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1、老年糖尿病藥物治療進(jìn)展,第一節(jié) 概述,第二節(jié) 口服降血糖藥,第三節(jié) 胰島素與胰島素類似物,第四節(jié) 降血糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用,第五節(jié) 結(jié)語,第一節(jié) 概述 一、老年糖尿病的發(fā)病現(xiàn)狀 二、老年糖尿病的特征 三、降血糖藥的治療策略,一、老年糖尿病的發(fā)病現(xiàn)狀,老年DM是指年齡在60歲以上的糖尿病患者，其中一部分病人是在60歲以后發(fā)病的，另一部分是在60歲以前發(fā)病、以后進(jìn)入該年齡組的患者。在美國，1997年65歲以上的老年人中，糖尿病發(fā)病率為18.4%，值得注意的是，在老年人群中還有許多人血糖水平未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，但血糖水平已顯著超過正常人，這就是糖耐量減低（impaired glucose tolera

2、nce,IGT），在美國這部分人加上糖尿病患者幾乎占美國老年人的40% 。,我國一些城市據(jù)估計(jì)60歲以上人群中糖尿病患病率超過10%，并有近10%老年人IGT。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）約占糖尿病人群的90%以上，而將近半數(shù)的T2DM是65歲以上的老年人。,二、老年糖尿病的特征,老年T2DM的治療目的是血糖水平得到最佳控制、避免低血糖的危險(xiǎn)發(fā)生、防止高血糖未能控制而產(chǎn)生的急性并發(fā)癥和阻止或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的進(jìn)程。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）發(fā)現(xiàn)，對T2DM用磺酰脲類、甲福明或胰島素（insulin,Ins）強(qiáng)化血糖控制，能使與DM有關(guān)的并

3、發(fā)癥減少12%，特別是眼、腎和神經(jīng)微血管并發(fā)癥減少25%，大血管的并發(fā)癥也趨于減少；然而用磺酰脲類或Ins強(qiáng)化血糖控制，低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較常規(guī)治療高。,老年DM特點(diǎn):,老年DM患病率高，臨床表現(xiàn)不典型，缺乏明顯三多一少癥狀，常以某些糖尿病并發(fā)癥來就診。老年DM患者并發(fā)癥多，如急性并發(fā)癥中的酮癥酸中毒和高滲性非酮癥性昏迷以及慢性并發(fā)癥中的心、腦血管病等，病情重、病死率較高。 老年DM患者對治療的順應(yīng)性差，易致低血糖。,治療時(shí)應(yīng)注意：,在選擇降糖藥時(shí)，應(yīng)考慮老年DM者隨年齡的增長，腎臟與肝臟功能逐步減退，藥物的代謝與排泄減慢；其次給老年DM患者使用多種降糖藥物，有可能產(chǎn)生藥物相互作用，改變藥物的代謝動(dòng)

4、力學(xué)，影響藥物的作用；老年DM常有一種或多種伴隨疾病，如冠心病、高脂血癥和高血壓等，對這些疾病的治療可能對血糖控制產(chǎn)生不利影響。,美國糖尿病協(xié)會(huì)推薦老年DM治療的目標(biāo)是餐前血糖為4.46.7mmol/L、睡眠時(shí)的血糖為5.67.8mmol/L、糖化血紅蛋白（HbA1C）7%，然而這些目標(biāo)要根據(jù)老年DM患者的特殊情況應(yīng)人而異。嚴(yán)格的血糖控制常常會(huì)引起老年DM低血糖、導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果，因此，對老年DM既要適度控制血糖，又要防止低血糖發(fā)生。鑒于老年DM的特殊性，對有肝腎功能不良，易發(fā)生低血糖癥且血糖監(jiān)測困難者的血糖控制不宜過度，一般要求空腹血糖（FBG）7mmol/L，餐后血糖（PPG）10mmo

