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1、第第2424章章糖尿病口服降糖藥糖尿病口服降糖藥 小強(qiáng)不同降糖藥的主要作用部位Buse JB et al.In:Williams Textbook of Endocrinology.10th ed.Philadelphia:WB Saunders;2003:14271483;DeFronzo RA.Ann Intern Med.1999;131:281303;Inzucchi SE.JAMA 2002;287:360-372;Porte D et al.Clin Invest Med.1995;18:247254.DPP-4=二肽基肽酶 4;TZDs=噻唑烷二酮類(lèi).葡萄糖吸收葡萄糖吸收葡萄糖吸

2、收葡萄糖吸收肝臟葡萄糖肝臟葡萄糖肝臟葡萄糖肝臟葡萄糖過(guò)度合成過(guò)度合成過(guò)度合成過(guò)度合成胰島素分泌受損胰島素分泌受損胰島素分泌受損胰島素分泌受損胰島素胰島素胰島素胰島素抵抗抵抗抵抗抵抗胰腺血糖水平血糖水平肌肉和脂肪肝臟雙胍類(lèi)TZDs雙胍類(lèi)磺脲類(lèi)格列奈類(lèi)TZDs-糖苷酶 抑制劑胃腸道DPP-4 抑制劑抑制劑DPP-4抑制劑抑制劑雙胍類(lèi)口服降血糖藥分類(lèi)$雙胍類(lèi)雙胍類(lèi)$磺脲類(lèi)磺脲類(lèi)$-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑$噻唑烷二酮類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)$非磺脲類(lèi)促胰島素分泌劑非磺脲類(lèi)促胰島素分泌劑$GLP-1及其類(lèi)似物和及其類(lèi)似物和DPP-4抑制劑抑制劑噻唑烷二酮類(lèi)20世紀(jì)80年代初研制的一類(lèi)提高胰島素敏感性來(lái)治

3、療2型糖尿病的藥物。也稱(chēng)格列酮類(lèi)曲格列酮（瑞澤林）羅格列酮（文迪雅、太羅、愛(ài)能文迪雅、太羅、愛(ài)能）吡格列酮（艾汀、艾汀、瑞彤、卡司平卡司平）胰島素增敏劑胰島素增敏劑(噻唑烷二酮）噻唑烷二酮）l l機(jī)制：激活機(jī)制：激活機(jī)制：激活機(jī)制：激活PPARr(PPARr(過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體)，PPARrPPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖、為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖、為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖、為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖、脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄，增加胰島素敏感性脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄，增加胰島素敏感性脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄

4、，增加胰島素敏感性脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄，增加胰島素敏感性減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗：促進(jìn)肌肉脂肪攝減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗：促進(jìn)肌肉脂肪攝減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗：促進(jìn)肌肉脂肪攝減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗：促進(jìn)肌肉脂肪攝取利用葡萄糖取利用葡萄糖取利用葡萄糖取利用葡萄糖減少肝中糖異生作用減少肝中糖異生作用減少肝中糖異生作用減少肝中糖異生作用降低血壓、降低尿白蛋白、抑制炎癥反應(yīng)、降低降低血壓、降低尿白蛋白、抑制炎癥反應(yīng)、降低血漿游離脂酸。血漿游離脂酸。噻唑烷二酮類(lèi)藥物適應(yīng)癥噻唑烷二酮類(lèi)藥物適應(yīng)癥 2型糖尿病患者。通過(guò)飲食和運(yùn)動(dòng)控制不佳的2型糖尿病患者。單用二甲雙胍或磺脲類(lèi)藥物控制不佳的2型糖尿病患

