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1、小細(xì)胞肺癌概況及治療進(jìn)展流行病學(xué) 小細(xì)胞肺癌每年新發(fā)病人數(shù)占肺癌的20%左右（15%25%）。在 肺 癌 所 有 組 織 類 型 中，小 細(xì) 胞 肺癌的發(fā)病與吸煙的關(guān)系最為密切，只有3%無既往吸煙病史。吸煙與肺癌的關(guān)系：吸煙者20%終生將會患肺癌，肺癌病人中80%與吸煙有關(guān)。肺癌病人中吸煙者比不吸煙者死亡危險(xiǎn)高820倍。生物學(xué)行為特征 小細(xì)胞肺癌是肺癌中分化最低、性質(zhì)最惡的一型。細(xì)胞來源是Kulchisky細(xì)胞（K細(xì)胞，神經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞），小細(xì)胞肺癌的神經(jīng)內(nèi)分泌綜合征就是由于細(xì)胞漿內(nèi)的Kulchisky顆粒，組織化學(xué)證明，顆粒具有嗜銀性和親銀性，是一種化學(xué)感受器。小細(xì)胞肺癌具有倍增時(shí)間短（33天）

2、、增值指數(shù)高、浸潤性生長及較早發(fā)生轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)。通常發(fā)生于大支氣管內(nèi)，但也發(fā)生于外周支氣管。病理 腫塊較大，切面灰白色，魚肉狀。小細(xì)胞肺癌很少形成空洞，但常有壞死和出血灶。不宜對小細(xì)胞肺癌進(jìn)行分級，因?yàn)樗行〖?xì)胞肺癌都屬于高級別。SCLC有3個(gè)亞型（單純型，中間型、混合型）。近年來，不同組織類型肺癌之間的轉(zhuǎn)變，引起學(xué)術(shù)界的重視。有的病人放化療后又接受了手術(shù)，術(shù)后病理有改變，有的病例經(jīng)病理檢查證實(shí)為小細(xì)胞肺癌，510年后復(fù)發(fā)，病理檢查為鱗癌。復(fù)合性小細(xì)胞肺癌是小細(xì)胞肺癌與另外一種成分符合組成的癌。臨床表現(xiàn)和診斷 小細(xì)胞肺癌的分期 美國老年委員會肺癌研究小組（VALCSG,Veterans Admi

3、nistration Lung Cancer Study Group）制定后被國際肺癌研究會修訂的分期系統(tǒng)，將小細(xì)胞肺癌患者分為兩種：局限性腫瘤和廣泛性腫瘤。前者為局限于半胸，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（包括肺門、同側(cè)和對側(cè)縱隔、和/或鎖骨上淋巴結(jié)、和/或伴癌性胸水）。后者為腫瘤伴對側(cè)胸部和/或胸部以外的轉(zhuǎn)移病灶。VALCSG分類現(xiàn)在已經(jīng)被修訂的TNM分期方法所代替。預(yù)后 小細(xì)胞肺癌的自然生存期，廣泛性腫瘤平均存活時(shí)間不超過1215周，局限性腫瘤也只有大約6個(gè)月。全身化療的使用使平均存活時(shí)間得到了顯著的提高，局限性腫瘤為12個(gè)月，廣泛性腫瘤為910個(gè)月。近年來新的更高生物學(xué)活性抗癌藥的增加，使小細(xì)胞肺癌

4、的生存時(shí)間又得到了進(jìn)一步的延長。治療原則 廣泛性腫瘤，化療是最基本的治療手段，然后是對癥治療。局限性腫瘤，則需要選擇多模式的治療方案。廣泛型病例的化療 大約2/3 SCLC病人確診時(shí)為廣泛期病變 80年代以前方案被當(dāng)作標(biāo)準(zhǔn)治療的方案 其后,方案代替方案保持了10年不動的標(biāo)準(zhǔn)治療地位 在方案的基礎(chǔ)上加1個(gè)藥的3藥聯(lián)用方案、/交替治療、大劑量導(dǎo)入療法、大劑量鞏固療法、周劑量沖擊療法等眾多的方案均未使方案療效有更多的進(jìn)步 廣泛型病例的化療 進(jìn)入90年代,廣泛型小細(xì)胞肺癌的治療方針定為:標(biāo)準(zhǔn)方案為方案;不適于方案者可以方案、方案、卡鉑+方案代替;治療療程為方案4個(gè)周期,、方案6個(gè)周期為1療程 這些方案

