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1、癲癇的藥物治療華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科王玥1.癲癇治療藥物治療（主要）外科治療：手術(shù)、神經(jīng)調(diào)控生酮飲食 Ketogenic DietKetogenic Diet康復(fù)治療 癲癇的治療方法2.癲癇的藥物治療p在新診斷的癲癇患者中，抗癲癇藥物能使約70%70%的患者發(fā)作控制p理想的抗癲癇藥物治療應(yīng)是有效、安全、方便、經(jīng)濟(jì)3.1 抗癲癇藥物介紹2癲癇的藥物治療原則3特殊人群選藥注意事項(xiàng)4.目前臨床使用的AEDs傳統(tǒng)AEDsAEDs新型AEDsAEDs卡馬西平（Carbamazepine,CBZCarbamazepine,CBZ）氯巴占（Clobazam,CLBClobazam,CLB）氯硝西泮（Clonaze

2、pam,CZPClonazepam,CZP）非氨脂（Felbamate,FBMFelbamate,FBM）乙琥胺（Ethosuximide,ESMEthosuximide,ESM）加巴噴?。℅abapentin,GBPGabapentin,GBP）苯巴比妥（Phenobarbitone,PBPhenobarbitone,PB）拉莫三嗪（Lamotrigine,LTGLamotrigine,LTG）苯妥英鈉（Phenytoin,PHTPhenytoin,PHT）拉科酰胺（Lacosamide-LCMLacosamide-LCM）撲癇酮（Primidone,PRMPrimidone,PRM）左乙拉

3、西坦（Levetiracetam,LEVLevetiracetam,LEV）丙戊酸（Valproate,VPAValproate,VPA）奧卡西平（Oxcarbazepine,OXCOxcarbazepine,OXC）普瑞巴林（Pregabalin,PGBPregabalin,PGB）替加賓（Tiagabine,TGBTiagabine,TGB）托吡酯（Topiramate,TPMTopiramate,TPM）氨己烯酸（Vigabatrin,VGBVigabatrin,VGB）唑尼沙胺（Zonisamide,ZNSZonisamide,ZNS）5.Calendaryear18401860186

4、0188019001900192019401940196019801980200005101520溴化物鎮(zhèn)靜劑苯巴比妥苯妥英鈉撲癇酮乙琥胺丙戊酸鈉苯二氮卓類卡馬西平 抗癲癇藥氨乙烯酸唑尼沙胺拉莫三嗪非爾氨酯加巴噴丁托吡酯磷苯妥英鈉奧卡西平替加賓左乙拉西坦 普瑞巴林司替戊醇盧非酰胺拉科酰胺艾司利卡西平6.抗癲癇藥的作用機(jī)制u 目前對于AEDsAEDs的作用機(jī)制尚未完全了解p 有些AEDsAEDs是單一作用機(jī)制，有些AEDsAEDs可 能是多重作用機(jī)制p 了解AEDsAEDs的作用機(jī)制是恰當(dāng)?shù)倪x擇藥物、了 解藥物之間相互作用的基礎(chǔ)p 7.傳統(tǒng)抗癲癇藥的作用機(jī)制電壓依賴性的鈉通道阻滯劑增加腦內(nèi)或突觸

5、GABAGABA量選擇性增強(qiáng)GABAGABA介導(dǎo)作用 直接促進(jìn)氯離子內(nèi)流 鈣通道阻滯劑 其它卡馬西平+？+苯二氮卓類+（L L型）苯巴比妥+？苯妥英鈉+？+撲癇酮+？丙戊酸鈉？+？+（T T型）+8.電壓依賴性的鈉通道阻滯劑增加腦內(nèi)或突觸的GABA水平選擇性增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的作用直接促進(jìn)氯離子的內(nèi)流鈣通道阻滯劑其它非氨脂+（L型）+加巴噴?。浚∟型，P/Q型）？拉莫三嗪+（N，P/Q，R，T型）+左乙拉西坦？+（N型）+奧卡西平+？（N，P型）+替加賓+托吡酯+（L型）+氨己烯酸+唑尼沙胺+？（N，P，T型）9.理想抗癲癇藥的藥代動力學(xué)特征p 生物利用度完全且穩(wěn)定p 半衰期較長p 一級（線性）