5、者。單用胰島素控制不佳的2型糖尿病患者。噻唑烷二酮類(lèi)用法用量（文迪雅）每片含2mg、4mg或8mg口服，服藥與進(jìn)食無(wú)關(guān)。單藥治療：初始劑量可口服，服藥與進(jìn)食無(wú)關(guān)。單藥治療：初始劑量可為一日為一日4mg4mg，每日一次或分兩次口服，可逐漸加，每日一次或分兩次口服，可逐漸加量至一日量至一日8mg8mg。與磺酰脲類(lèi)聯(lián)合用藥：初始劑量可為一日與磺酰脲類(lèi)聯(lián)合用藥：初始劑量可為一日4mg4mg，每日一次或分兩次口服，發(fā)生低血糖時(shí)，減少磺每日一次或分兩次口服，發(fā)生低血糖時(shí)，減少磺脲類(lèi)用量。與二甲雙胍聯(lián)合用藥：初始劑量可為脲類(lèi)用量。與二甲雙胍聯(lián)合用藥：初始劑量可為一日一日4mg4mg，每日一次或分兩次。，每日

6、一次或分兩次。1212周后若空腹血周后若空腹血糖控制不理想，劑量增加至一日糖控制不理想，劑量增加至一日8mg8mg。最大推薦。最大推薦劑量為每日劑量為每日8mg8mg，每日一次或分兩次口服。，每日一次或分兩次口服。格列酮類(lèi)副作用格列酮類(lèi)副作用肝功能異常，水腫，體重增加，輕中度的貧血。與二甲雙胍合用時(shí)貧血的發(fā)生率高于單用該品或與磺脲類(lèi)藥物合用。骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，多發(fā)于外周，？心梗（meta-羅格列酮）？膀胱癌（吡格列酮）噻唑烷二酮類(lèi)藥物禁忌證噻唑烷二酮類(lèi)藥物禁忌證過(guò)敏者 糖尿病酮癥酸中毒患者l型糖尿病患者。水腫患者應(yīng)慎用本類(lèi)藥物。肝功能異常 不推薦18歲以下患者服用該品。妊娠和哺乳婦女應(yīng)避免服用。曲

7、格列酮：曲格列酮：19971997年年FDAFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn),2000,2000年年3 3月月FDAFDA停用（肝停用（肝毒性作用）毒性作用）吡格列酮（吡格列酮（愛(ài)妥糖，日本武田）：膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)在法國(guó)已停用。在法國(guó)已停用。我國(guó)我國(guó)20122012年年4 4月月2424日增加日增加 禁忌禁忌 ：現(xiàn)有或：現(xiàn)有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品者禁用本品羅格列酮（文迪雅羅格列酮（文迪雅）：）：）：）：20102010年年9 9月月2323日因心血管風(fēng)日因心血管風(fēng)險(xiǎn)退出歐美市場(chǎng)，險(xiǎn)退出歐美市場(chǎng)，20102010年年10

8、10月月1616日，中國(guó)食品藥品監(jiān)督日，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)文，表示包括該藥在內(nèi)的管理局和衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)文，表示包括該藥在內(nèi)的1212種同類(lèi)種同類(lèi)產(chǎn)品仍可在中國(guó)繼續(xù)使用，但新糖尿病患者或者產(chǎn)品仍可在中國(guó)繼續(xù)使用，但新糖尿病患者或者6565歲以上歲以上患者，不考慮使用；對(duì)于其他患者，必須在對(duì)于其他降糖患者，不考慮使用；對(duì)于其他患者，必須在對(duì)于其他降糖藥無(wú)法控制藥無(wú)法控制血糖血糖的情況下使用。而且在藥店必須嚴(yán)格憑的情況下使用。而且在藥店必須嚴(yán)格憑處處方方購(gòu)買(mǎi)。購(gòu)買(mǎi)。口服降血糖藥分類(lèi)$雙胍類(lèi)雙胍類(lèi)$磺脲類(lèi)磺脲類(lèi)$-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑$噻唑烷二酮類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)$非磺脲類(lèi)促胰

