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1、氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理（13-113-1）目錄目錄1、概述、概述2、合成路、合成路線線及其及其選擇選擇3、生、生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝原理及其原理及其過過程程4、原、原輔輔材料的制材料的制備備、綜綜合利用合利用5、污污染物治理染物治理概述概述 氫化可的松為白色或近乎白色的結(jié)氫化可的松為白色或近乎白色的結(jié)晶性粉末，無臭，初無味，隨后有持續(xù)的苦晶性粉末，無臭，初無味，隨后有持續(xù)的苦味，遇光漸變質(zhì)。不溶于水，微溶于氯仿，味，遇光漸變質(zhì)。不溶于水，微溶于氯仿，能溶于乙醇（能溶于乙醇（1:401:40）和丙酮（）和丙酮（1:801:80）。）。氫化可的松為糖皮質(zhì)激素類的典型氫化可的松為糖

2、皮質(zhì)激素類的典型代表藥物，可調(diào)節(jié)糖，脂肪和蛋白質(zhì)的生物代表藥物，可調(diào)節(jié)糖，脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，具有抗炎、抗毒、抗休克及抗合成及代謝，具有抗炎、抗毒、抗休克及抗過敏等藥理作用。過敏等藥理作用。氫化可的松臨床上主要用于治療膠氫化可的松臨床上主要用于治療膠原性疾病，如風濕熱、風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)原性疾病，如風濕熱、風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等以及過敏性疾病、阿狄森氏病性紅斑狼瘡等以及過敏性疾病、阿狄森氏病與昏迷、休克、嚴重感染的搶救等。與昏迷、休克、嚴重感染的搶救等。氫化可的松，化學(xué)名為氫化可的松，化學(xué)名為11,17,21-11,17,21-三三羥基羥基 孕甾孕甾-4-4-烯烯-3,20-

3、3,20-二酮。氫化可的松又二酮。氫化可的松又稱皮質(zhì)醇稱皮質(zhì)醇(Cortical)(Cortical)。按照結(jié)構(gòu)特征歸屬為。按照結(jié)構(gòu)特征歸屬為5-5-孕甾烷。孕甾烷。它是它是 由由A,B.A,B.C C和和D D四環(huán)稠合而成四環(huán)稠合而成的環(huán)戊烷并多氫菲的環(huán)戊烷并多氫菲的四環(huán)基本骨架，的四環(huán)基本骨架，氫化可的松的定位氫化可的松的定位規(guī)則如圖所示規(guī)則如圖所示,環(huán)環(huán)上上C8C8、C9C9、C10C10、C11C11、C13C13、C14C14、C17C17均為手性均為手性碳。碳。（13-113-1）合成路線及其選擇合成路線及其選擇 氫化可的松氫化可的松 在脊椎動物的體內(nèi)由腎在脊椎動物的體內(nèi)由腎上腺皮

4、質(zhì)產(chǎn)生，內(nèi)源性氫化可的松生物合成途上腺皮質(zhì)產(chǎn)生，內(nèi)源性氫化可的松生物合成途徑是由膽固醇徑是由膽固醇(Choleterol)(Choleterol)經(jīng)經(jīng)17-17-羥基黃體羥基黃體酮在酶催化下生物轉(zhuǎn)化而成。人們最初只能通酮在酶催化下生物轉(zhuǎn)化而成。人們最初只能通過繁雜的提取方法從腎上腺皮質(zhì)組織中得到很過繁雜的提取方法從腎上腺皮質(zhì)組織中得到很少量的氫化可的松在闡明其結(jié)構(gòu)后，逐步發(fā)展少量的氫化可的松在闡明其結(jié)構(gòu)后，逐步發(fā)展出一些新的生產(chǎn)途徑，這些途徑的特點是化學(xué)出一些新的生產(chǎn)途徑，這些途徑的特點是化學(xué)合成步驟與微生物轉(zhuǎn)化相結(jié)合。合成步驟與微生物轉(zhuǎn)化相結(jié)合。氫化可的松的全合成需要氫化可的松的全合成需要3

