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1、糖尿病的微血管并發(fā)癥糖尿病的微血管并發(fā)癥中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 糖尿病腎病糖尿病腎病糖尿病腎病糖尿病腎病Diabetic NephropathyDiabetic Nephropathy 糖尿病神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)病變Diabetic NeuropathyDiabetic Neuropathy糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病視網(wǎng)膜病變Diabetic RetinopathyDiabetic Retinopathy糖尿病腎病糖尿病腎病糖尿病腎病糖尿病腎病Diabetic NephropathyDiabetic Nephropathy糖尿

2、病腎病是一個(gè)綜合征 持續(xù)白蛋白尿 高血壓 進(jìn)行性腎功能減退 心血管并發(fā)癥的致殘率及死亡率高概 述發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制v遺傳易感性：基因多態(tài)性 v持續(xù)性高糖v腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變v細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子，趨炎癥反應(yīng)物質(zhì)產(chǎn)v氧化應(yīng)激:高血糖高血糖細(xì)胞外液 血漿和系膜蛋白糖基化 膜選擇性腎血流量增生增生水份(細(xì)胞間液)基底膜增厚微量白蛋白尿微量白蛋白尿超濾過(guò)超濾過(guò)腎臟超負(fù)荷糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)理I型(n=16)II型(n=16)Biesenbach et al.;Nephrol Dial Transplant(9),1994.糖尿病腎病的進(jìn)展速率基線時(shí)蛋白尿 500 mg/24 小時(shí)和平均 S Cr 為1.0

3、mg/dl終末期腎臟病累計(jì)率(%)05101520253002468101214161820診斷為蛋白尿后的年數(shù)2型糖尿病診斷為蛋白尿發(fā)生終末期腎臟病的狀況型糖尿病診斷為蛋白尿發(fā)生終末期腎臟病的狀況Humphrey et al.Ann Int Med 1989;111:788-796.診診 斷斷需綜合分析，全面評(píng)價(jià)，主要包括：v臨床v病理v免疫病理分析v并發(fā)癥糖尿病腎損害的臨床與病理聯(lián)系糖尿病腎損害的臨床與病理聯(lián)系 分 期 GFR UAE 血壓 主要病理改變 期 腎小球高濾過(guò)期 正常 正常 腎小球肥大 期 間斷白蛋白尿期 或 休息正常 多數(shù) 腎小球系膜基質(zhì) 正常 運(yùn)動(dòng)后 正常 增寬，GBM增厚

4、 期 早期糖尿病腎病期 大致 持續(xù) 正常 上述病變加重 正常 尿蛋白(-)或 期 臨床糖尿病腎病期 漸 尿蛋白(+)上述病變更重 大量蛋白尿 部分腎小球硬化 期 腎功能衰竭期 大量蛋白尿 腎小球硬化荒廢 逐漸 注 GFR:腎小球?yàn)V過(guò)率；UAE：尿白蛋白排泄率；GBM：腎小球基底膜臨床診斷臨床診斷*晨尿白蛋白/肌酐比值30mg/g作為檢測(cè)微量白蛋白尿的篩選方法*微量白蛋白尿可以是高血壓的表現(xiàn)*30%的型糖尿病腎病病人可沒(méi)有視網(wǎng)膜病變*20%糖尿病腎病病人可同時(shí)有原發(fā)性腎小球疾病，糖尿病病人有白蛋白尿而無(wú)視網(wǎng)膜病變者應(yīng)作腎活檢*、期糖尿病腎病伴有紅細(xì)胞管型、白細(xì)胞或白細(xì)胞管型者需除外多發(fā)性骨髓瘤、