9、島素分泌劑非磺脲類(lèi)促胰島素分泌劑$GLP-1及其類(lèi)似物和及其類(lèi)似物和DPP-4抑制劑抑制劑格列奈類(lèi)機(jī)制與磺酰脲類(lèi)基本相同：與胰島細(xì)胞膜處依賴(lài)ATP的鉀離子通道上的36 Kd蛋白特異性結(jié)合，使鉀通道關(guān)閉，細(xì)胞去極化,鈣通道開(kāi)放，鈣離子內(nèi)流，促使胰島素分泌不同：與SUR（磺酰脲受體）結(jié)合位點(diǎn)不同較前者促胰島素分泌效果快速而短暫；與血糖濃度有關(guān)血糖高時(shí)作用強(qiáng)，血糖低時(shí)效果減弱，低血糖少非磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌劑非磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌劑非磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌劑非磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌劑*瑞格列奈（諾和龍）：瑞格列奈（諾和龍）：瑞格列奈（諾和龍）：瑞格列奈（諾和龍）：苯甲酸衍生物，苯甲酸衍生物，苯甲酸衍生物

10、，苯甲酸衍生物，0.5mg,0.5mg,1mg,2mg1mg,2mg*此藥特點(diǎn)為對(duì)基礎(chǔ)胰島素分泌無(wú)明顯刺激，當(dāng)糖此藥特點(diǎn)為對(duì)基礎(chǔ)胰島素分泌無(wú)明顯刺激，當(dāng)糖此藥特點(diǎn)為對(duì)基礎(chǔ)胰島素分泌無(wú)明顯刺激，當(dāng)糖此藥特點(diǎn)為對(duì)基礎(chǔ)胰島素分泌無(wú)明顯刺激，當(dāng)糖負(fù)荷后胰島素分泌的刺激作用強(qiáng)，有利于控制餐負(fù)荷后胰島素分泌的刺激作用強(qiáng)，有利于控制餐負(fù)荷后胰島素分泌的刺激作用強(qiáng)，有利于控制餐負(fù)荷后胰島素分泌的刺激作用強(qiáng)，有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐時(shí)服用后高血糖，便于病人就餐時(shí)服用后高血糖，便于病人就餐時(shí)服用后高血糖，便于病人就餐時(shí)服用*9292經(jīng)糞便排出，經(jīng)糞便排出，經(jīng)糞便排出，經(jīng)糞便排出，*那格列奈：那格列奈：那

11、格列奈：那格列奈：苯丙氨酸衍生物，苯丙氨酸衍生物，苯丙氨酸衍生物，苯丙氨酸衍生物，120mg/120mg/片片片片瑞格列奈瑞格列奈 藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)血糖峰值：血糖峰值：60分鐘左右分鐘左右半半 衰衰 期：期：30-60分鐘分鐘血漿胰島素水平升高：餐后血漿胰島素水平升高：餐后30-90分鐘分鐘餐后血糖下降開(kāi)始時(shí)間：餐后血糖下降開(kāi)始時(shí)間：45分鐘分鐘持續(xù)時(shí)間：約持續(xù)時(shí)間：約4小時(shí)小時(shí)1414適應(yīng)癥 2型糖尿病患者經(jīng)飲食運(yùn)動(dòng)未有效控制高血糖，胰島細(xì)胞有一定功能無(wú)急性并發(fā)癥，無(wú)代償性心衰，不穩(wěn)定性心絞痛，嚴(yán)重心律失常不合并妊娠，哺乳無(wú)嚴(yán)重肝腎功能不全用法，用量 用法：餐前即刻服用，每日2-3次起始

12、0.5mg，最大單次劑量4mg。進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)低血糖，輕微，碳水化合物較易糾正消化道反應(yīng)，輕微，惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉過(guò)敏反應(yīng)，皮疹肝臟酶升高，有明顯肝腎損害者禁用孕婦，哺乳，兒童禁用與胰島素增敏劑合用增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)口服降血糖藥分類(lèi)$雙胍類(lèi)雙胍類(lèi)$磺脲類(lèi)磺脲類(lèi)$-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑$噻唑烷二酮類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)$非磺脲類(lèi)促胰島素分泌劑非磺脲類(lèi)促胰島素分泌劑$GLP-1及其類(lèi)似物和及其類(lèi)似物和DPP-4抑抑制劑制劑19601960年代年代年代年代 n n研究發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多研究發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多研究發(fā)

