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1、非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的綜合治療2014-03-23晚期NSCLC患者的治療選擇越來越多l(xiāng) 2005年之前，雙藥聯(lián)合化療是晚期NSCLC標準治療方案l 2005年之后，隨著吉非替尼為代表的靶向藥物改變了晚期NSCLC治療格局199520052015順鉑*1978卡鉑*1989多西他賽1999紫杉醇吉西他濱1998長春瑞濱1994培美曲塞2004吉非替尼2005厄洛替尼2007?？颂婺?011阿法替尼2015克唑替尼2013貝伐單抗*2015晚期NSCLC治療已經(jīng)進入到基因分型的個體化時代2010以致癌驅(qū)動基因為靶點*亞裔腺癌突變發(fā)生率腺癌鱗癌EGFR 野生型EGFR 突變鱗癌MET+EGFR 突變

2、KRAS 突變ALK+其他野生型鱗癌NSCLC的治療演變2008今天1999-2006組織學(xué)驅(qū)動的選擇腺癌鱗癌大細胞癌Wu JSMO 2011Figure:Massachusetts General Hospital,data on file.Horn L,Pao W.J Clin Oncol.2009;26:42324235.腫瘤腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率原發(fā)腫瘤原發(fā)腫瘤美國美國1973-2001N=169，187荷蘭荷蘭1986-1995N=2724Lung19.9%16.3%Renal6.5%9.8%Melanoma6.8%7.4%Breast5.1%5.0%Colorectal1.8%1.2%肺癌

3、腦轉(zhuǎn)移很常見腦轉(zhuǎn)移是肺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，也是患者致死的主要原因之一。l出現(xiàn)在新發(fā)病人；l治療過程中；l肺部病灶治療有效。發(fā)生率提高？l診斷技術(shù)提高；l綜合治療后生存率延長；l腫瘤細胞的異質(zhì)性。MenLungandbronchus 28%Prostate 11%Colon and rectum8%Pancreas 6%Leukemia 4%WomenLungandbronchus26%Breast 15%Colon and rectum9%Pancreas7%Ovary6%American Cancer Society.Cancer Facts&Figures 2011.肺癌腦轉(zhuǎn)移的途徑與部位l

4、最常見的途徑-動脈循環(huán)的血源性轉(zhuǎn)移；l腦內(nèi)灰白質(zhì)交界以下區(qū)域血管管徑變細，狹窄的血管內(nèi)血液變慢，易形成瘤栓，該處是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤的最常見部位；l腦轉(zhuǎn)移瘤的分布與其重量（及血流量）有關(guān)，約80%的腦轉(zhuǎn)移位于大腦半球，15%在小腦，5%在腦干。毛細血管內(nèi)皮細胞無窗孔、內(nèi)皮細胞間為緊密連接，從而限制了許多藥物進入神經(jīng)組織中通常能溶于脂類、在正常PH值時不解離、分子量小的藥物易通過血腦屏障血腦屏障手術(shù)l手術(shù)切除是單個腦轉(zhuǎn)移灶的重要治療手段；l對腦轉(zhuǎn)移術(shù)后患者進行回顧分析(共3685例)，顯示住院患者病死率從4.6%(1988-1990)降低到2.3%(1997-2000)l對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，可行手術(shù)獲

5、得活檢取材或減低瘤荷。也有回顧分析顯示，選擇預(yù)后好、病灶不超過3個的患者進行手術(shù)，生存得到獲益l手術(shù)WBRT可降低死亡率，顯著改善患者生存NCCNCNSGuideline2012V1立體定向放射外科(SRS)lSRS(包括刀)可控制腦轉(zhuǎn)移局部病變，對體積小、位置深的腫瘤治療尤為有效l與手術(shù)相比，損傷小，避免手術(shù)相關(guān)死亡發(fā)生，晚期副作用如水腫、放射性壞死較少見lSRSWBRT與單純WBRT治療相比，總體人群生存無差別，但可顯著提高單個腦轉(zhuǎn)移灶患者的生存期(6.5月 vs 4.9月)，降低1年復(fù)發(fā)率，減少解救治療的應(yīng)用KawabeTetal.,ProgNeurolSurg.2012;25:148-