5、淀粉樣變、HIV相關(guān)性腎病，亦需腎活檢。vDM病史數(shù)年（常在610年以上）v出現(xiàn)持續(xù)性微量白蛋白尿（UAE20200g/min或30300mg/24h）v24小時(shí)白蛋白總量是金指標(biāo)，隨機(jī)尿樣應(yīng)作白蛋白/肌酐比值(ACR)vACR意義相當(dāng)于UAE，敏感性90，特異性84，閾值：男性 2.5mg/mmol；女性 3.5mg/mmol 早期糖尿病腎病的診斷早期糖尿病腎病的診斷vT1DM：青春期后出現(xiàn)尿蛋白，合并視網(wǎng)膜病變。vT2DM：出現(xiàn)尿蛋白，合并典型神經(jīng)病變，視網(wǎng)膜病變，有利診斷 vT2DM：伴腎功能減退有下列情況亦有利診斷腎影縮小相對(duì)出現(xiàn)晚高血壓難控制且對(duì)鹽特別敏感貧血出現(xiàn)較早 DNDN鑒別診

6、斷鑒別診斷腎淀粉樣變性:偏振光顯微鏡下剛果紅染色呈紅綠色膜增生性腎炎:有結(jié)節(jié),常見(jiàn)不等量的系膜細(xì)胞插入呈雙軌樣改變DNDN鑒別診斷鑒別診斷v DN合并腎臟病變，可能是DN或NDRD NDRD（腎活檢證實(shí)）比例1085，平均2030（T1DM 5；T2DM 30）病理種類(lèi)十分廣泛：幾乎包括所有原發(fā)的病理類(lèi)型，以系膜增殖性腎炎和IgA腎病常見(jiàn)；繼發(fā)性腎病，如LN、HBP、RA（淀粉樣腎?。┑纫部梢?jiàn)DNDN鑒別診斷鑒別診斷v NDRD臨床表現(xiàn) 明顯血尿及管型，病史10年 突然出現(xiàn)大量蛋白尿，但腎功能良好且DM病情穩(wěn)定者 突然出現(xiàn)腎功能急驟惡化，特別是無(wú)持續(xù)性蛋白尿者 病史10年，出現(xiàn)腎臟病變而無(wú)視網(wǎng)

7、膜病變 血清型膠原水平增高不明顯2 2型糖尿病腎活檢指征型糖尿病腎活檢指征*病史小于5年*無(wú)視網(wǎng)膜或周?chē)窠?jīng)病變2 2型糖尿病伴微量白蛋白尿型糖尿病伴微量白蛋白尿*正?；蚪咏?41%（其中59%無(wú)視網(wǎng)膜病變）*間質(zhì)病變 33%*典型糖尿病腎病 26%5353例腎活檢結(jié)果例腎活檢結(jié)果2 2型糖尿病伴蛋白尿、無(wú)視網(wǎng)膜病變型糖尿病伴蛋白尿、無(wú)視網(wǎng)膜病變*糖尿病腎病 69%*非糖尿病腎?。I炎）13%*腎小球正常 18%從人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)資料無(wú)法區(qū)分9393例腎活檢結(jié)果例腎活檢結(jié)果2 2型糖尿病伴蛋白尿或腎病綜合征、無(wú)型糖尿病伴蛋白尿或腎病綜合征、無(wú)視網(wǎng)膜病變視網(wǎng)膜病變*典型糖尿病腎病 22

8、%*糖尿病腎病合并非糖尿病腎病 28%*非糖尿病腎病 49%7676例腎活檢結(jié)果例腎活檢結(jié)果2 2型糖尿病伴腎病綜合征型糖尿病伴腎病綜合征*糖尿病腎病（Scr 148-526umol/L）28%*糖尿病腎病合并非糖尿病腎病 50%（IgA腎病、紫癜腎）*非糖尿病腎病 22%（膜性腎病、微小病變各2例）1818例腎活檢結(jié)果例腎活檢結(jié)果電鏡：早期診斷電鏡：早期診斷DNDN的主要手段的主要手段v 基底膜增厚v 系膜基質(zhì)增多v 足突融合v 無(wú)電子致密物沉積免疫熒光免疫熒光免疫熒光免疫熒光v 常見(jiàn)IgG、纖維蛋白、白蛋白在腎小球毛細(xì)血管壁上呈線樣沉積，有時(shí)還可見(jiàn)其他免疫球蛋白及補(bǔ)體成分v 有無(wú)白蛋白同時(shí)