13、現(xiàn)口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多研究發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素的分泌的胰島素的分泌的胰島素的分泌的胰島素的分泌 n n研究結(jié)果表明一定存在某些腸道因子可以促進(jìn)研究結(jié)果表明一定存在某些腸道因子可以促進(jìn)研究結(jié)果表明一定存在某些腸道因子可以促進(jìn)研究結(jié)果表明一定存在某些腸道因子可以促進(jìn)B B細(xì)細(xì)細(xì)細(xì)胞對(duì)口服葡萄糖的反應(yīng)，產(chǎn)生更多的胰島素胞對(duì)口服葡萄糖的反應(yīng)，產(chǎn)生更多的胰島素胞對(duì)口服葡萄糖的反應(yīng)，產(chǎn)生更多的胰島素胞對(duì)口服葡萄糖的反應(yīng)，產(chǎn)生更多的胰島素 19691969年年年年n nUnger Unger 及及及及 Eisentraut Eisentraut 將這種將這種將這種

14、將這種“腸道分泌的胰島素腸道分泌的胰島素腸道分泌的胰島素腸道分泌的胰島素”定義為腸促胰素的效應(yīng)定義為腸促胰素的效應(yīng)定義為腸促胰素的效應(yīng)定義為腸促胰素的效應(yīng)n n而能產(chǎn)生這種效應(yīng)的腸道因子則稱(chēng)為而能產(chǎn)生這種效應(yīng)的腸道因子則稱(chēng)為而能產(chǎn)生這種效應(yīng)的腸道因子則稱(chēng)為而能產(chǎn)生這種效應(yīng)的腸道因子則稱(chēng)為腸促胰素腸促胰素腸促胰素腸促胰素1970-19801970-1980年代年代年代年代n n相繼發(fā)現(xiàn)了胰高糖素樣肽相繼發(fā)現(xiàn)了胰高糖素樣肽相繼發(fā)現(xiàn)了胰高糖素樣肽相繼發(fā)現(xiàn)了胰高糖素樣肽1(1(GLP-1GLP-1)及葡萄糖依賴(lài)及葡萄糖依賴(lài)及葡萄糖依賴(lài)及葡萄糖依賴(lài)的促胰島素分泌多肽的促胰島素分泌多肽的促胰島素分泌多肽的

15、促胰島素分泌多肽 (GIPGIP)Creutzfeldt W,et al.Diabetologia.1985;28:565-573;Perley MJ,et al.J Clin Invest.1967;46:1954-1962;Creutzfeldt W.Exp Clin Endocrinol Diabetes.2001;109(Suppl 2):S288-S303.Unger RH,Eisentraut AM.Arch Intern Med.1969;123:261266.腸促胰素的發(fā)現(xiàn)與歷史$GLP-1及其類(lèi)似物和及其類(lèi)似物和DPP-4腸促胰素效應(yīng)腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖效應(yīng)

16、的比較口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖效應(yīng)的比較靜脈血糖濃度靜脈血糖濃度(mg/dL)時(shí)間時(shí)間(分鐘分鐘)C肽肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時(shí)間時(shí)間(分鐘分鐘)0202腸促胰素效應(yīng)腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖口服葡萄糖 靜脈用葡萄糖靜脈用葡萄糖*平均值平均值 SE;N=6;*p.05;01-02=葡萄糖輸注時(shí)間。葡萄糖輸注時(shí)間。Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-498.Copyright 1986,The Endocrine Society.腸促胰素有重要的生理功能腸促胰素是在攝食后由小腸分泌的一種激素腸促胰素是在攝食后由小腸分泌的一種激素人們發(fā)現(xiàn)在達(dá)到相同血糖水平時(shí)，口服葡萄糖比靜脈注射葡萄人們發(fā)現(xiàn)在達(dá)到相同血糖水平時(shí)，口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素分泌。由此發(fā)現(xiàn)了腸促胰素和腸促胰素糖能刺激更多的胰島素分泌。由此發(fā)現(xiàn)了腸促胰素和腸促胰素效應(yīng)。效應(yīng)。n n腸促胰素效應(yīng)占餐后總的胰島素釋放的腸促胰素效應(yīng)占餐后總的胰島素釋放的60%60%腸促胰素通過(guò)