6、55NCCN指南指南2012版推薦版推薦替莫唑胺替莫唑胺為標準為標準化療藥物：化療藥物：-復(fù)發(fā)的局限性（病灶數(shù)為復(fù)發(fā)的局限性（病灶數(shù)為1-3）-或多發(fā)性（病灶數(shù)或多發(fā)性（病灶數(shù)3）衛(wèi)生部原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011年版）l孤立性腦轉(zhuǎn)移孤立性腦轉(zhuǎn)移而肺部病變又為可切除的非小細胞肺癌，腦部病變可手術(shù)切除手術(shù)切除或采用立體定向放射治療立體定向放射治療，胸部原發(fā)病變則按分期治療原則進行。l對于非小細胞肺癌單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除患者可以進行全全腦放療腦放療。l晚期肺癌患者的姑息放療主要目的是為了解決因原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)致的局部壓迫癥狀、骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疼痛、以及腦轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的神經(jīng)癥狀等。l預(yù)防性放療適

7、用于全身治療有效的小細胞肺癌患者全腦放療；而非小細胞肺癌全腦預(yù)防照射的決定應(yīng)當(dāng)是醫(yī)患雙方充分討論，根據(jù)每個患者的情況權(quán)衡利弊后確定。l未列出針對腦轉(zhuǎn)移的藥物治療未列出針對腦轉(zhuǎn)移的藥物治療。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床治療選擇l手術(shù)或立體定向放射外科(SRS)：主要適用于單發(fā)或1-3個轉(zhuǎn)移灶l全腦放療（WBRT）：單發(fā)術(shù)后或多發(fā)顱腦轉(zhuǎn)移灶l藥物治療：替莫唑胺5/28（不是針對肺癌腦轉(zhuǎn)移）局限性：1.完全假設(shè)在顱外病灶得到切除或控制的情況下！2.沒有考慮非小細胞肺癌基因突變狀態(tài)！NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療獲益時間l未予治療者，中位生存時間（MST）僅約1個月。l加用糖皮質(zhì)激素治療后，MST約有

8、2到3個月。l手術(shù)或立體定向放射外科（stereotaxic radiosurgery，SRS）：主要適用于1到3個轉(zhuǎn)移灶，完全切除腦轉(zhuǎn)移瘤和肺原發(fā)瘤MST為20個月。l全腦放療（whole brain radiation therapy,WBRT）用于治療多發(fā)顱腦轉(zhuǎn)移灶，30Gy/10次，療程2周，多需4周后才能有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解，但MST也僅約6個月，遠期療效不理想。Kelly K,Lung Cancer 1998;20:85-91.Horton J,Ther Nucl Med 1971;111:334-6.Posner JB.Semin Oncol 1977;4:81-91.WBRT：生

9、存與RPA分級WBRT的不良反應(yīng)l急性不良反應(yīng)：脫發(fā)、惡心、嘔吐、嗜睡、中耳炎、嚴重的腦水腫等多為一過性，但脫發(fā)、皮炎、中耳炎等可持續(xù)數(shù)月l慢性不良反應(yīng)：腦萎縮、腦白質(zhì)病、放射性壞死、神經(jīng)癥狀惡化、癡呆癡呆的發(fā)生率為11%(1年)至50%(2年)Anderson Cancer Center研究指出病人接受SRS和WBRT對于病人學(xué)習(xí)和記憶的損傷有較大的副作用和風(fēng)險性IRSA-Metastaticbraintumors1.顱內(nèi)外均有未控制病灶的患者。2.多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移的患者。與單獨WBRT相比，WBRT+化療可提高緩解率作者作者化療藥物化療藥物患者患者緩解率緩解率(%)mOS(月月)TTP(90天

10、天,%)Guerrieri2004WBRT vs+卡鉑卡鉑21 vs 2110%vs 29%4.4 vs 3.7NRUshio1991WBRT vs+化療化療 vs+化療替加化療替加氟氟25 vs 34 vs 2936*vs 69 vs 74*6.8 vs 7.3 vs 7.6NRAntonadou2002 WBRT vs+TMZ23 vs 2567 vs 96*7.0 vs 8.6NRVerger2003 WBRT vs+TMZ41 vs 4132 vs 323.1 vs 4.554 vs 72*Kim2005WBRT vs+化療化療32 vs 31NR4.8 vs 14.8*NRMehta

11、MP.,etal.JNeurooncol.2010;96:71-83.*P0.05患者為腦轉(zhuǎn)移瘤，包含部分其他腫瘤來源2009年回顧性分析:二/三線力比泰單藥治療腦轉(zhuǎn)移療效力比泰500mg/m2 Q3W2周期39例IV期NSCLCCNS轉(zhuǎn)移患者(N=63)CNS的控制情況MST=10個月個月1.000.750.500.250.00051015202530ProbabilityBearz A,et al,Lung Cancer 68(2010)264268力比泰可能成為腦轉(zhuǎn)移力比泰可能成為腦轉(zhuǎn)移NSCLCNSCLC患者的一個有效治療選擇患者的一個有效治療選擇兩項力比泰III期臨床研究的腦轉(zhuǎn)移情況