9、沉積是鑒別要點(diǎn) 糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素高血壓蛋白尿肥胖HbAIc高脂血癥吸煙基因多態(tài)性高血壓高血壓*1型糖尿病主要是舒張壓升高。1型糖尿病10年時(shí)高血壓發(fā)生率5%，20年30%，40年70%。無(wú)糖尿病腎病者幾乎不發(fā)生高血壓。伴蛋白尿者血壓明顯高于無(wú)蛋白尿者，且隨蛋白尿增多而增高。*2型糖尿病主要是收縮壓升高。診斷時(shí)40%已有高血壓，且半數(shù)無(wú)白蛋白尿。*血壓高與GFR下降速度密切相關(guān)（MDRD研究），血壓越低下降速度越慢。腎自身調(diào)節(jié)血流和壓力的能力受損，全身血壓直接傳遞至腎小球內(nèi)。*自主神經(jīng)病變，24h內(nèi)血壓變動(dòng)較大*降血壓沒(méi)有最低值（閾值）。血壓低時(shí)生活質(zhì)量好

10、。血壓控制對(duì)糖尿病及非糖尿病腎病血壓控制對(duì)糖尿病及非糖尿病腎病血壓控制對(duì)糖尿病及非糖尿病腎病血壓控制對(duì)糖尿病及非糖尿病腎病血壓控制對(duì)糖尿病及非糖尿病腎病血壓控制對(duì)糖尿病及非糖尿病腎病GFRGFRGFR的影響的影響的影響的影響的影響的影響0-2-4-6-8-10-12-1495 98 101 104 107 110 113 116 119r=0.69;P1g者者 125/75mmHg MABP 92mmHg 1g者者 130/80mmHg MABP 97mmHg （MDRD提出提出)目標(biāo)血壓越低，腎功能衰退越慢目標(biāo)血壓越低，腎功能衰退越慢Bakris GL.Diabetes Res 1998;3

11、9(suppl):S35-42.平均動(dòng)脈壓平均動(dòng)脈壓(mm Hg)GFR 下降下降 (ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;p 0.05對(duì)對(duì)2型糖尿病腎病超過(guò)型糖尿病腎病超過(guò)3年的研究結(jié)果年的研究結(jié)果控制血糖控制血糖確定強(qiáng)化血糖控制是否會(huì)降低2型糖尿病病人臨床并發(fā)癥的發(fā)生 評(píng)價(jià)各種治療方法對(duì)治療2型糖尿病的相對(duì)效果病人分別接受單純飲食控制或氯磺丙脲、格列本脲(優(yōu)降糖)、胰島素或二甲雙胍(僅肥胖病人)的治療5102名新診斷的無(wú)癥狀2型糖尿病人入選，4209名被隨機(jī)進(jìn)行治療，平均隨訪11年設(shè)計(jì)英國(guó)前瞻性糖尿病研究英國(guó)前瞻性糖尿病研究

12、The United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS)The United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS)The United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS)The United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS)目的病人英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)v微白蛋白尿發(fā)生率下降微白蛋白尿發(fā)生率下降33%v臨床蛋白尿發(fā)生率下降臨床蛋白尿發(fā)生率下降56%v微血管并發(fā)癥下降微血管并發(fā)癥下降35%UKP

13、DSUKPDS后續(xù)研究結(jié)果后續(xù)研究結(jié)果Stratton：HbAc1從從5%升到升到11%的模型分的模型分析析vMI患病率增加患病率增加2倍倍v微血管患病率增加微血管患病率增加10倍倍DCCT:DCCT:強(qiáng)化血糖控制強(qiáng)化血糖控制降低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展降低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展 并發(fā)癥并發(fā)癥 危險(xiǎn)性下降危險(xiǎn)性下降(%)可信區(qū)間可信區(qū)間(95%)視網(wǎng)膜病變出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變出現(xiàn) 76 62-85(一級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防)視網(wǎng)膜病變進(jìn)展視網(wǎng)膜病變進(jìn)展 54 39-66(二級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防)尿白蛋白排泄尿白蛋白排泄(mg/24hr)40 39 21-52 300 54 19-745年中臨床腎病年中臨床腎