5、030多步化學(xué)多步化學(xué)反應(yīng)，工藝工程復(fù)雜，總收率太低，無工業(yè)化反應(yīng)，工藝工程復(fù)雜，總收率太低，無工業(yè)化生產(chǎn)價值。生產(chǎn)價值。目前國內(nèi)外制備氫化可的松都采用半目前國內(nèi)外制備氫化可的松都采用半合成方法。即從天然產(chǎn)物中獲取含有上述甾體合成方法。即從天然產(chǎn)物中獲取含有上述甾體基本骨架的化合物為原料，再經(jīng)化學(xué)方法進行基本骨架的化合物為原料，再經(jīng)化學(xué)方法進行結(jié)構(gòu)改造而得。結(jié)構(gòu)改造而得。甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如從薯蕷科植物穿地龍、黃姜得到的衍生物。如從薯蕷科植物穿地龍、黃姜得到薯蕷皂苷配基，從龍舌竺中得到番麻皂素以及薯蕷皂苷配基，從龍舌竺中得到番麻皂素以及羊

6、毛脂中得到膽固醇。這些都可以作為合成甾羊毛脂中得到膽固醇。這些都可以作為合成甾體藥物半合成原料。體藥物半合成原料。薯蕷皂苷配基（薯蕷皂苷配基（13-713-7）立體構(gòu)型與）立體構(gòu)型與氫化可的松氫化可的松(13-1)(13-1)一致，一致，A A環(huán)帶有羥基，環(huán)帶有羥基，B B環(huán)環(huán)帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)化為帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)化為4-3-4-3-酮的活性結(jié)構(gòu)。酮的活性結(jié)構(gòu)。合成工藝已相當成熟。我國薯蕷皂苷配基資合成工藝已相當成熟。我國薯蕷皂苷配基資源豐富，產(chǎn)量僅次于南美洲國家墨西哥。源豐富，產(chǎn)量僅次于南美洲國家墨西哥。（13-713-7）（13-113-1）剖析二者的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可知需除去薯蕷皂苷剖析二者的化

7、學(xué)結(jié)構(gòu)，可知需除去薯蕷皂苷配基中的配基中的E E環(huán)環(huán)(四氫呋喃環(huán)四氫呋喃環(huán))、F F環(huán)環(huán)(四氫吡喃四氫吡喃環(huán)環(huán))，薯蕷皂苷配基經(jīng)開環(huán)裂解去掉，薯蕷皂苷配基經(jīng)開環(huán)裂解去掉E,FE,F環(huán)環(huán)后，即能獲得理想的關(guān)鍵中間體后，即能獲得理想的關(guān)鍵中間體孕甾雙烯孕甾雙烯醇酮醋酸酯醇酮醋酸酯(13-12).(13-12).（13-713-7）（13-113-1）從孕甾雙烯醇酮醋酸酯（從孕甾雙烯醇酮醋酸酯（13-1213-12）到氫化可）到氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，除將的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，除將C-3C-3羥基轉(zhuǎn)化為酮基，羥基轉(zhuǎn)化為酮基，使使C-5,6C-5,6雙鍵位移至雙鍵位移至C-4,5C-4,5位外，需引入位外，需

8、引入3 3個個特定的羥基即特定的羥基即11,17,21-11,17,21-位羥基。位羥基。（13-1213-12）（13-113-1）這些基團的轉(zhuǎn)化和引入，有的較易進行，如這些基團的轉(zhuǎn)化和引入，有的較易進行，如C-3C-3的羥基經(jīng)氧化可直接得到酮基，且發(fā)生氧化反應(yīng)的的羥基經(jīng)氧化可直接得到酮基，且發(fā)生氧化反應(yīng)的同時還伴有同時還伴有55雙鍵的轉(zhuǎn)位。雙鍵的轉(zhuǎn)位。C-21C-21位上含有羰基位上含有羰基-活活潑氫，可經(jīng)鹵代后再轉(zhuǎn)化為羥基潑氫，可經(jīng)鹵代后再轉(zhuǎn)化為羥基;利用鍵的存在，可經(jīng)利用鍵的存在，可經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為C-17C-17羥基，并且利用甾環(huán)的立體效羥基，并且利用甾環(huán)的立體效應(yīng)