5、l/L，虛弱的老年DM患者FBG不應(yīng)低于5.5 mmol/L。,三、降血糖藥的治療策略,T2DM有三類主要的病理生理異常：Ins分泌受損、肝糖產(chǎn)生過度和骨骼肌、肝與脂肪組織產(chǎn)生Ins抵抗。治療T2DM的口服降糖藥主要通過以下幾方面發(fā)揮作用：,1.增加Ins的可用性如磺酰脲類 sulphonylureas與美格替奈類似物 meglitinide analogues,2.延緩胃腸道葡萄糖的吸收，如葡萄糖苷酶抑制劑 -glucosidase inhibitors,3.抑制肝糖過度產(chǎn)生，如甲福明metformin,4.減少骨骼肌等靶器官Ins抵抗，如噻唑烷二酮類 thiazolidinedione,T

6、D,第二節(jié) 口服降血糖藥,雙胍類藥物（biguanides,BGs）,噻唑烷二酮類藥物（thiazolidinediones,TDs）,磺酰脲類藥物（sulphonylureas,SUs）,-葡萄糖苷酶抑制劑（-Glucosidase inhibitors）,美格替奈類似物(meglitinide analogues),一、磺酰脲類藥物（sulphonylureas,SUs）,SUs于20世紀(jì)50年代中期開始治療DM，1995年前，是美國唯一用于治療T2DM的口服降糖藥，盡管近年來幾類新型口服降糖藥相繼問世，但SUs仍然是最常用的口服抗DM藥。SUs通過與胰島細(xì)胞高親和力的SU受體結(jié)合，抑制A

7、TP敏感的鉀通道，使細(xì)胞去極化，刺激Ins分泌。SUs通過刺激內(nèi)源性Ins釋放，長期使用可改善血糖控制、減少糖的毒性與肝糖產(chǎn)生以及增加外周組織對Ins的敏感性等發(fā)揮降血糖作用。,第一代SUs如甲苯磺丁脲（tolbutamide）、醋磺環(huán)己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolaxamide)和氯磺丙脲(chlorpropramide)等因不良反應(yīng)多目前在美國已基本不用，較常用第二代SUs藥物有格列本脲（glyburide,）、格列吡嗪（glipizide）、格列波脲（glibornuride）和格列喹酮（Gliquidone）,對老年DM患者，SUs開始用低劑量，以后逐步增加劑量，

8、直至FBG水平7.8mmol/L、HbA1c78%。第二代SUs降糖效價(jià)較第一代SUs強(qiáng)，因而使用小劑量；此外它們有較長的作用持續(xù)期，每天僅需給藥12次 ；第二代SUs主要在肝臟代謝失活，腎功能輕度受損的患者可考慮使用,單用SU類藥物如達(dá)不到血糖控制目標(biāo)，SU類藥常需要增加到最大推薦劑量，若達(dá)到最大推薦劑量仍未取得進(jìn)一步的降糖效果，此時(shí)應(yīng)考慮改用其它治療方法，但一般兩種SU類藥物不宜聯(lián)合使用,SU類最常見的不良反應(yīng)是低血糖，老年DM者、腎功能不良和SU長效制劑易致低血糖反應(yīng)。,第二代中的格列本脲為長效制劑，在老年DM患者可導(dǎo)致嚴(yán)重而持久的致死性低血糖反應(yīng)，故老年DM患者應(yīng)首選短、中效的SU格列

9、吡嗪和格列齊特 。 由于格列喹酮的代謝產(chǎn)物大多經(jīng)膽汁排泄，如腎功能減退時(shí)不易引起藥物蓄積，故輕中度腎功能不全者可選用 。 如肝腎功能中度以上受損，則盡量避免使用SUs，以減少嚴(yán)重低血糖發(fā)生 。,新一代SU藥物格列美脲（glimepiride）是長效制劑，與傳統(tǒng)的SUs相比，具有相同的降糖作用但I(xiàn)ns分泌較少；在量效反應(yīng)研究中發(fā)現(xiàn)，格列美脲可使FPG、HbA1c和2小時(shí)PPG水平顯著降低，且具有明顯的量效關(guān)系；在雙盲安慰劑控制試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，格列美脲一天1次與一天2次用藥，均可有效降低FPG、HbA1c和PPG水平。,新一代SU藥物格列美脲,最近德國大樣本前瞻性研究發(fā)現(xiàn)格列美脲嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率遠(yuǎn)低

