2017NCCN非小細(xì)胞肺癌指南更新解讀2017NCCN 非小細(xì)胞肺癌指南更新解讀 更新要點(diǎn)預(yù)覽 基因/分子檢測(cè) 免疫療法 靶向治療 晚期一線(xiàn)化療 放療 其他 晚期非小細(xì)胞肺癌各線(xiàn)治療總結(jié) 更新要點(diǎn)預(yù)覽 基因/分子檢測(cè) 地位更加重要 活檢標(biāo)本取樣不應(yīng)僅基于常規(guī)IHC 檢測(cè)，還應(yīng)考慮基因/分子檢測(cè)，尤其是晚期患者 ROS1 基因檢測(cè)：首次加入NCCN 指南 PD-L1 檢測(cè)：首次加入NCCN 指南 ALK 基因：標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法為FISH（PCR 及IHC）免疫療法 靶向治療 晚期一線(xiàn)化療 放療 其他 晚期非小細(xì)胞肺癌各線(xiàn)治療總結(jié)NCCN NSCLC_2017 V2.2017NCCN 非小細(xì)胞肺癌指南更新解讀2017NCCN 非小細(xì)胞肺癌：基因/分子檢測(cè) NCCN NSCLC_2017 V2.2017NCCN 非小細(xì)胞肺癌指南更新解讀 更新要點(diǎn)預(yù)覽 基因/分子檢測(cè) 地位更加重要 免疫療法 正式成為肺癌主流治療選擇之一 一線(xiàn)：pembrolizumab（PD-L150%）（1 類(lèi)）二線(xiàn)：atezolizumab（2A 類(lèi)）靶向治療 晚期一線(xiàn)化療 放療 其他 晚期非小細(xì)胞肺癌各線(xiàn)治療總結(jié)NCCN NSCLC_2017 V2.2017NCCN 非小細(xì)胞肺癌：PD-L1+患者一線(xiàn)治療NCCN NSCLC_2017 V2.KEYNOTE-010:PD-L1表達(dá)水平與Pembrolizumab治療晚期NSCLC的OS獲益密切相關(guān)M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8PD-L1 TPS 1%TPS=腫瘤比例評(píng)分(腫瘤細(xì)胞膜PD-L1 染色的患者比例)轉(zhuǎn)載自The Lancet,Vol.387,Herbst RS et al,Pembrolizumab versus docetaxel for previous treated,PD-L1-positive,advanced non-small-cell lung cancer(KEYNOTE:010):a randomized controlled trial,pp 1540-1550,版權(quán)所有2016，經(jīng)Elsevier 允許1008060402025 20 15 10 5 0012 個(gè)月Pembro 2 mg/kg(n=344):43%Pembro 10 mg/kg(n=345):52%多西他賽(n=343):35%HR 0.71(95%CI 0.58-0.88)HR 0.61(95%CI 0.49-0.75)時(shí)間(月)OS(%)1008060402025 20 15 10 5 0012 個(gè)月Pembro 2mg/kg(n=139):53%Pembro 10mg/kg(n=151):58%多西他賽(n=152):38%HR 0.54(95%CI 0.38-0.77)HR 0.50(95%CI 0.36-0.70)時(shí)間(月)OS(%)PD-L1表達(dá)與Pembrolizumab KEYNOTE-001研究中，通過(guò)獨(dú)立建模和模型驗(yàn)證，確定以50作為PD-L1 TPS邊界值 已獲FDA批準(zhǔn)及CE認(rèn)證的伴隨診斷方式：PD-L1 IHC 22C3 pharmDx（Dako）M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8陰性KEYNOTE-024：Pembrolizumab vs.