6、藥代動力學(xué)特征p 蛋白結(jié)合率低p 無肝酶誘導(dǎo)作用p 無活性代謝產(chǎn)物 10.傳統(tǒng)抗癲癇藥的藥代動力學(xué)特征生物利用度（）一級動力學(xué)蛋白結(jié)合率（）半衰期（h h）血漿達(dá)峰濃度時(shí)間（h h）活性代謝產(chǎn)物對肝酶的作用卡馬西平 75758585是65658585252534 34 8 820204 48 8有自身誘導(dǎo)氯硝西泮8080是8585202060601 14 4有苯巴比妥 80809090是45455050404090901 16 6無誘導(dǎo)苯妥英鈉9595否909012-2212-223-93-9無誘導(dǎo)撲癇酮 8010080100是20-3020-3010-1210-122-42-4有間接誘導(dǎo)丙戊

7、酸鈉 70-10070-100否90-9590-958-158-151-41-4有抑制11.新型抗癲癇藥的藥代動力學(xué)特征生物利用度（）一級動力學(xué)蛋白結(jié)合率（）半衰期（h h）血漿達(dá)峰濃度時(shí)間（h h）活性代謝產(chǎn)物對肝酶的作用非氨脂8080是303014-14-25251-41-4有抑制加巴噴丁-60-60否0 05-75-72-32-3無無拉莫三嗪9898是555515-15-30302-32-3無無左乙拉西坦-100-100是0 06-86-80.6-0.6-1.31.3無無奧卡西平-95-95是40408-258-254.5-84.5-8有弱誘導(dǎo)替加賓9090是96964-134-130.

8、5-0.5-1.51.5無無托吡脂8080是131320-20-30302-42-4無弱抑制氨己烯酸6060是0 05-85-81-31-3無無唑尼沙胺5050是505050-50-70702-62-6無無12.癲癇的藥物治療原則1、診斷明確后盡早開始治療2 2、根據(jù)發(fā)作類型和綜合征選藥3 3、首選單藥治療4 4、合理的聯(lián)合用藥治療5 5、劑量個(gè)體化6 6、規(guī)律用藥7 7、定期隨訪8 8、療程要足，撤藥要慢13.1.開始用抗癲癇藥的指征p抗癲癇藥物應(yīng)該在癲癇的診斷明確之后開始使用 與患者及家屬討論后起始治療p 一般第二次無誘因發(fā)作之后開始用藥 發(fā)作間隔期1 1年以上，可以暫時(shí)推遲藥物治療14.

9、首次發(fā)作后是否開始抗癲癇藥物治療取決于：p發(fā)作復(fù)發(fā)的可能性p繼續(xù)發(fā)作的后果p發(fā)作類型和綜合征診斷p藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處15.首次發(fā)作后開始治療的指征以下情況抗癲癇藥物治療可與患者或監(jiān)護(hù)人商議后，在首次發(fā)作后開始：p患者有腦功能缺陷p腦電圖提示明確的癇樣放電p患者本人及監(jiān)護(hù)人認(rèn)為不能承受再發(fā)一次的風(fēng)險(xiǎn)p頭顱影像學(xué)顯示腦結(jié)構(gòu)損害16.2.根據(jù)發(fā)作類型和綜合征選藥p根據(jù)發(fā)作類型和綜合征選藥是治療癲癇的基本原則p同時(shí)還需考慮共患病、共用藥、患者的年齡以及患者或監(jiān)護(hù)人的意愿等進(jìn)行個(gè)體化p醫(yī)生的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)17.根據(jù)發(fā)作類型的選藥原則發(fā)作類型一線藥物添加藥物可以考慮的藥物可能加重發(fā)作的藥物全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作丙戊