9、使應(yīng)使C-17C-17羥基恰好成為羥基恰好成為-構(gòu)型。由于在構(gòu)型。由于在C-11C-11位周圍沒位周圍沒有活性官能團的影響，欲應(yīng)用純化學(xué)方法在有活性官能團的影響，欲應(yīng)用純化學(xué)方法在C-11C-11引入引入-構(gòu)型羥基異常困難。一般應(yīng)用微生物氧化法進行轉(zhuǎn)構(gòu)型羥基異常困難。一般應(yīng)用微生物氧化法進行轉(zhuǎn)化?；Ｎ⑸飳︾摅w的羥基化作用是轉(zhuǎn)化反應(yīng)中最普遍也是微生物對甾體的羥基化作用是轉(zhuǎn)化反應(yīng)中最普遍也是最重要的氧化反應(yīng)。利用各種微生物可以在甾核的不最重要的氧化反應(yīng)。利用各種微生物可以在甾核的不同位置上進行羥基化反應(yīng)。在甾體藥物生產(chǎn)中，同位置上進行羥基化反應(yīng)。在甾體藥物生產(chǎn)中，C-11C-11位的羥基化最為

10、重要，因為位的羥基化最為重要，因為C-11C-11位上含氧官能團對可位上含氧官能團對可的松類藥物的療效是不可缺少的。的松類藥物的療效是不可缺少的。微生物在微生物在C-11C-11位上位上的羥基化反應(yīng)有的羥基化反應(yīng)有11-11-羥基化和羥基化和 11-11-羥基化兩種。羥基化兩種。本章主要闡述的兩條工藝路線都以薯蕷皂苷配基為本章主要闡述的兩條工藝路線都以薯蕷皂苷配基為起始原料，經(jīng)孕甾雙烯醇酮醋酸酯起始原料，經(jīng)孕甾雙烯醇酮醋酸酯(13-12)(13-12)環(huán)氧化環(huán)氧化得到中間體得到中間體(13-13)(13-13)后，再經(jīng)沃氏氧化后，再經(jīng)沃氏氧化(Oppenauer(Oppenauer 氧化氧化)

11、得到得到16,17-16,17-環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮(13-14)(13-14)。由。由16,17-16,17-環(huán)氧黃體酮合成氫化可的松，根據(jù)環(huán)氧黃體酮合成氫化可的松，根據(jù)C-11C-11位上的羥基化反應(yīng)的不同，即關(guān)鍵中間體不同，將位上的羥基化反應(yīng)的不同，即關(guān)鍵中間體不同，將制備氫化可的松的兩條合成路概述如下制備氫化可的松的兩條合成路概述如下:一、一、經(jīng)可的松乙酸酯經(jīng)可的松乙酸酯(17,21-(17,21-二羥基孕甾二羥基孕甾-4-4-烯烯-3,11,20-3,11,20-三酮三酮-21-21-乙酸酯乙酸酯)的合成路線的合成路線 許多霉菌，特別是根霉和曲霉普遍具有許多霉菌，特別是根霉和曲霉普遍

12、具有11-a11-a羥基化能力而且轉(zhuǎn)化率較高。例如黑根霉羥基化能力而且轉(zhuǎn)化率較高。例如黑根霉菌、藍色梨頭霉等菌、藍色梨頭霉等;黑根霉菌可專一性地在黑根霉菌可專一性地在16,17-16,17-環(huán)氧黃體酮的環(huán)氧黃體酮的C-11C-11位引入位引入-羥基，羥基，因其構(gòu)型恰恰相反，故還需將其氧化為酮，得因其構(gòu)型恰恰相反，故還需將其氧化為酮，得到可的松乙酸酯。到可的松乙酸酯?？傻乃梢宜狨ィ傻乃梢宜狨ィ?3-1513-15）的合成以薯蕷皂苷配基為原料，經(jīng)）的合成以薯蕷皂苷配基為原料，經(jīng)以下反應(yīng)制備得到。由黑根霉菌先在以下反應(yīng)制備得到。由黑根霉菌先在16,17-16,17-環(huán)氧黃體環(huán)氧黃體酮酮(13-14