含鉑化療一線(xiàn)治療PD-L1高表達(dá)（TPS）50%晚期NSCLC 關(guān)鍵研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFS（基于RECIST v1.1，ICR）次要終點(diǎn)：OS，ORR，安全性 探索性終點(diǎn)：DORM Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8主要入組標(biāo)準(zhǔn)初治IV期NSCLCPD-L1 TPS50%ECOG PS 0-1EGFR突變/ALK基因重排陰性無(wú)未經(jīng)治的腦轉(zhuǎn)移無(wú)需要系統(tǒng)治療的自身免疫性疾病Pembrolizumab200mg IV Q3W（2年）含鉑雙藥化療（46周期）R(1:1)N=30516個(gè)國(guó)家，142個(gè)中心Pembrolizumab200mg IV Q3W（2年）PDaa 交叉需滿(mǎn)足：由設(shè)盲的IRC確定為PD，并符合所有安全性標(biāo)準(zhǔn) 含鉑雙藥化療方案選擇 培美曲塞500mg/m2 卡鉑 AUC 5或6，d1，q3w 培美曲塞500mg/m2 順鉑 75mg/m2，d1，q3w 紫杉醇200mg/m2 卡鉑 AUC 5或6，d1，q3w 吉西他濱1250mg/m2 d1、8卡鉑 AUC 5或6，d1，q3w 吉西他濱1250mg/m2 d1、8順鉑75 mg/m2，d1，q3w僅適用非鱗NSCLC可選擇培美曲塞維持治療患者基線(xiàn)特征Pembro組N154化療組N151中位年齡（范圍），年 64.5（3390）66.0（3885）男性，n（）92（60）95（63）東亞人群，n（）21（14）19（13）ECOG PS 1，n（）99（64）98（65）鱗癌，n（）29（19）27（18）吸煙史，n（）吸煙 34（22）31（21）曾吸煙 115（75）101（67）不吸煙 5（3）19（13）腦轉(zhuǎn)移，n（）18（12）10（7）分層因素：東亞人群，ECOG PS，鱗癌M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8KENOTE-024:PFS與OS事件(N)中位(月)HR(95%Cl)P值Pembro(n=154)73 10.3 0.50(0.37-0.68)0.001化療(n=151)116 6.0事件(N)中位(月)HR(95%Cl)P值Pembro(n=154)44 NR 0.60(0.41-0.89)0.005化療(n=151)64 NR80%72%70%54%0 3 6 9 12 15 18020406080100OS(%)時(shí)間(月)2162%50%48%15%0 3 6 9 12 15 18020406080100PFS(%)時(shí)間(月)由于pembrolizumab療效優(yōu)越DMC建議停止該研究ORRPembro組緩解N69化療組緩解N42TTR，月中位（范圍）2.2（1.48.2）2.2（1.812.2）DOR，月中位（范圍）NR（1.9 14.5）6.3（2.1-12.6）M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8n=6n=63n=1n=41ORR,%(95%CI)45%28%17%P=0.0011基于RECIST v1.1，IRC數(shù)據(jù)截至日期：2016年5月9日PFS亞組分析M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA80.1 1 10Pembrolizumab更好 化療更好HR(95%Cl)(N=305)65歲(n=141)65歲(n=164)男性(n=187)女性(n=118)東亞(n=40)非東亞(n=265)0(n=107)1(n=197)鱗癌(n=56)非鱗癌(n=249)正吸煙(n=65)曾吸煙(n=216)未吸煙(n=24)50%-74%(n=113)75%-100%(n=190)含培美曲塞(n=199)不含配美曲塞(n=106)所有年齡性別入組地區(qū)ECOG PS組織學(xué)吸煙狀態(tài)PD-L1 TPS化療方案0.50(0.37-0.68)0.61(0.40-0.92)0.45(0.29-0.70)0.39(0.26-0.58)0.75(0.46-1.21)0.35(0.14-0.91)0.52(0.38-0.72)0.45(0.26-0.77)0.51(0.35-0.73)0.35(0.17-0.71)0.55(0.39-0.76)0.68(0.36-1.31)0.47(0.33-0.67)0.90(0.11-7.59)0.48(0.29-0.80)0.53(0.39-0.78)0.63(0.44-0.91)0.29(0.17-0.50)垂直虛線(xiàn)代表全部人群的HR截止日期：2016年5月9日藥物暴露與安全性總結(jié)Pembro組N154化療組N151暴露時(shí)間，中位（范圍）7.0月（1天18.7月）3.5月（1天16.8月）治療相關(guān)不良反應(yīng)，n（）113（73）135（90）34級(jí) 