5、確可延長患者的生命,但幾乎全部的病例均復(fù)發(fā),中位生存期為810個(gè)月,3年生存率僅有百分之幾 廣泛型病例的化療 為了使小細(xì)胞肺癌的療效進(jìn)一步提高,必須發(fā)展高效的抗癌藥并確立更有力的化療方案。90年代以后異環(huán)磷酰胺、長春瑞賓、拓?fù)涮婵?、依林特?11)、紫杉醇以及吉西他賓等逐漸用于SCLC的臨床研究,對無論是經(jīng)治病例還是初治病例均有良好的療效。廣泛型病例的化療等報(bào)告在 11和聯(lián)合方案期臨床實(shí)驗(yàn)中,進(jìn)展型病例35例中率35%,中位生存期13個(gè)月,療效良好。日本臨床癌研究組肺癌內(nèi)科小組于1995年開始了由日本全國多家醫(yī)院設(shè)施參加的方案與方案治療進(jìn)展型肺小細(xì)胞癌的臨床比較實(shí)驗(yàn)。本實(shí)驗(yàn)預(yù)定3年完成230例

6、,在完成了144例時(shí)進(jìn)行分析就得到了療法比療法療效更明顯的結(jié)果,故提前結(jié)束了實(shí)驗(yàn),此后的追蹤結(jié)果也顯示方案明顯優(yōu)于方案,二者的中間生存期分別為13個(gè)月、9個(gè)月,2年生存率分別為18.9%、6.5%。廣泛型病例的化療 這一劃時(shí)代意義的結(jié)果在2000年美國臨床腫瘤學(xué)會上一經(jīng)發(fā)表,即引起了世界的矚目,美國為驗(yàn)證這一結(jié)果,后來進(jìn)行了2項(xiàng)有關(guān)的期臨床實(shí)驗(yàn)。雖然實(shí)驗(yàn)結(jié)果尚未得到,還沒有得到世界的公認(rèn),但在日本已經(jīng)將方案作為了治療廣泛型小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。局限型病例的治療標(biāo)準(zhǔn)治療是放療加化療，另外還存在著手術(shù)治療問題、預(yù)防性顱腦放療問題 在70年代化療成為小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案時(shí),隨著療效的提高,超過

7、80%的局部復(fù)發(fā)率也同時(shí)成為難解的問題。進(jìn)入80年代,為增加局部療效在世界范圍內(nèi)開始實(shí)驗(yàn)性加用胸部放療。總結(jié)13個(gè)有關(guān)比較實(shí)驗(yàn)的2103個(gè)病例的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),追加胸部放療可使死亡的危險(xiǎn)性減少13%(危險(xiǎn)比0 87,95%可信限0 780 94),相當(dāng)于將3年生存率提高5%(8.9%14.9%),由此證明了放療加化療的有效性 局限型病例的治療90年代,胸部放療的最佳方案,是應(yīng)用每日2次增加每次照射量的加速分割照射()方法。肺癌內(nèi)科組對療法的放化療同時(shí)進(jìn)行和序貫進(jìn)行作了比較實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示放化療同時(shí)進(jìn)行有能提高生存期的傾向,其中位生存期27個(gè)月,3年生存率30%,為當(dāng)時(shí)世界上療效最好的方案。同時(shí),在美國

8、還進(jìn)行了方案加傳統(tǒng)的每日1次胸部照射與方案加法胸部照射兩種方案的比較實(shí)驗(yàn),結(jié)果法的5年生存率及生存期均有明顯提高。從此,這一療法成為了治療局限型小細(xì)胞肺癌不變的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。SCLC標(biāo)準(zhǔn)化療方案經(jīng)典的聯(lián)合化療方案主要有2個(gè),即(、)和(、16)方案 研究表明對局限期患者,含 16的聯(lián)合化療方案的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于不含 16的化療方案 多數(shù)臨床醫(yī)生傾向于用或CE方案作為的主要治療方案。部分醫(yī)生喜歡用與方案交替化療,其理論依據(jù)是采用無交叉耐藥的方案交替化療有可能減少耐藥性的產(chǎn)生,從而提高化療療效。盡管兩個(gè)方案中的藥物組成完全不同,但它們并非完全無交叉耐藥。臨床研究發(fā)現(xiàn),方案化療失敗的患者,采用方案,有效