10、酸、拉莫三嗪卡馬西平、奧卡西平左乙拉西坦、苯巴比妥左乙拉西坦托吡酯、丙戊酸拉莫三嗪、氯巴占*強(qiáng)直或失張力發(fā)作丙戊酸拉莫三嗪托吡酯盧菲酰胺*卡馬西平、奧卡西平加巴噴丁、普瑞巴林替加賓*、氨己烯酸*失神發(fā)作丙戊酸乙琥胺*拉莫三嗪丙戊酸乙琥胺*拉莫三嗪氯硝西泮、氯巴占*左乙拉西坦托吡酯唑尼沙胺卡馬西平、奧卡西平苯妥英鈉、加巴噴丁普瑞巴林、替加賓*氨己烯酸*肌陣攣發(fā)作丙戊酸左乙拉西坦托吡酯左乙拉西坦丙戊酸托吡酯氯硝西泮氯巴占*唑尼沙胺卡馬西平、奧卡西平苯妥英鈉、加巴噴丁普瑞巴林、替加賓*氨己烯酸*局灶性發(fā)作卡馬西平拉莫三嗪奧卡西平左乙拉西坦丙戊酸卡馬西平、左乙拉西坦拉莫三嗪、奧卡西平加巴噴丁、丙戊酸托

11、吡酯、唑尼沙胺氯巴占*苯妥英鈉苯巴比妥18.根據(jù)癲癇綜合征的選藥原則癲癇綜合征一線藥物添加藥物可以考慮的藥物可能加重發(fā)作的藥物兒童失神癲癇、青少年失神癲癇或其他失神綜合征丙戊酸乙琥胺*拉莫三嗪丙戊酸乙琥胺*拉莫三嗪氯硝西泮唑尼沙胺左乙拉西坦托吡酯氯巴占*卡馬西平、奧卡西平苯妥英鈉、加巴噴丁普瑞巴林、替加賓*氨己烯酸*青少年肌陣攣癲癇丙戊酸拉莫三嗪左乙拉西坦丙戊酸拉莫三嗪左乙拉西坦托吡酯氯硝西泮唑尼沙胺氯巴占*苯巴比妥卡馬西平、奧卡西平苯妥英鈉、加巴噴丁普瑞巴林、替加賓*氨己烯酸*僅有全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作的癲癇丙戊酸拉莫三嗪卡馬西平奧卡西平左乙拉西坦托吡酯丙戊酸拉莫三嗪氯巴占*苯巴比妥特發(fā)性全面性癲

12、癇丙戊酸拉莫三嗪左乙拉西坦丙戊酸拉莫三嗪托吡酯氯硝西泮唑尼沙胺氯巴占*苯巴比妥卡馬西平、奧卡西平苯妥英鈉、加巴噴丁普瑞巴林、替加賓*氨己烯酸*19.癲癇綜合征一線藥物添加藥物可以考慮的藥物可能加重發(fā)作的藥物兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波、Panayiotopoulos綜合征或晚發(fā)性兒童枕葉癲癇（Gastaut型）卡馬西平奧卡西平左乙拉西坦丙戊酸拉莫三嗪卡馬西平奧卡西平左乙拉西坦丙戊酸拉莫三嗪托吡酯加巴噴丁氯巴占*苯巴比妥苯妥英鈉唑尼沙胺普瑞巴林替加賓*氨己烯酸*艾司利卡西平*拉科酰胺*West綜合征（嬰兒痙攣癥）類固醇氨己烯酸*托吡酯丙戊酸氯硝西泮拉莫三嗪LennoxGastaut綜合征丙戊酸拉莫

13、三嗪托吡酯左乙拉西坦盧菲酰胺*非氨酯*卡馬西平、奧卡西平加巴噴丁、普瑞巴林替加賓*、氨己烯酸*Dravet綜合征丙戊酸托吡酯氯巴占*司替戊醇*左乙拉西坦氯硝西泮卡馬西平、奧卡西平加巴噴丁、拉莫三嗪苯妥英鈉、普瑞巴林替加賓*、氨己烯酸*20.癲癇綜合征一線藥物添加藥物可以考慮的藥物 可能加重發(fā)作的藥物癲癇性腦病伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波丙戊酸氯硝西泮類固醇左乙拉西坦拉莫三嗪托吡酯卡馬西平奧卡西平LandauKleffner綜合征丙戊酸氯硝西泮類固醇左乙拉西坦拉莫三嗪托吡酯卡馬西平奧卡西平肌陣攣-失張力癲癇丙戊酸托吡酯氯硝西泮氯巴占*拉莫三嗪左乙拉西坦卡馬西平、奧卡西平苯妥英鈉、加巴噴丁普瑞巴林、替加