40（26）77（51）嚴(yán)重 33（21）31（21）致停藥 11（7）16（11）致死 1（1）3（2）M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8Pembrolizumab的免疫介導(dǎo)的不良事件M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA850453035302520151050甲狀腺機(jī)能減退甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)肺炎 輸注反應(yīng) 嚴(yán)重皮膚毒性甲狀腺炎結(jié)腸炎 肌炎 垂體炎 腎炎 胰腺炎 T1DM級(jí)別總發(fā)生率 任何級(jí)別：29%3-4級(jí)：10%無(wú)5級(jí)事件截止日期：2016 年5 月9 日發(fā)生率(%)1-2 3-4結(jié)論(1)本研究證實(shí)在PD-L1高表達(dá)的晚期初治NSCLC中，與含鉑化療相比，Pembrolizumab顯著改善PFS（HR0.50）Pembrolizumab顯著改善OS（HR0.60）盡管化療組超過(guò)50以上患者交叉接受Pembrolizumab Pembrolizumab較化療組顯著增加ORR：45 vs 28 Pembro組觀(guān)察到6例CR患者 與化療相比，Pembro組治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8結(jié)論(2)對(duì)于晚期NSCLC的治療，200mg Q3W是Pembrolizumab的最佳劑量選擇 Pembrolizumab可耐受，安全性穩(wěn)定、可控 晚期NSCLC患者中約三分之一患者PD-L1 TPS50%，該人群是抗PD-1治療的最佳人群 Pembrolizumab應(yīng)作為PD-L1高表達(dá)晚期NSLC患者新的治療標(biāo)準(zhǔn)M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA82017NCCN非小細(xì)胞肺癌：二線(xiàn)免疫治療NCCN NSCLC_2017 V2.III期OAK研究：Atezolizumab vs.多西他賽二/三線(xiàn)治療NSCLC的隨機(jī)III期研究Atezolizumab 1200mg iv q3w多西他賽 75mg/m2 iv q3w局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC 接受過(guò)1-2線(xiàn)化療，包括至少一次含鉑治療 任何PD-L1狀態(tài)N=1225例患者入組aR1:1進(jìn)展或無(wú)臨床獲益進(jìn)展分層因素PD-L1表達(dá)組織類(lèi)型化療線(xiàn)數(shù)主要研究終點(diǎn)(入組前850例患者)ITT人群OS TC或IC PD-L1 1%患者的OS次要研究終點(diǎn)：ORR，PFS，DoR，Safetya 預(yù)先指定的前850 例患者的檢驗(yàn)效能足夠兩個(gè)共主要研究終點(diǎn)：ITT人群和TC1/2/3 或IC1/2/3 亞組的OSTC：腫瘤細(xì)胞，IC：腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44背景 Atezolizumab(抗PD-L1)是一個(gè)基因工程修飾的mAb，能夠阻斷PD-1/PD-L1和PD-L1/B7.1的結(jié)合，進(jìn)而恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性，增加T細(xì)胞的啟動(dòng)1,2 在經(jīng)治NSCLC，II期POPLAR研究顯示，對(duì)比多西他賽atezolizumab顯著改善OS(mOS 12.6 vs 9.7m;HR=0.69)3,4 OAK研究數(shù)據(jù)是首個(gè)針對(duì)PD-L1抗體的III期研究1.Herbst Nature 2014.2 Chen Immunity 2013.3.Fehrenbacher Lancet 2016;4.Smith J Clin Oncol 2016.Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA44