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1、糖尿病腎病診治進展糖尿病嚴重威脅人類健康Source:WHO and IDFSource:WHO and IDF 流行性日益加劇流行性日益加劇2000200020252025死亡死亡 3+million3+million截肢截肢 1+million1+million腎衰腎衰 500,000+500,000+失明失明 300,000+300,000+醫(yī)療開支醫(yī)療開支 USD 150+USD 150+billionbillion糖尿病每年給帶來的影響糖尿病每年給帶來的影響全全球球糖糖尿尿病病患患者者（百百萬萬）v糖尿病腎病是糖尿病最常見的慢性微血管并發(fā)癥之一糖尿病腎病是糖尿病最常見的慢性微血管并發(fā)

2、癥之一 v腎腎臟臟病病理理表表現現以以腎腎小小球球周周邊邊部部位位出出現現嗜嗜酸酸性性K-W結結節(jié)節(jié)（糖糖尿尿病病性節(jié)段性腎小球硬化癥）為特征，性節(jié)段性腎小球硬化癥）為特征，v臨床上可表現為蛋白尿、水腫、高血壓、貧血、腎功能不全等臨床上可表現為蛋白尿、水腫、高血壓、貧血、腎功能不全等v在在美美國國和和歐歐洲洲許許多多國國家家，糖糖尿尿病病腎腎病病已已成成為為終終末末期期腎腎病病的的首首要要病因病因糖尿病腎病糖尿病腎病vMogensen 將糖尿病腎病分為將糖尿病腎病分為5期期 v期期：腎腎小小球球高高濾濾過過期期，以以腎腎小小球球濾濾過過率率增增高高和和腎腎體體積積增增大大為特征為特征 v期期：

3、正正常常白白蛋蛋白白尿尿期期，腎腎小小球球已已出出現現結結構構改改變變，包包括括基基底底膜增厚和系膜基質增加，本期可伴有運動后白蛋白尿增加膜增厚和系膜基質增加，本期可伴有運動后白蛋白尿增加 v期期：早早期期糖糖尿尿病病腎腎病病期期，UAE持持續(xù)續(xù)高高于于20200g/min(相當于相當于30300m g/24h)v期：臨床糖尿病腎病期或顯性糖尿病腎病期，期：臨床糖尿病腎病期或顯性糖尿病腎病期，UAE200 g/min或持續(xù)尿蛋白或持續(xù)尿蛋白0.5g/d，為非選擇性蛋白尿，為非選擇性蛋白尿v期：腎功能衰竭期期：腎功能衰竭期 糖尿病腎病分期糖尿病腎病分期重視糖尿病腎病早期篩查1.糖尿病患者應該每年

4、常規(guī)進行糖尿病腎病的篩查。1型糖尿病在確診5年后進行初篩。2型糖尿病確診后應該立即開始篩查。2.尿白蛋白/肌酐比值（ACR）增高時應排除尿路感染，并在接下來36個月收集2次晨尿標本重復檢測。3.3次尿標本檢測結果有2次達到標準則可確診。4.晨尿為最佳檢測標本。5.ACR 較單純白蛋白測定更具早期診斷價值。KDOQI.KDOQI Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease.Am.J.Kidney Dis.49,S12S154(2

5、007).平均DM病程已超過 5年，出現微量白蛋白尿UAE 20 200 g/min（30300mg/24hr）即微量蛋白尿期，臨床診斷為早期DKD伴有特異性視網膜病變，DKD診斷確定DM病人排除其他原因引起的腎臟損害，出現蛋白尿或腎功能不全即要考慮 DKD。6糖尿病腎病糖尿病腎病 臨床診斷臨床診斷v患患者者有有無無糖糖尿尿病病視視網網膜膜病病變變也也很很重重要要，這這是是因因為為糖糖尿尿病病視視網網膜膜病變通常與糖尿病腎病并存，是糖尿病腎病的診斷線索病變通常與糖尿病腎病并存，是糖尿病腎病的診斷線索 v同同時時應應對對糖糖尿尿病病的的其其它它并并發(fā)發(fā)癥癥如如周周圍圍血血管管病病和和自自主主神神