13、)(13-14)的的C-11C-11位上引入位上引入-羥基，再用鉻酐乙酸把羥基，再用鉻酐乙酸把C-11C-11位位-羥基氧化為酮基，然后溴代、開環(huán)、經(jīng)氫氣羥基氧化為酮基，然后溴代、開環(huán)、經(jīng)氫氣/蘭尼鎳蘭尼鎳消除溴原子，碘代置換，可的松乙酸酯（消除溴原子，碘代置換，可的松乙酸酯（13-1513-15）得到可的松乙酸酯后，縮氨脲保護得到可的松乙酸酯后，縮氨脲保護C-11,C-C-11,C-2020上酮基上酮基;再用硼氫化鉀對其進行不對稱還原，將再用硼氫化鉀對其進行不對稱還原，將C-11C-11位酮基還原為位酮基還原為-羥基羥基;脫去脫去C-11,C-20C-11,C-20位上保護基和水位上保護基和

14、水解解C-21C-21的乙?；?，可得氫化可的松。的乙酰基，可得氫化可的松。二、二、經(jīng)化合物經(jīng)化合物S(17S(17，21-21-二羥基孕甾二羥基孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮-21-21-乙酸酯乙酸酯)的合成路線的合成路線19521952年，年，PetersonPeterson首先發(fā)現(xiàn)首先發(fā)現(xiàn)11-11-羥基化，即通過羥基化，即通過弗氏鏈霉菌弗氏鏈霉菌(Streptomyces fredial)(Streptomyces fredial)將化合物將化合物S(17S(17，21-21-二羥基孕甾二羥基孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮-21-21-乙乙酸酯，酸酯，

15、ReichsteinS,13-16)C11ReichsteinS,13-16)C11上引入上引入-羥基，羥基，一步發(fā)酵轉(zhuǎn)化為氫化可的松，這是制藥工業(yè)上非一步發(fā)酵轉(zhuǎn)化為氫化可的松，這是制藥工業(yè)上非常有價值的合成路線。我國生產(chǎn)氫化可的松也采常有價值的合成路線。我國生產(chǎn)氫化可的松也采用這樣的轉(zhuǎn)化方法，工藝非常成熟，生產(chǎn)菌種為用這樣的轉(zhuǎn)化方法，工藝非常成熟，生產(chǎn)菌種為藍色梨頭霉藍色梨頭霉(Absidia Orchidis)(Absidia Orchidis)，轉(zhuǎn)化率為，轉(zhuǎn)化率為70%70%左左右。右。由由16,17-16,17-環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮(13-14)(13-14)經(jīng)溴化開環(huán)、經(jīng)溴化開環(huán)、氫

16、解除溴，碘代氫解除溴，碘代 置換，得到化合物置換，得到化合物S S溴化開環(huán)溴化開環(huán)氫解除溴氫解除溴化合物化合物S S（13-1613-16）碘代置換碘代置換（13-1413-14）化合物化合物s s（藍色犁頭霉）（藍色犁頭霉）生產(chǎn)工藝原理及其過程生產(chǎn)工藝原理及其過程 以薯蕷皂苷配基（以薯蕷皂苷配基（13-713-7）為起始原）為起始原料，經(jīng)孕甾雙烯醇酮醋酸酯料，經(jīng)孕甾雙烯醇酮醋酸酯(13-12(13-12）,16,17-16,17-環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮(13-14)(13-14)、化合物、化合物S(13-S(13-16)16)等中間體制取氫化可的松等中間體制取氫化可的松(13-1)(13-1)的生產(chǎn)工的生產(chǎn)工藝路線如下藝路線如下:一、一、5,16-孕甾二孕甾二烯烯-3醇醇20-酮酮3-醋酸醋酸酯酯的制的制備備1、加、加壓壓消除開消除開環(huán)環(huán)加壓下用乙酸酐加壓下用乙酸酐-乙酸開環(huán)，加壓能提高反乙酸開環(huán)，加壓能提高反應(yīng)溫度，有利于消除反應(yīng)的進行。乙酰陽應(yīng)溫度，有利于消除反應(yīng)的進行。乙酰陽離子作為離子作為LewisLewis酸進攻酸進攻F F環(huán)上的氧，為此必環(huán)上的氧，為此必須控制反應(yīng)中原輔材料