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1、小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展SCLCSCLC在肺癌中的特點(diǎn)在肺癌中的特點(diǎn)中國發(fā)病率略低于北美（中國發(fā)病率略低于北美（9.5-18%;20-25%9.5-18%;20-25%）發(fā)病和吸煙量、職業(yè)接觸史有關(guān)發(fā)病和吸煙量、職業(yè)接觸史有關(guān)惡性程度高、預(yù)后惡劣、病程發(fā)展迅速惡性程度高、預(yù)后惡劣、病程發(fā)展迅速典型全身性疾病典型全身性疾病全身性治療全身性治療Myc基因家族為其主要分子生物學(xué)表現(xiàn)基因家族為其主要分子生物學(xué)表現(xiàn)非內(nèi)分泌性內(nèi)分泌腫瘤非內(nèi)分泌性內(nèi)分泌腫瘤小細(xì)胞肺癌在肺癌中的比率小細(xì)胞肺癌在肺癌中的比率各國家報道不一各國家報道不一美國癌癥研究院美國癌癥研究院 18%18%歐洲歐洲 20-25%

2、20-25%我國港臺地區(qū)我國港臺地區(qū) 14%14%大陸地區(qū)大陸地區(qū) 10-15%10-15%小細(xì)胞肺癌（小細(xì)胞肺癌（SCLCSCLC）10-25%SCLC：生長迅速，轉(zhuǎn)移快，惡性度高，易早期轉(zhuǎn)移 平均自然生存期僅3-6月 預(yù)后差SCLCSCLC治療的歷史發(fā)展治療的歷史發(fā)展60年代前：手術(shù)60年代：不可手術(shù)，化療70年代：化療+輔助放療，手術(shù)仍持否定 手術(shù)+化療（后期）化療RR：40-50%80年代：化療+手術(shù)+化療 建立多學(xué)科治療模式 化療RR：60-90%一、一、SCLCSCLC有關(guān)治療的臨床、生物學(xué)特點(diǎn)有關(guān)治療的臨床、生物學(xué)特點(diǎn)1.惡性度最高，治療需“強(qiáng)”2.發(fā)展最快，倍增時間（TD）短7

3、5.9天 90%SCLC診斷時已有胸內(nèi)器官、組織侵犯、淋巴道、遠(yuǎn)道轉(zhuǎn)移，局限期：3040%，廣泛期；60-70%治療要爭速度，搶跑道，打主動仗，步步緊跟小細(xì)胞肺癌診斷時胸外受累情況小細(xì)胞肺癌診斷時胸外受累情況 百分比（%）骨19-38 肝17-34 骨髓17-25 腦0-14 遠(yuǎn)道淋巴結(jié)7-25 軟組織3-113.3.臨床分期重要：臨床分期重要：指導(dǎo)治療，判斷預(yù)后 1973 VASOG（退伍軍人外科管理小組）LD：同側(cè)肺、肺門、縱隔、鎖骨上淋巴結(jié)，同 側(cè)胸水、對側(cè)縱隔淋巴結(jié) ED：超出上述范圍，心包積液、雙側(cè)胸腔積液 1989 IASLC（國際肺癌協(xié)會）LD：同上+對側(cè)鎖骨上淋巴結(jié) ED：超出

4、上述范圍 1989 Joseph I、II、III期同NSCLC IIIA 有胸水，但未找到癌細(xì)胞 IIIB 心包積液、心包侵犯 IVA T、N+M1-2 IVB T、N+M3 M1 一個轉(zhuǎn)移 M2 腹腔外轉(zhuǎn)移 M3 多臟器轉(zhuǎn)移 1997Mountain TNM 同NSCLC I期：a T1N0M0 b T2N0M0 II期；a T1N1M0 b T2N1M0，T3N0M0III期：a T3N1M0，T1-3N2M0 b 任何TN3M0，T4任何NM0IV期；任何T、任何N、M1 小細(xì)胞肺癌分期程序完整的病史和體格檢查胸部X-線片和胸部CT氣管鏡檢查腹部B超或腹部CT全身骨同位素掃描腦CT單側(cè)

5、或雙側(cè)骨髓穿刺腫瘤標(biāo)志物：NSE、CEA、LDH、AKP等 4.4.化療敏感化療敏感 RR：60-90%CR：30-40%，局限期可能治愈 化療劑量：足、強(qiáng) 不足量：耐藥細(xì)胞株形成，復(fù)發(fā)5.5.典型的全身性疾病典型的全身性疾病 全身治療為主，化療是SCLC治療的基石，適用于各期SCLC6.6.多學(xué)科治療在多學(xué)科治療在SCLC中的發(fā)展已成為肺癌治療的一種模式中的發(fā)展已成為肺癌治療的一種模式7 7.SCLCSCLC分子生物學(xué)表達(dá)和化、放療敏感性相關(guān)分子生物學(xué)表達(dá)和化、放療敏感性相關(guān)SCLC常見的分子和基因異?；?基因 突變 頻率 Myc DNA擴(kuò)增、過度表達(dá) 10-14%C-myc N-myc

