáng) 性球菌的產(chǎn)酶菌株有效，但對(duì)染色體突變而改變 PBPS結(jié)構(gòu)者無(wú)效；,一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性,4 . 有六種藥物作用類型：,V 類：耐革蘭陰性球菌產(chǎn)生少量的酶如羧芐西林、 阿洛西林、美洛西林及一、二代頭孢菌素對(duì)胞 膜外間隙存在少量_內(nèi)酰胺酶時(shí)有效，大量酶 時(shí)則被水解失活；VI 類：耐革蘭陰性球菌產(chǎn)生大量的酶如第三、四

5、代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等，對(duì)酶十分 穩(wěn)定，即使胞膜外間隙存在大量的_內(nèi)酰胺酶 仍有抗菌作用，但對(duì)因染色體突變改變了PBPS 結(jié)構(gòu)的細(xì)菌則失去抗菌作用。,（一）產(chǎn)生水解酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合（三）靶位結(jié)構(gòu)改變（四）胞壁外膜通透性改變（五）自溶酶缺少,一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性,5 . 細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制相同,（一）產(chǎn)生水解酶 最常見的機(jī)制 金葡菌、大腸桿菌 青霉素酶 青霉素 綠 膿 桿 菌 -內(nèi)酰胺酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合 牽制機(jī)制 廣譜青霉素 -內(nèi)酰胺酶 23代頭孢菌素 形成屏障作用 藥物滯留膜外 不能與PBPs結(jié)合,頭孢菌素,+,結(jié)合,（三）靶位結(jié)構(gòu)改變 PBP的質(zhì)：甲氧西林耐藥金

6、葡菌 PBP2 高度耐藥 PBP的量：增加 低、中度耐藥（四）胞壁外膜通透性改變 -內(nèi)酰胺類 OmpF外膜孔道蛋白 進(jìn)入菌體 大 腸 桿 菌 OmpF丟失 耐藥（五）缺少自溶酶有些細(xì)菌缺少自溶酶，如金葡菌對(duì)青霉素、頭孢菌素的耐藥,突變,二、青霉素類抗生素（Penicillin Antibiotics）,青霉素類抗生素為6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的_內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性所必需，已開發(fā)眾多側(cè)鏈各異的人工半合成青霉素。 分類 天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成， 有F、G、K、X 及雙氫F 等成分，其中 以青霉素G 性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強(qiáng)，產(chǎn) 量高，用于臨床； 半合成青霉

7、素：用人工合成的不同基團(tuán)取代天然青霉素 母核上的側(cè)鏈而獲得。,青霉素G,【化學(xué)結(jié)構(gòu)】,青霉素主核的化學(xué)結(jié)構(gòu)是6-氨基青霉烷酸 （6-APA）,其中-內(nèi)酰胺環(huán)是關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，此環(huán)裂解則失去抗菌活性,主核6-APA可帶有各種不同的側(cè)鏈，而側(cè)鏈決定了不同青霉素的抗菌及藥理特性。青霉素G的R1是一個(gè)芐基，故又稱為芐青霉素。,青霉素類藥物： 青霉素G,為有機(jī)酸，其鈉鹽易溶于水，水溶液不穩(wěn)定，遇酸、堿、醇、重金屬離子、氧化劑及遇熱易被破壞， 20放置24h，抗菌活性下降，且生成有抗原性的降解產(chǎn)物。優(yōu)點(diǎn)：殺菌作用強(qiáng)；毒性低；價(jià)格便宜缺點(diǎn)：不耐酸（不能口服）；不耐青霉素酶（耐藥）；抗菌譜窄；易引起過敏性休克。,【