9、率不到15%,化療無效的患者,采用方案,則有40%50%的人有效 SCLC標(biāo)準(zhǔn)化療方案 另一研究報(bào)道,將一組廣泛期的患者隨機(jī)分組,一組接受5個(gè)周期的(、6)方案,另一組第1、3、5周期接受方案,第2、4周期接受(、異環(huán)磷酰胺、卡鉑)方案,結(jié)果兩組患者的中位生存期沒有顯著性差異。因此,從目前的研究來看,交替化療與傳統(tǒng)方案的療效并無本質(zhì)性差異。的最佳化療療程 有作者進(jìn)行了較大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn),患者先接受5個(gè)周期的方案化療,再隨機(jī)分組,一組停止化療,另一組再接受7個(gè)周期的化療,方案不變,兩組患者的5年生存率分別為4.1%和4.2%另一項(xiàng)期試驗(yàn)報(bào)道,497名患者接受6個(gè)周期的化療,化療結(jié)束時(shí)處于部分或完

10、全緩解的患者再隨機(jī)分組,一組不再化療,另一組再接受6個(gè)周期的化療,方案不變。試驗(yàn)結(jié)果顯示,接受了12個(gè)周期化療的患者其生存期與6個(gè)周期的患者相比,并沒有延長 的最佳化療療程另有作者報(bào)道,將患者隨機(jī)分組,一組給予3個(gè)周期的誘導(dǎo)化療,另一組給予6個(gè)周期的誘導(dǎo)化療。結(jié)果兩組的毒副反應(yīng)、生活質(zhì)量沒有顯著性差異,接受6個(gè)周期化療的患者其中位生存期略有提高,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對局限期的,國外一般采用同步的化療加局部放療。美國東部腫瘤協(xié)作組的研究表明,4個(gè)周期的化療加上同步的局部放療可以達(dá)到最佳療效,增加化療次數(shù)并不能提高療效。國內(nèi)患者一般難以耐受同步放化療,因此多采用“夾心”法治療局限期,通常是幾個(gè)周期化療

11、結(jié)束后給予局部放療,然后再給予幾個(gè)周期的化療?？傊?對于患者,目前一般認(rèn)為46個(gè)周期的化療已較為合適,過多的周期并不增加療效。的化療強(qiáng)度 一組患者采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的方案化療,另一組劑量增加,結(jié)果兩組緩解率、中位生存期和1年生存率均無顯著性差異,但大劑量組的骨髓毒性明顯高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組。另一項(xiàng)較大規(guī)模的期臨床研究對廣泛期進(jìn)行了觀察,患者隨機(jī)分組,對照組按標(biāo)準(zhǔn)劑量方案化療,試驗(yàn)組和的劑量提高,結(jié)果兩組的有效率和中位生存期沒有顯著性差異,但大劑量組的毒副反應(yīng)明顯高于對照組。的化療強(qiáng)度對局限期的,情況不盡相同。Ariagada等對局限期的進(jìn)行了期隨機(jī)試驗(yàn),對照組接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的、16、加胸部放療,試驗(yàn)組化療方

12、案相同,只是和的劑量增加20%,結(jié)果試驗(yàn)組的2年生存率高于對照組。國外學(xué)者認(rèn)為,對廣泛期的,提高化療強(qiáng)度并不能提高遠(yuǎn)期療效,故不主張盲目增加化療藥物劑量。但對局限期的患者而言,提高化療強(qiáng)度有可能在一定程度上提高生存率,因此對這類患者,化療的劑量應(yīng)接近患者所能耐受的最大劑量。國內(nèi)部分學(xué)者對這一觀點(diǎn)持異議。復(fù)發(fā)或一線化療失敗患者的治療 誘導(dǎo)化療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或一線化療無效的患者稱為難治性患者。治療后復(fù)發(fā)的患者再次化療是否有效主要取決于兩個(gè)因素:初次化療是否有效,尤其是達(dá)到過完全緩解的患者再次化療的有效率較高;復(fù)發(fā)時(shí)間距初次化療結(jié)束的時(shí)間越短,再次化療效果越差。對于初次化療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患