12、分析l對含力比泰的兩項隨機III期臨床研究進行回顧性分析JMDB：一線治療晚期：一線治療晚期NSCLCl(Scagliotti JCO 2008;N=1725)JMEI：二線治療晚期：二線治療晚期NSCLCl(Hanna JCO 2004;N=571)分別根據(jù)治療組及組織學(xué)類型的不同，分析腦轉(zhuǎn)移為唯一轉(zhuǎn)移部位的發(fā)生率ASCO 2010 W.F.Ortuzar,et al.,Abstract#e18047腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率含力比泰治療組不含力比泰治療組P值總體(兩項研究)3.2%(26 of 819)6.6%(52 of 785)0.002一線研究(Scagliotti研究)3.6%(22 of 62

13、1)6.5%(39 of 604)0.025二線研究(Hanna研究)2.0%(4 of 198)7.2%(13 of 181)0.023所有非鱗癌患者(兩項研究)3.0%(18 of 602)7.3%(42 of 577)3)30/30/40其他部位其他部位轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移60類類固醇用量固醇用量(|30mg60mg|)37|43|20BailonC.etal,NeuroOncol.2012Apr;14(4):491-5治療后的緩解率10例患者達到例患者達到PR，如左圖；，如左圖；患者總體的顱內(nèi)患者總體的顱內(nèi)ORR為為40%；顱外病灶的顱外病灶的PR為為17%；在在12例緩解的病人中，激素用量例緩解

14、的病人中，激素用量從從414139mg39mg減少到減少到242430mg30mg；ITTITT人群中位人群中位EFSEFS為為3131周，中位周，中位OSOS為為3939周。周。2-3個化療周期后的頭顱個化療周期后的頭顱MRI顯象顯象BailonC.etal,NeuroOncol.2012Apr;14(4):491-5研究結(jié)論研究顯示一線力比泰/卡鉑方案獲得較高的顱內(nèi)反應(yīng)率(40%)，證明力比泰可穿過血腦屏障發(fā)揮療效；相比之下顱外反應(yīng)率低可能由于病灶較大，與骨轉(zhuǎn)移及胸膜轉(zhuǎn)移等相關(guān)；l該研究為非鱗癌腦轉(zhuǎn)移患者提供了一線化療的可能，進而將WBRT推遲至后續(xù)使用，減少顱內(nèi)毒性和放療對認知的損傷。B

15、ailonC.etal,NeuroOncol.2012Apr;14(4):491-5晚期NSCLC治療已經(jīng)進入到基因分型的個體化時代2010以致癌驅(qū)動基因為靶點*亞裔腺癌突變發(fā)生率腺癌鱗癌EGFR 野生型EGFR 突變鱗癌MET+EGFR 突變KRAS 突變ALK+其他野生型鱗癌NSCLC的治療演變2008今天1999-2006組織學(xué)驅(qū)動的選擇腺癌鱗癌大細胞癌Wu JSMO 2011Figure:Massachusetts General Hospital,data on file.Horn L,Pao W.J Clin Oncol.2009;26:42324235.PatientsWitht

16、heSameDiagnosisandClinicalFeatures(StageIVNSCLC)Interpatient Heterogeneity in the Molecular Characteristics of NSCLCIn 2012:lMost oncologists would agree that these patients have very different malignancieslMost oncologists would agree that these patients should receive different therapyPatientsWith

17、theSameDiagnosisandClinicalFeatures(StageIVNSCLC)65-yr-oldmalesmoker,squamousKRASMtInterpatient Heterogeneity in the Molecular Characteristics of NSCLCIn 2012:lMost oncologists would agree that these patients have very different malignancieslMost oncologists would agree that these patients should re

18、ceive different therapyPatientsWiththeSameDiagnosisandClinicalFeatures(StageIVNSCLC)39-yr-oldfemalenever-smoker,adenocaEGFRMtInterpatient Heterogeneity in the Molecular Characteristics of NSCLCIn 2012:lMost oncologists would agree that these patients have very different malignancieslMost oncologists

19、 would agree that these patients should receive different therapy65-yr-oldmalesmoker,squamousKRASMtALKfusion54-yr-oldmalenever-smoker,adenocaInterpatient Heterogeneity in the Molecular Characteristics of NSCLCPatientsWiththeSameDiagnosisandClinicalFeatures(StageIVNSCLC)In 2012:Most oncologists would