10、于格列本脲，另有研究發(fā)現(xiàn)格列美脲能選擇性地作用于胰島細(xì)胞的鉀泵上，從而使非胰腺作用降至最??；鑒于格列美脲具有選擇性、效能高、用量少、給藥方便和低血糖風(fēng)險(xiǎn)小等特點(diǎn)，對老年T2DM患者較有益。SUs治療的頭5年療效最好，以后將近50%的SUs使用者會(huì)產(chǎn)生繼發(fā)性失效（secodary failure），其中以體重偏高者易于發(fā)生 。,二、雙胍類藥物（biguanides,BGs）,甲福明已成為治療肥胖的T2DM患者的一線藥物。甲福明降血糖和血脂的作用機(jī)理尚未闡明，其能作用于肝細(xì)胞線粒體、抑制肝糖的產(chǎn)生，增加骨骼肌和脂肪細(xì)胞內(nèi)Ins調(diào)節(jié)血糖利用，最近發(fā)現(xiàn)甲福明能增強(qiáng)一磷酸腺苷活化的蛋白激酶2的活性，從而

11、加快血糖的處置和增加肌糖元的濃度，引起血糖下降。甲福明使肝糖產(chǎn)生減少主要是能減少肝糖元異生而不是減少糖元分解，這與甲福明具有抗脂肪分解作用、導(dǎo)致血漿游離脂肪酸濃度下降、使糖元異生的原料減少有關(guān)。,甲福明單獨(dú)使用時(shí)降糖作用弱于SU類，其對內(nèi)源性Ins的分泌無直接作用，故其單獨(dú)使用不會(huì)產(chǎn)生低血糖反應(yīng)。與Ins、SU類、美格替奈類似物和噻唑烷二酮類不同，甲福明在引起血糖下降時(shí)，可使患者體重輕度下降，或保持不變，這可能部分與其胃腸道副作用如食欲下降有關(guān)。 在用格列本脲或甲福明的研究中發(fā)現(xiàn)，兩藥都能使血糖控制，且甲福明既不引起體重增加也不導(dǎo)致高胰島素血癥。將格列本脲與甲福明做成的合劑Glucovance

12、可以作為T2DM患者的初次治療用藥以及單用SU類或甲福明無效時(shí)的二線用藥，對以前已用過格列本脲或甲福明的患者，Glucovance的開始用量不宜超過格列本脲或甲福明各自的單用劑量。,不良反應(yīng),甲福明最嚴(yán)重的不良反應(yīng)仍然是乳酸性酸中毒，有報(bào)告稱甲福明引起乳酸性酸中毒的發(fā)生率為十萬分之九，因此有肝腎疾病、心血管功能衰竭、呼吸功能不足或缺氧、嚴(yán)重感染和嗜酒者禁用甲福明。甲福明最常見的副作用是腹部不適和腹瀉，有將近5%的患者不能耐受甲福明，劑量緩慢增加或治療后幾周將減輕。 有報(bào)告發(fā)現(xiàn)甲福明能引起維生素B12（VB12）缺乏，發(fā)現(xiàn)VB12內(nèi)因子復(fù)合物經(jīng)回腸吸收是鈣依賴的，補(bǔ)充鈣能防止甲福明引起VB12缺

13、乏。,甲福明對心血管疾病的保護(hù)作用,在大樣本前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，甲福明是唯一能減少大血管并發(fā)癥的口服降血糖藥，發(fā)現(xiàn)甲福明能減少血漿甘油三酯和LDL水平，從而減少心血管并發(fā)癥。 UKPDS在另一干預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與單純飲食控制比較，如對超體重的T2DM患者一旦明確診斷，即給予甲福明治療，可減少約42%T2DM患者相關(guān)死亡的危險(xiǎn)性，同時(shí)也可降低約32%T2DM患者微血管和大血管的并發(fā)癥。 甲福明還能改善高凝狀態(tài)和增加纖維蛋白溶解系統(tǒng)活性，減少血小板粘附和聚集，這些均參與甲福明對心血管疾病的保護(hù)作用。,三、-葡萄糖苷酶抑制劑 （-Glucosidase inhibitors）,降糖作用與作用機(jī)理不良反應(yīng)