6、經經病病進進行行評評價價，因因為為這這些些病病變變也也經經常常與與糖糖尿尿病病腎腎病病變變并并存存，并并與與升升高高的的發(fā)病率及死亡率有關發(fā)病率及死亡率有關 v腎組織病理學檢查是診斷糖尿病腎病的唯一金指標腎組織病理學檢查是診斷糖尿病腎病的唯一金指標其他其他DKD基本病理改變分兩種：彌漫性腎小球硬化彌漫性腎小球硬化結節(jié)性腎小球硬化結節(jié)性腎小球硬化 糖尿病腎病病理診斷糖尿病腎病病理診斷Tervaert,T.W.et al.J.Am.Soc.Nephrol.21,556563(2010).糖尿病腎病的病理分類糖尿病腎病腎小球分類糖尿病腎病腎小球分類I類 輕度或非特異性的LM改變和基底膜增厚IIa類：

7、輕度系膜擴張IIB類：重度系膜擴張III類：結節(jié)性硬化癥IV類：晚期糖尿病腎小球硬化糖尿病腎病間質和血管的分類糖尿病腎病間質和血管的分類間質病變間質纖維化及腎小管萎縮血管病變小動脈玻璃樣變大血管動脈硬化的存在Tervaert,T.W.et al.Pathologic classification of diabetic nephropathy.J.Am.Soc.Nephrol.21,556563(2010).糖尿病腎病早期生化指標研究新進展1、胱抑素C（cystatin c）胱抑素C.是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑,廣泛存在于各種組織的有核細胞和體液中,是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質，分子量為1

8、3.3KD,由122個氨基酸殘基組成。循環(huán)中的胱抑素c僅經腎小球濾過而被清除，是一種反映腎小球濾過率變化的內源性標志物,并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代謝分解，不返回血液；因此，其血中濃度由腎小球濾過決定，而不依賴任何外來因素，如性別、年齡、飲食的影響，是一種反映腎小球濾過率變化的理想同源性標志物。l研究顯示CysC檢出糖尿病腎病的靈敏度為40%，特異性為100%，因此有必要在診斷糖尿病而無證據有腎病患者中定期檢測CysC濃度變化以觀察其與糖尿病微血管病變的關系。Krolewski,A.S.et al.Serum concentration of cystatin C and risk

9、of end-stage renal disease in diabetes.Diabetes Care 35,23112316(2012).2、hs-CRPhs-CRP是急性時相反應蛋白中最敏感的指標。正常人血清中hs-CRP含量極微。據報道hs-CRP與糖尿病患者微量清蛋白、內皮功能紊亂以及慢性低水平炎癥相關聯6。hs-CRP能通過影響內皮細胞使內皮功能受損，微血管病變會加速動脈硬化進展。hsCRP致DIN的可能發(fā)病機制為慢性炎癥，慢性炎癥可通過造成腎血管內細胞和系膜細胞的損害等多種途徑使腎臟損傷。在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中，炎癥反應起著重要的作用Hansen,T.K.et al.A

10、ssociation between mannose-binding lectin,high-sensitivity C-reactive protein and the progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes.Diabetologia 53,15171524(2010).骨形態(tài)發(fā)生蛋白屬于轉化生長因子B(transforming growth factorB，TGF-B)超家族成員之一，它是一組具有類似結構的高度保守功能蛋白，主要表現在體內誘導骨和軟骨形成。在鏈脲霉素誘導的糖尿病腎病大鼠中用免疫組化及RTPCR來檢測蛋白的

11、表達，結果表明在糖尿病腎病早期BMP-7表達增加Yeh CH，Chang CK，Cheng MF，et a1The antioxidative efect of bone morphogenetie protein-7 against high glucose-induced odatire stress in mesangial cellsBiochem Biophys Res Commun，2009，382(2)：292-2973、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)4、甘露糖結合蛋白-C(Mannose binding prote