20、 agree that these patients have very different malignanciesMost oncologists would agree that these patients should receive different therapy39-yr-oldfemalenever-smoker,adenocaEGFRMt65-yr-oldmalesmoker,squamousKRASMt2013:First-line Treatment of Advanced/Metastatic NSCLC75%25%Non-SCCaSCCaPlatinum+pacl

21、itaxel,docetaxel,gemcitabine,orvinorelbine,nab-paclitaxelNohemoptysisAnyhemoptysis90%10%Carboplatin+paclitaxel+bevacizumaborplatinum+pemetrexedPlatinum+pemetrexed,paclitaxel,docetaxel,orgemcitabineEGFRmutation+15%KRASornoother“actionable”mutation:80%EGFR-TKIEML4/ALKROS1CrizotinibOrchemotherapyMutati

22、onalanalysisOthermutations5%to10%Modified from Gandara D,et al.Clin Lung Cancer.2009;10:392-394.35.5 TKI給突變患者的生存帶來質(zhì)的飛躍1.Schiller JH,et al.N Engl J Med 2002;346:92-98.2.Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol 2008;26:3543-3551.3.Yang CH,et al.Presented at 2010 ESMO.4.Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract 7519.5.

23、Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含鉑兩藥化療(N=1207)1JMDB順鉑/培美曲塞(N=618)2IPASS卡鉑/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427.705101520253035未經(jīng)選擇人群選擇性人群突變?nèi)巳悍趋[癌患者腺癌、不吸煙患者首例Gefibinib治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移Villano JL,et al.Ann On

24、col,2003,14:656-8.Hotta K,et al.Lung Cancer 2004;46:255-261.Porta R,et al.Eur Respir J 2011;37:624-631.Chiu CH,et al.Lung Cancer 2005,47:129-138.Yi HG,et al.Lung Cancer 2009;65(1):80-84.Park SJ,et al.Lung Cancer 2012;77:556-560.Kim JE,et al.Lung Cancer 2009;65:351-354.Iuchi T,et al.Lung Cancer 2013;

25、82:282-287.EGFR-TKI在伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC療效研究研究治療患者選擇NRR(%)生存期(月)Hotta et al.吉非替尼亞裔5743 腦mOS 9.1Yi HG et al.吉非替尼或厄洛替尼EGFR突變1129 顱外mOS 12Porta et al.厄洛替尼EGFR突變6982mOS 12.9Chiu CH et al.吉非替尼亞裔2150mOS 9.9Kim JE et al.吉非替尼或厄洛替尼東亞裔、不吸煙腺癌2369.6PFS 7.1OS 18.8S.J.Park et al.吉非替尼或厄洛替尼EGFR突變，腺癌2883mPFS 6.6mOS 15.9T.luc

26、hi,et al.吉非替尼EGFR突變，腺癌4187.8mPFS 14.5mOS 21.9 主要終點：主要終點：PFS 次要終點：次要終點：ORR，6個月生存率，個月生存率，1年生存率，安全性數(shù)據(jù)年生存率，安全性數(shù)據(jù)Wu YL 2011 WCLCWu YL 2011 ASCO abstract 7605顱內(nèi)病灶顱內(nèi)病灶PD或或出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀厄洛替尼厄洛替尼150mg/天天一線含鉑雙藥治療一線含鉑雙藥治療26個周期后顱外病個周期后顱外病灶無進展灶無進展伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移的的NSCLC腺癌或腺癌或EGFR活性活性突變突變（n=48）CTONG 0803厄洛替尼二線治療伴

27、無癥狀腦轉(zhuǎn)移的NSCLC 客觀緩解率高達56.3%，疾病控制率高達75%Wu YL 2011 WCLCWu YL 2011 ASCO abstract 7605ITT人群：PFS長達 10.1個月Wu YL 2011 WCLCWu YL 2011 ASCO abstract 7605WBRT聯(lián)合TKIstudytherapiespatientsresultsstatesCeresoli et al 2004gefitinib 250mg/dN=4118/41伴BM且既往接受WBRTWBRT組:DCR 56%(10/18)No WBRT組:DCR 9%(2/23)P=0.0006既往接受過WBR

28、T的患者使用TKIs治療獲益更高Wu Cet al 2007gefitinib 250mg/dN=40肺腺癌BM顱內(nèi)療效:RR 38%,DCR 83%;全身療效:RR 32%,DCR 77%;mPFS 9mo,mOS15mo既往接受過放療與未接受放療兩組間RR與DCR無差異Ma et al2009gefitinib 250mg/dWBRT40Gy/20f/4wN=21放療開始時給予gefitinibRR 81%DCR 95.2%優(yōu)于傳統(tǒng)單純WBRT不良反應(yīng)輕Ceresoli GL,et al.Ann Oncol,2004,15(7):1042-7.Wu C,et al.Lung Cancer,