8、理化性質(zhì)及優(yōu)點(diǎn)】,【效價(jià)】 抗菌效價(jià)以國(guó)際單位（U）表示： 1 mg=1667 U（鈉鹽） =1600 U （鉀鹽）,【體內(nèi)過程】,1. 口服吸收差（10%,因可被胃酸破壞）；肌注后吸收快且完全，0.5h達(dá)血藥濃度峰值，消除T1/2為0.51h。2. 主要分布于細(xì)胞外液。 3. 以原形經(jīng)尿排泄，10%經(jīng)腎小球過濾。90%經(jīng)腎小管分泌。,但作用時(shí)間為3 4小時(shí)；為延長(zhǎng)作用時(shí)間：1、采用不易吸收的長(zhǎng)效制劑（普魯卡因青霉素、芐星青霉素）2、合用苯磺舒。,【抗菌作用】,【抗菌譜】主要作用于G+菌： 球菌：金葡、肺炎雙、溶鏈等 桿菌：炭疽、白喉、破傷風(fēng)等G球菌：腦膜炎雙、淋其他： 螺旋體（鉤端螺旋體、梅

9、毒螺旋體） 放線菌,抗菌作用的特點(diǎn)： 1、對(duì)G+菌作用強(qiáng)，對(duì)G-菌作用弱 細(xì)胞壁粘肽含量 細(xì)胞壁外層成分 菌體內(nèi)滲透壓 2、對(duì)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)大 3、對(duì)哺乳動(dòng)物和真菌無(wú)作用,胞壁粘肽占60,胞壁粘肽占10,【臨床應(yīng)用】,1.首選治療敏感的G+球菌感染：如溶血性鏈球菌、敏感葡萄球菌、肺炎球菌等引起的感染（急性扁桃體炎、肺炎、癤、癰等）。2.首選治療G球菌感染：如流腦、淋病。3.首選治療G+桿菌引起的破傷風(fēng)、白喉和炭疽等（須合用抗毒血清）。,4.首選治療鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱、等。5. 治療草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎和預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生的首選藥。 6.放線菌病 。,合用氨基甙類可獲協(xié)同治療效果,

10、【不良反應(yīng)】,1. 過敏反應(yīng) ： 發(fā)生率約0.7%10%（平均5%），各種類型的變態(tài)反應(yīng)都可出現(xiàn)。皮膚過敏反應(yīng)和血清病樣反應(yīng)較多見，但并不嚴(yán)重。過敏性休克少見，但發(fā)生與發(fā)展迅速，50%可在給藥后5分鐘內(nèi)，甚至數(shù)秒鐘內(nèi)發(fā)作，而且非常嚴(yán)重，常因搶救不及時(shí)而死于呼吸困難和循環(huán)衰竭。腎上腺素為必備的搶救藥物。,預(yù)防：1、用藥前詳細(xì)詢問過敏史2、做皮試3、用前新鮮配制4、做好急救準(zhǔn)備,皮 試 注 意 事 項(xiàng)：,1. 第一次用藥需作皮試；2. 更換批號(hào)需重作皮試；3. 停藥3天以上重作皮試；4. 皮試陽(yáng)性者禁用青霉素,赫氏反應(yīng) 用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象 表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭

11、痛、心動(dòng)過速等 機(jī)理 ：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應(yīng) （2）短時(shí)間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解 釋放內(nèi)毒素 預(yù)防：初次小劑量給藥3. 其他 局部刺激、高血鉀、高血鈉等,二、半合成青霉素,（一）耐酸青霉素類（二）耐酶青霉素類（三）廣譜青霉素類（四）抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素（五）主要作用于G-菌的青霉素,（一）半合成青霉素 1. 耐酸青霉素類苯氧青霉素類 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特點(diǎn)： 耐酸不耐酶 可口服 抗菌譜與青霉素同用于輕癥感染,（一）半合成青霉素 2. 耐酶青霉素類 異唑類青霉素 雙氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacil

12、lin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin） 特點(diǎn)： 耐酸耐酶 可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過 血腦屏障 雙氯西林作用最強(qiáng)， 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,（一）半合成青霉素 3. 廣譜青霉素類 藥物：氨芐西林（Ampicillin ) 、阿莫西林、匹氨西林等 耐酸可口服， 不耐酶對(duì)耐藥金葡菌感染無(wú)效； 對(duì)G-桿菌有效可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的 呼吸道感染、尿路感染。,（一）半合成青霉素4. 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素 羧芐西林 （Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺芐西林（sulbenicillin）