14、,降糖作用與作用機(jī)理,-葡萄糖苷酶抑制劑是新一代口服抗高血糖藥，包括阿卡波糖（acarbose）、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)等。 本類藥物通過劑量依賴地競爭性抑制小腸刷狀緣-葡萄糖苷酶，使碳水化合物水解為可吸收的單糖受到抑制，延遲葡萄糖進(jìn)入血液循環(huán)，明顯降低餐后高血糖，有效治療T2DM,-葡萄糖苷酶抑制劑作用不同于SUs，不刺激胰島細(xì)胞產(chǎn)生Ins，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)不產(chǎn)生低血糖，并通過降低餐后高血糖使機(jī)體Ins的需要量減少，從而減輕餐后高Ins血癥的有害作用 阿卡波糖單用時(shí)可使FPG減少25-30mg/dL，HbA1c減少0.7-1.0%，PPG減少40-50mg/

15、dL。,用法,阿卡波糖或米格列醇應(yīng)從小劑量（25mg）開始，每天1-2次，同時(shí)少量進(jìn)餐以減少胃腸道副作用；阿卡波糖在吃第一口飯后立即服用能有效發(fā)揮作用，在2-4周內(nèi)達(dá)到最大劑量（75-100mg）,每天2-3次。 在長期雙盲平行試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，對正在控制飲食的老年T2DM患者，給予阿卡波糖50-100mg，每日三次，經(jīng)12個(gè)月治療，能明顯減少空腹血漿葡萄糖和Ins水平，亦能減少餐后血糖、Ins和HbA1c水平 。,阿卡波糖還能改善IGT患者的胰島素敏感性，在隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，用胰島素抑制試驗(yàn)測定穩(wěn)態(tài)血糖來反映胰島素敏感性，發(fā)現(xiàn)阿卡波糖能顯著減少IGT患者餐后血糖與胰島素水平的增加，改善胰島素的敏感性

16、，提示阿卡波糖能阻止IGT患者轉(zhuǎn)變?yōu)門2DM患者。,阿卡波糖防止IGT轉(zhuǎn)變?yōu)門2DM機(jī)理,通過減少高血糖的毒性，改善胰島素敏感性減少餐后高血糖，從而減少對胰島細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng) 增加腸道胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和細(xì)胞Ins的分泌 改善肥胖患者的體重等,藥物聯(lián)用,-葡萄糖苷酶抑制劑也能與Ins、SUs及甲福明合用，如與SUs或Ins合用，可能發(fā)生低血糖，這時(shí)需補(bǔ)充純葡萄糖。 -葡萄糖苷酶抑制劑與甲福明一樣，能使T2DM患者的體重減輕，這與SU、噻唑烷二酮類和Ins能引起體重增加不同。,最近國際停止非胰島素依賴性糖尿病（STOP-NIDDM）研究發(fā)現(xiàn)，IGT患者使用阿卡波糖，平均隨訪3.3年，體重下降，由于體重減輕有益于改善血糖的控制、增加Ins的作用、改善細(xì)胞的功能以及阻止IGT向T2DM發(fā)展，提示-葡萄糖苷酶抑制劑對體重過重的IGT患者或T2DM患者的預(yù)后有利。,不良反應(yīng),-葡萄糖苷酶抑制劑最常見的副作用是腹氣脹、腹部不適和腹瀉，發(fā)生率約30%，在老年DM患者更易發(fā)生。 這些副作用多能忍受，與所用劑量有關(guān)且有自行緩解傾向，其發(fā)生機(jī)理是由于劑量過大時(shí)，碳水化合物在小腸上段的消化過度抑制