29、2007,57:359-64.TKI治療肺癌腦轉(zhuǎn)移與EGFR突變狀態(tài)相關(guān)EGFR Mu(+)(N=17)EGFR Mu(+)(N=17)N (%)N (%)EGFR EGFR 未知未知 (N=36)(N=36)N (%)N (%)P PCRCR8 (47.1)8 (47.1)0 0-PRPR6 (35.3)6 (35.3)0 0-ORRORR14 (82.4)14 (82.4)0 0 0.001 0.001SDSD3 (7.6)3 (7.6)28 28 (77.8)(77.8)-PDPD0 08 8 (22.2)(22.2)-TTPTTP11.711.7月月 (95%CI,7.9-15.5)(

30、95%CI,7.9-15.5)5.85.8月月 (95%CI,5.2-6.4)(95%CI,5.2-6.4)0.05 0.05OSOS12.912.9月月 (95%CI,6.2-19.7)(95%CI,6.2-19.7)3.13.1月月 (95%CI,2.5-3.9)(95%CI,2.5-3.9)0.001 0.001PortaR.,etal.EurRespirJ.2011Mar;37(3):624-31.p本研究由丹麥奧爾胡斯大學(xué)醫(yī)院報道p一個32歲的中國女性中國女性，因頭痛、惡心、嘔吐的顱高壓癥狀以及多次癲癇發(fā)作入院p診斷為NSCLC伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移及腦腦轉(zhuǎn)移及腦膜轉(zhuǎn)移膜轉(zhuǎn)移p原發(fā)灶穿刺活檢，

31、EGFR檢測為19外顯子突變外顯子突變J Thorac Oncol.2011;6:12871289Cancer Res.2009;69:873-878用同位素用同位素C11標記的厄標記的厄洛替尼作為洛替尼作為PET/CT的的示蹤劑獲知厄洛替尼示蹤劑獲知厄洛替尼能在能在 NSCLC 顱內(nèi)轉(zhuǎn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶中的聚集移灶中的聚集患者接受單藥特羅凱患者接受單藥特羅凱150mg/d150mg/d治療，沒有接受頭顱放療或化療治療，沒有接受頭顱放療或化療厄洛替尼治療前的頭顱厄洛替尼治療前的頭顱MRI：多發(fā)腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移灶以及腦膜轉(zhuǎn)移多發(fā)腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移灶以及腦膜轉(zhuǎn)移厄洛替尼治療厄洛替尼治療3周后的頭顱周后的頭顱MRI：腦實

32、質(zhì)轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，幾乎達到腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，幾乎達到完全緩解完全緩解腦膜病灶消失腦膜病灶消失患者服用特羅凱患者服用特羅凱2周：周：后定向能力恢復(fù)正常后定向能力恢復(fù)正常能夠獨自行走、進食，生活可自理能夠獨自行走、進食，生活可自理J Thorac Oncol.2011;6:12871289厄洛替尼治療前的胸部厄洛替尼治療前的胸部CT：右肺原發(fā)灶厄洛替尼治療厄洛替尼治療3周后的胸部周后的胸部CT：右肺原發(fā)灶明顯縮小，達PR再過8周后復(fù)查病灶維持上述縮小程度p厄洛替尼治療厄洛替尼治療2周后，由于周后，由于4度膿皰性皮疹，度膿皰性皮疹，厄洛替尼減量到厄洛替尼減量到50mg。50mg的劑量服用后的劑量

33、服用后病灶一直維持上述影像學(xué)的緩解程度，病灶一直維持上述影像學(xué)的緩解程度，PFS長達長達 10.5個月個月。J Thorac Oncol.2011;6:12871289病情介紹l患者陳某某，男，53歲；l2011年2月因咳嗽胸部CT提示右下肺占位，即行右下肺切除術(shù)；l術(shù)后病理腺癌，2.5*2*2cm,部分大細胞癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，第10、11組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；EGFR未突變未突變；l術(shù)后GP方案四個周期；l2011年12月因“頭痛10天”頭顱MR示左側(cè)額葉直徑1.2cm結(jié)節(jié)，PET-CT示右肺門FDG代謝異常。l治療經(jīng)過：治療經(jīng)過：術(shù)后標本化療敏感性檢測ERCC1 高表達TS 低表達RRM1 低表達BRCA1 低表達UGT1A1 6/72011年12月14日起 PEM 500mg/m2 D1 CPT-11 100mg D1、8、15 4周后重復(fù)二個周期后療效PR四個周期后療效CR2011-12