13、、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲類青霉素。 特點(diǎn)： 不耐酸不耐酶口服無(wú)效，對(duì)耐藥金葡菌無(wú)效； 對(duì)大多數(shù)G-菌有效可用于G-桿菌所致的呼吸道、膽道 及泌尿道感染； 對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)主要用于銅綠假單胞菌所致 的感染如燒傷創(chuàng)面感染,（五）主要作用于G-菌的青霉素 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特點(diǎn)： 1. 對(duì)G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 2. 主要用于G-桿菌所致的尿路感染,小 結(jié),各種青霉素類對(duì)胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性天然青霉素：耐酸青霉素類：耐酶青霉素類：廣譜青霉素類：抗銅

14、綠假單胞菌廣譜青霉素：,不耐酸不耐酶,耐酸不耐酶,耐酸耐酶,耐酸不耐酶,不耐酸不耐酶,四、頭孢菌素類抗生素,頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），與青霉素類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)相同之處是均有一個(gè)_內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素相比它有如下特點(diǎn)： 1、抗菌譜廣，作用強(qiáng) 2、對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 3、過敏反應(yīng)發(fā)生率低,一、藥物發(fā)展趨勢(shì),（一）體內(nèi)過程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射給藥 但某些頭孢菌素如：頭孢氨芐可口服 2. 分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強(qiáng)，分布廣， 可透過血腦屏障 3. 排泄：主要經(jīng)腎臟排泄 注意：頭孢哌酮、頭孢克肟主要經(jīng)膽汁排泄,（二）抗菌作用 抗菌

15、譜：1. 第一代和第二代對(duì)G+菌作用較強(qiáng)，對(duì) G-菌含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱 或無(wú)效； 2. 第三代和第四代對(duì)G-菌作用較強(qiáng)，對(duì) G+菌作用弱 作用原理：與青霉素類抗生素相同 與細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs結(jié)合 粘肽的形成 阻礙細(xì)胞壁合成 殺菌藥,（-）,（三）臨床應(yīng)用 第一代頭孢菌素：主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏 感菌所致的輕、中度感染第二代頭孢菌素：主要用于產(chǎn)酶耐藥陰性桿菌感染以及 敏感菌所致感染，一般革蘭陰性桿菌 感染可作首選藥 第三代、第四代頭孢菌素：主要用于重癥耐藥革蘭陰性 桿菌感染,（四）不良反應(yīng) 1. 過敏反應(yīng)：過敏性休克罕見，與青霉素有交叉過敏 2. 腎毒性：第一代多見 注意

16、：避免與腎毒性的藥物合用 如：氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素、高效利尿藥等 3. 靜脈炎或出血傾向：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢哌 酮；防治：Vit K 4. 高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽 5. 其他：“醉酒樣”反應(yīng)、二重感染等,（五）各代頭孢菌素的特點(diǎn) 第一代頭孢菌素 1. 體內(nèi)過程：組織穿透力差，腦脊液濃度低； 2. 抗菌譜：對(duì)G+菌（含耐藥金葡菌）作用強(qiáng) 24 代頭孢菌素 對(duì)G-菌作用弱 對(duì)銅綠假單胞菌、厭氧菌無(wú)效 3. 酶穩(wěn)定性：對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但對(duì)_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性24代 頭孢 4. 不良反應(yīng)：有腎毒性,第二代頭孢菌素 1. 抗菌譜 G+菌：作用與第一代相仿或稍遜； G-菌：比第一代強(qiáng)； 銅綠假單胞菌：無(wú)效 厭氧菌：部分藥物有效 2. 對(duì)多種_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 3. 腎毒性較第一代降低,第三代頭孢菌素1. 分布廣，組織穿透力強(qiáng)，有一定量滲入腦脊液； t1/2延長(zhǎng)2. G+菌：作用不及第一代和第二代 G-菌：強(qiáng)于第一代和第二代 銅綠假單胞菌及厭氧菌：有較強(qiáng)作用 對(duì)多種_內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定4. 對(duì)腎臟基本無(wú)毒性,第四代頭孢菌素1. 對(duì)革蘭陰性菌作用較強(qiáng) 2. 對(duì)_內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒、染色體介導(dǎo) 的