13、者,以往的研究表明再次化療效果不好,有效率很低。復(fù)發(fā)或一線化療失敗患者的治療對于一線化療方案無效的患者,采用二線化療效果也不理想,喜樹堿 11(1 1)+的有效率為29%,中位生存期8個(gè)月。卡鉑+紫杉醇的有效率為25%,中位生存期7個(gè)月,單用拓?fù)涮乜匣煹挠行实陀?0%。此外,還有多種聯(lián)合化療方案,但有效率很少超過20%但近有文獻(xiàn)報(bào)道10,初次化療采用方案化療后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者,采用紫杉醇+卡鉑治療,有效率高達(dá)30%,這可能是因?yàn)榉桨概c紫杉醇+卡鉑方案無交叉耐藥的原因。復(fù)發(fā)或一線化療失敗患者的治療多數(shù)患者復(fù)發(fā)時(shí)通常換用其它方案化療,但有些患者如誘導(dǎo)化療效果較好、緩解時(shí)間較長,復(fù)發(fā)時(shí)采用原方

14、案化療仍可獲得療效。Fujita等報(bào)道,一組復(fù)發(fā)的患者采用DDP+異環(huán)磷酰胺+CPT11化療,每4周重復(fù)一次。全組完全緩解1例,部分緩解16例,有效率為94.4%,中位生存時(shí)間339天,1年生存率47.5%,度中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥的發(fā)生率分別是61%和33%。Negoros等報(bào)道采用CPT11+VP16治療復(fù)發(fā)SCLC,有效率為71%,中位生存期271天?？傮w而言,對復(fù)發(fā)者采用何方案進(jìn)行補(bǔ)救化療尚無定論,目前的趨勢是采用一些含較新藥物的聯(lián)合方案,如CPT11、拓?fù)涮乜稀⒆仙即?、異環(huán)磷酰胺等。新的化療藥物在中的應(yīng)用 近十年來,一些新的對非小細(xì)胞肺癌有效的化療藥物開始用于的治療,有拓?fù)涮?/p>

15、肯、11、雙氟胞苷、異長春花堿、紫杉醇等,其中被看好的主要是 11、拓?fù)涮乜虾妥仙即肌８鞣N單藥的有效率見表1 11等報(bào)道,154名廣泛期隨機(jī)分組,一組采用 11加化療(組),另一組采用方案化療,結(jié)果組和組的中位生存期分別是12.8月和9.4月(=0.002),2年生存率分別是19.5%和5.2%,組的療效高于組,組危及生命的骨髓抑制的發(fā)生率高于組,但組嚴(yán)重或危及生命的腹瀉的發(fā)生率高于組。本文引起了人們的極大興趣,被認(rèn)為是近20年來化療的重要進(jìn)展之一。Japan:a phase two studyCPT-11(80 mg/m(2)was given on day1,8 and 15 every

16、four weeksifosfamide(1.5 g/m(2)was given on days 1 through 3 every 4 weeks.Thirty-four patients(29 men)with a median age of 69 years(range 42-77)and a median Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)performance status of 1(range 0-2)were enrolled The response rate was 52.9%with 2 complete responses and 16 partial responses.拓?fù)涮乜?作為一線化療,單藥的有效率為39%。一項(xiàng)期臨床研究表明,對于曾接受過治療的,拓?fù)涮乜蠁嗡幉粌H可達(dá)到與方案相同的緩解率和生存期,且姑息治療效果優(yōu)于方案。臨床上正在嘗試一些新的聯(lián)合化療方案,如拓?fù)涮乜?或卡鉑、拓?fù)涮乜?紫杉醇、拓?fù)涮乜?雙氟胞苷、拓?fù)涮乜?異長春花堿等。拓?fù)涮乜显谀X組織中可達(dá)到較高的濃度,對曾化療過的腦轉(zhuǎn)移的有效率為40%63