14、病*60 38-74*除外了開(kāi)始時(shí)就患有臨床期腎病的病人除外了開(kāi)始時(shí)就患有臨床期腎病的病人,N1441 Hoodwert BJ et al,Cleve Glin J Med,1994;61:34-37DCCT研究還顯示嚴(yán)格控制血壓使微量白蛋白尿的發(fā)生率降低39%，白蛋白尿的發(fā)生率降低54%。但在一級(jí)預(yù)防中仍有16%，二級(jí)預(yù)防中有26%發(fā)生微量白蛋白尿，且后果在3年后出現(xiàn)，說(shuō)明還需要其他措施。血糖控制的目標(biāo)值血糖控制的目標(biāo)值v空腹血糖空腹血糖 FPG 6mmol/Lv餐后餐后2h血糖血糖PPG7.8mmol/Lv糖化血紅蛋白糖化血紅蛋白HbA1C 265mol/L(3mg/dl)不用此藥，但是透

15、析病人可以應(yīng)用 注意副作用(咳嗽、高血鉀、SCr 增高)合理應(yīng)用合理應(yīng)用合理應(yīng)用合理應(yīng)用ACEIACEI藥物藥物藥物藥物 腎功能不全病人用藥初可能出現(xiàn) SCr 升高 SCr升高的兩種情況：SCr升高幅度30，12周內(nèi)自行恢復(fù) SCr升高幅度30、或1.5mg/dl，且 兩周未能恢復(fù) -前者為正常反應(yīng)，提示遠(yuǎn)期療效好 后者為異常反應(yīng)，提示腎臟缺血合理應(yīng)用合理應(yīng)用合理應(yīng)用合理應(yīng)用ACEIACEI藥物藥物藥物藥物 用用ACEI監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)SCr（1-2W)SCr無(wú)變化無(wú)變化調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)ACEI劑量劑量使血壓達(dá)標(biāo)使血壓達(dá)標(biāo)繼續(xù)用繼續(xù)用ACEI監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)SCrSCr上升上升50%血壓已達(dá)標(biāo)血壓已達(dá)標(biāo)繼續(xù)用繼續(xù)用A

16、CEI監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)SCr血壓未達(dá)標(biāo)血壓未達(dá)標(biāo)加其它降壓藥加其它降壓藥使血壓達(dá)標(biāo)使血壓達(dá)標(biāo)檢查有無(wú)檢查有無(wú)腎缺血腎缺血停用停用ACEI控制血糖控制血糖嚴(yán)格控制血糖在短期內(nèi)未看到明顯效果，但UKPDS研究隨訪15年，以發(fā)生蛋白尿和Scr增加1倍為終點(diǎn)，顯示有明顯效果。三級(jí)預(yù)防三級(jí)預(yù)防低蛋白飲食低蛋白飲食（0.8g/kg/d）可明顯降低尿蛋白的排泄率，延緩腎衰進(jìn)展飲食治療（體重飲食治療（體重70kg70kg）總熱量35 kcal/kg=2450 kcal蛋白質(zhì)0.8g/kg=56g=224卡脂肪60g(540kcal)或非蛋白熱量的30%=74.2g(667.8kcal)糖1686kcal=421.5g或1558.2kcal=389.6g降蛋白尿越快越好，用藥開(kāi)始即出現(xiàn)效果者，以后延緩GFR下降的效果也好。降低蛋白尿降低蛋白尿影響蛋白尿緩解的因素影響蛋白尿緩解的因素糖尿病病程蛋白尿水平HbAlc血壓總膽固醇性別（女性易緩解）血脂控制血脂控制T2DMT2DM血脂異?；疾÷恃惓；疾÷蕍 TC5.5mmol/L 51%v TG2.0mol/L 41%v LDL-C4.2mmol/L 73%v HD