6、L-myc 3p(FHIT)缺失 90%Rb 缺失、磷酸化 90%p53 缺失、點(diǎn)突變、過度表達(dá) 80%K-ras、Her-b2/neu、Bcl-2癌基因與小細(xì)胞肺癌無關(guān) C-myc：放療抵抗性，復(fù)合型，生長快 myc N-myc:化療不敏感，浸潤性強(qiáng) L-myc:有無轉(zhuǎn)移，術(shù)后預(yù)后有關(guān) P53 惡性程度、病期、發(fā)展 8.8.8.8.小細(xì)胞肺癌的神經(jīng)內(nèi)分泌屬性小細(xì)胞肺癌的神經(jīng)內(nèi)分泌屬性小細(xì)胞肺癌的神經(jīng)內(nèi)分泌屬性小細(xì)胞肺癌的神經(jīng)內(nèi)分泌屬性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，起源于Kulchitsky細(xì)胞合成、貯存、分泌神經(jīng)胺類、神經(jīng)肽類 5-HT、ACTH、降鈣素、抗利尿激素、催乳素、蟾皮肽等 監(jiān)測病情發(fā)展Cush

7、ings 生存期短化療能改善旁癌綜合征，但對神經(jīng)系統(tǒng)綜合征無效9 9.SCLC的亞型和治療預(yù)后有關(guān)的亞型和治療預(yù)后有關(guān) 純型 化療效果好 復(fù)合型（混有大細(xì)胞、鱗、腺型）化療療效差10.10.異質(zhì)性存在異質(zhì)性存在 復(fù)發(fā)純SCLC 35%轉(zhuǎn)型，成為NSCLC 或混有NSCLC的腫瘤 耐藥性，化療方案也相應(yīng)改變11.11.小細(xì)胞肺癌的預(yù)后小細(xì)胞肺癌的預(yù)后宿主因素宿主因素 一般狀況 KPS（能自由活動預(yù)后好）性別（女性預(yù)后好）腫瘤因素腫瘤因素 期別（局限期好于廣泛期）局限期：無縱隔或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無胸水預(yù)后好 廣泛期：轉(zhuǎn)移器官少、無肝或腦轉(zhuǎn)移預(yù)后好腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物 乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶增高預(yù)

8、后差分子生物學(xué)因素分子生物學(xué)因素 Myc、P53 二、化療二、化療是各期SCLC必要的治療手段，與NSCLC相比，化療起主導(dǎo)作用（一）（一）SCLC目前化療特點(diǎn)目前化療特點(diǎn)1.2-3個藥物聯(lián)合化療已廣泛應(yīng)用2.化療藥物同時應(yīng)用優(yōu)于序貫應(yīng)用3.劑量要足4.短間歇、序貫性強(qiáng)5.強(qiáng)化劑量優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量6.周期性交替方案優(yōu)于單一方案7.綜合其他療法（二）化療適應(yīng)征（二）化療適應(yīng)征 適用于各期SCLC1.術(shù)前化療 II期、部分IIIa期 縮小病變范圍、降期提高手術(shù)全部切除率 控制微轉(zhuǎn)移 推遲復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移 癌細(xì)胞活力 減少術(shù)后播散 表1、IIIa期SCLC化療結(jié)合手術(shù)的5年生存率年份 作者 病例數(shù) 期(%)期

9、(%)IIIa期(%)全部(%)1982 Shields 132 23-26 9-31 3.61987 Liao 80 91.7 53.4 27 36.31991 Shepherd 119 51 20 19 392.術(shù)后、放療后+化療 包括I期，消滅殘存的癌組織，提高長期生存率3.III期、IV期4.治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移（三）（三）SCLCSCLC有效化療藥物有效化療藥物1.SCLC常用化療藥物藥名 緩解率(%)劑量和用法 主要不良反應(yīng)IFO 50 1.2g/M2(v)gtt,d1-5 膀胱出血 Mesna 400mg(v)tid 5 骨髓抑制Vumon 50 100mg(v)gtt,d1-4 骨

10、髓抑制CBP 40 350-400mg/M2(v)gtt,d1 骨髓抑制明顯Vp16 50-60 120mg/M2(v)gtt,d1-5 脫發(fā) 100mg qd1421,PO 骨髓抑制VCR 35 1mg/M2(v)，d1,d8 神經(jīng)毒性，便秘 藥名 緩解率 劑量和用法 主要不良反應(yīng)VDS 30 2.5-3mg/M2(v)gtt 骨髓抑制 d1,d8 神經(jīng)毒性NVB 30-45 25-30mg(v)gtt 骨髓抑制明顯 d1,d8,神經(jīng)毒性MTX 35 25-30mg/M2(v)d1,d4 黏膜炎,骨髓抑制 或(m),d8,d11 胃腸道反應(yīng) ADM 30 50mg/M2(v)gtt,d1 心