14、賓*氨己烯酸*21.3.首選單藥治療合理應(yīng)用一種抗癲癇藥,癲癇的控制率可達(dá)70%左右單藥治療具有以下優(yōu)點(diǎn)：p容易判斷藥物療效和不良反應(yīng)p無藥物之間的相互作用p不良反應(yīng)相對少p方案簡單，依從性好p經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)輕22.癲癇不同方案藥物治療的療效（無發(fā)作率）首選單藥治療無發(fā)作47%次選單藥治療無發(fā)作率13%三選單藥治療無發(fā)作率1%合并用藥無發(fā)作率3%嘗試所有用藥方案未達(dá)到無發(fā)作36%36%23.4.4.合理的聯(lián)合用藥治療聯(lián)合用藥的指征：p已經(jīng)換用過兩種抗癲癇藥p劑量與血藥濃度均達(dá)到較高水平后仍然不能控制發(fā)作建議：聯(lián)合治療的藥物以23種為宜24.聯(lián)合治療選藥建議選擇不同作用機(jī)制的藥物避免有相同不良反應(yīng)和肝

15、酶誘導(dǎo)的藥物合用如果聯(lián)合治療仍不能獲得更好的療效，建議轉(zhuǎn)換為患者最能耐受的治療25.5.5.藥物劑量個(gè)體化p每個(gè)患者藥物代謝速率不同，病情嚴(yán)重程度不同,所需要的有效血濃度也有差別 p任何藥物均應(yīng)從小劑量開始，緩慢增加劑量直至發(fā)作控制或最大可耐受劑量，不要頻繁換藥26.6.6.規(guī)律服藥p按照所服藥物半衰期和臨床發(fā)作規(guī)律，合理分配給藥次數(shù)、劑量和給藥間隔27.7.7.定期隨訪p觀察初服藥物的不良反應(yīng),如出現(xiàn)嚴(yán)重不耐受,應(yīng)終止原治療方案,更換其他藥物p觀察療效,根據(jù)發(fā)作控制情況調(diào)整藥物劑量 監(jiān)測血藥濃度，兒童需要根據(jù)體重的增長和血藥濃度的變化調(diào)整劑量p監(jiān)測長期用藥的不良反應(yīng),根據(jù)所服藥物的特點(diǎn),定期

16、檢查肝功、血常規(guī)等28.抗癲癇藥物不良反應(yīng)p所有的抗癲癇藥物都可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，其嚴(yán) 重程度在不同個(gè)體有很大差異p最常見的不良反應(yīng)主要包括：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響（鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭暈、共濟(jì)障礙、認(rèn)知及記憶損害等）對全身多系統(tǒng)的影響（血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、體重改變等）特異體質(zhì)反應(yīng) 29.抗癲癇藥物不良反應(yīng)分類p特異體質(zhì)的不良反應(yīng)：與劑量無關(guān)，不能預(yù)測 主要有皮膚損害、嚴(yán)重的肝毒性、血液系統(tǒng)損害p長期的不良反應(yīng)：與累積劑量有關(guān)，如卡馬西平引起的低鈉血癥，丙戊酸鈉引起的體重增加、脫發(fā)等 p遠(yuǎn)期效應(yīng)：即致畸性 p劑量相關(guān)的不良反應(yīng)：如對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響（如卡馬西平、苯妥英鈉引起的頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等）30.癲癇的藥物治療發(fā)作控制不良反應(yīng)31.8.8.療程要足,撤藥要慢p大部分患者在藥物治療的情況下，25年完全無發(fā)作，可以考慮停藥p但是否減停、如何減停，還需要綜合考慮患者的癲癇類型（病因、發(fā)作類型、綜合征分類）p腦電圖對減?？拱d癇藥物有參考價(jià)值32.減藥停藥注意事項(xiàng)p在決定是否停藥之前應(yīng)評估再次發(fā)作的可能性p應(yīng)充分考慮癲癇的病因和綜合征的診斷p撤藥過程應(yīng)緩慢進(jìn)行，可能持續(xù)數(shù)月甚至1年以上p聯(lián)合治療