11、臟毒性，脫發(fā)DDP 15 90-100 mg/M2(v)gtt 惡心、嘔吐 d1或分2天,水化，利尿 聽覺和腎損害 2.SCLC有效的新化療藥物 SCLC新藥的篩選要求：單藥RR30%（1）喜樹堿及其衍生物 拓樸異構(gòu)酶I抑制劑 CPT-11：100-125mg/M2/周3次 后期腹瀉 RR：初治 4757%，復(fù)治 1541%Topotecan：1.5-2mg/M2/天5天 RR：初治 3339%，復(fù)治 1238%（2）紫杉醇類：抗有絲分裂藥 泰素（Taxol）：135-250mg/M2 泰素帝（Taxotere）：75-100mg/M2 過敏反應(yīng)（3）健擇，GEM 抗代謝藥物，結(jié)構(gòu)類似Ara-

12、C GEM：1000-1250mg/M2/周2-3次 d1,d8,d15 毒性低，尤其血液毒性 表表2 2、SCLCSCLC新藥的單藥緩解率、毒副反應(yīng)、用法新藥的單藥緩解率、毒副反應(yīng)、用法藥名 RR 毒副反應(yīng) 劑量及用法 初治 復(fù)治泰素 34-68 -過敏、心臟、神經(jīng)系 135-250mg/M2,d1泰素帝 28 18-28 過敏、心臟、神經(jīng)系 75-100mg/M2,d1健擇 26-30 27 血像毒性反應(yīng)低 1000-1250mg/M2/周3次CPT-11 47-57 15-41 中性白細(xì)胞降低、后期腹瀉 100-125mg/M2/周3次Topotecan 33-39 12-38 白細(xì)胞、

13、血小板、紅細(xì)胞降低 1.5-2mg/M2/天5天諾維本 27 13-27 神經(jīng)炎、中性白細(xì)胞降低、靜脈炎 25-30mg/M2/周2次（四）SCLC有效化療聯(lián)合方案 聯(lián)合用藥傾向于和鉑類同用 表3.SCLC有效化療聯(lián)合方案 聯(lián)合方案 緩解率（%）備注CAO CTX 1g/M2,d1 ADM 40-50mg/M2,d1 60-70 不良反應(yīng)少 VCR 1mg/M2,d1IAO IFO 1.2 g/M2,d1-5 ADM 40-50mg/M2,d1 78 Mesna與IFO合用 VCR 1mg/M2,d1聯(lián)合方案 緩解率（%）備注IVP IFO 1.2 g/M2,d1-5 VDS 2.5-3mg/

14、M2,d1,d8 70-80 對混合型SCLC有益，DDP 80-100 mg/M2,d1 骨髓抑制 或CBP 350mg/M2,d1IAC IFO 1.2 g/M2,d1-5 ADM 40-50mg/M2,d1 70 CBP 350mg/M2,d1Vp16（口服）Vp16 100mg qd21,PO 63.7 適用于復(fù)治、老年，門診也可應(yīng)用聯(lián)合方案 緩解率（%）備注ICE IFO 1.2 g/M2,d1-5 CBP 350mg/M2,d1 60-75 或DDP 80-100 mg/M2,d1 Vp16 100mg/M2,d1-5 CE CBP 350mg/M2,d1 70 Vp16 100m

15、g/M2,d1-5EP Vp16 100mg/M2,d1-5 67 DDP 80-100 mg/M2,d1聯(lián)合方案 緩解率（%）備注TP Taxol 135-175mg/M2,d1 注意預(yù)防Taxol DDP 80-100 mg/M2,d1 67-100 過敏反應(yīng) 或CBP 350mg/M2,d1 TEP Taxol 135-175mg/M2,d1 Vp16 100mg/M2,d1-5 93 CBP 350mg/M2,d1 NIP NVB 25mg/M2,d1,d8 IFO 1.2 g/M2,d1-4 70-80 DDP 80-100 mg/M2,d1聯(lián)合方案 緩解率（%）備注CMC+Vp16

16、 CCNU 70mg/M2,d1 MTX 25mg/M2,d2 70 CTX 1g/M2,d2 Vp16 100mg/M2,d1（五）外周血干細(xì)胞支持下的高劑量化療 （PBPCS）（HDCT）化療療效：2倍劑量10倍殺傷力藥物劑量 毒副作用；尤其是嚴(yán)重的骨髓抑制 G-CSF：提高1.5-2.5倍常規(guī)劑量 PBPCS：提高 3-6 倍常規(guī)劑量 應(yīng)用的對象和條件（PBPCS+HDCT）對化療敏感（SCLC）年齡18-65歲KPS90分無重要器官的功能性或器質(zhì)性病變 骨髓功能更為重要無其他化療反指征，包括急性感染和未控制的慢性化膿性疾病常規(guī)化療1-2周期達(dá)到RR至少M(fèi)R者腦、骨髓轉(zhuǎn)移者除外PBPC采取的條件常規(guī)化療動員后，G-CSF 300g/天5-6天 (5g/kg)PBMNC%2 108/kg/mlPBWBC 10109/LCD34+細(xì)胞2 106/kg/ml上海市胸科醫(yī)院1997-1999 19例SCLC PBPCS+HDCT 方案：CTX 3g/M2 或 IFO 10g/M2 VP16 750mg/M2 DDP 60mg/M2 CBP 400mg/M2 表4.SCLC的HDCT與CD