12、in-C)l甘露糖結合蛋白(Mannose binding protein MBP)也稱為甘露糖結合凝集素，是ca2+依賴型(C型)凝集素家族一員。l FinnDiane 試驗對156名1型糖尿病患者進行研究，研究發(fā)現MBP-C隨著蛋白尿的增加而顯著增加Hovind,P.et al.Mannose-binding lectin as a predictor of microalbuminuria in type 1 diabetes:an inception cohort study.Diabetes 54,15231527(2005).5、轉鐵蛋白（Tr）u 轉鐵蛋白的等電點比白蛋白高。一般

13、來說，具有較高等電點的蛋白質更易濾入腎小球囊。u 所以從理論上講當腎小球發(fā)生損害時Tr要比Alb更早從尿中排出。u UTr既反映腎小球濾過功能，也反映了腎小管吸收功能的損害，可能是較UAlb更早地反映腎損害的標志物。6、Lp（a）在糖尿病患者中發(fā)現Lp（a）血清水平明顯高于一般人群，Lp（a）水平的升高是糖尿病并發(fā)微血管病變、冠心病的一個重要因素，其作用方式與Lp（a）致動脈粥樣硬化相似；研究顯示DN早期LP（a）也是升高的。Makinen,V.P.et al.Sphingomyelin is associated with kidney disease in type 1 diabetes(

14、The FinnDiane Study).Metabolomics 8,369375(2012).16DKD DKD 治療治療（一）控制血糖（二）降壓、降蛋白尿（三）降血脂，改善高凝狀態(tài)（四）腎臟替代治療 HbA1C 7.0%餐前血糖 70130 mg/dl(3.97.2 mmol/l)餐后隨機血糖 180 mg/dl(10.0 mmol/l)ADA ADA指南指南(成人目標成人目標)17Diabetes Care January 2013 36:S11-S61嚴格控制血糖嚴格控制血糖DKD早期和進入ESRD前的治療尤為重要 嚴格控制血糖在非臨床期具有預防腎臟病變進展的作用在非臨床期具有預防腎

15、臟病變進展的作用 對已有臨床DKD的患者維持正常血糖水平仍不能阻滯或逆轉腎病的進展維持正常血糖水平仍不能阻滯或逆轉腎病的進展應高度認識早期防治的重要性應高度認識早期防治的重要性Perkovic,V.et al.Kidney Int.83,517523(2013).Glucose lowing 強化血糖控制改善2型糖尿病患者的腎臟預后ACCORD20Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes N Engl J Med 358:2545-2559,2008控制糖尿病心血管危險行動研究21多中心隨機對照多中心隨機對照(RCT)(RCT)1025

16、110251例例 2 2型糖尿病，平均年齡型糖尿病，平均年齡62.262.2歲，歲，平均平均HbA1c 8.1HbA1c 8.1強化治療組：強化治療組：HbA1cHbA1c目標值目標值 6.0%6.0%標準治療組：標準治療組：HbA1cHbA1c目標值目標值 7.07.07.97.9主要復合終點：主要復合終點：非致死性心梗、非致死性中風或因心血管原因所導致非致死性心梗、非致死性中風或因心血管原因所導致的死亡的死亡隨訪隨訪3.53.5年后，因強化治療組的高死亡率而提前終止試驗年后，因強化治療組的高死亡率而提前終止試驗22結結 果果強化治療組強化治療組HbA1c 6.4標準治療組標準治療組HbA1

17、c 7.53.53.5年中復合終點事件發(fā)生：年中復合終點事件發(fā)生：強化治療組強化治療組352例，標準治療組例，標準治療組371例（例（p=0.16）3.53.5年中死亡：年中死亡：強化治療組強化治療組257例，標準治療組例，標準治療組203例（例（p=0.04）需要醫(yī)療干預的低血糖、體重增加更常見于強需要醫(yī)療干預的低血糖、體重增加更常見于強化治療組化治療組 （P P0.0010.001）結 論與標準治療組相比，強化治療組有更高的死亡率，主要的心血管事件并未明顯減少。23針對ACCORD等強化降糖治療試驗結果，美國糖尿病學會（ADA）/美國心臟病學院基金會（ACCF）/美國心臟病協(xié)會（AHA）聯

18、合發(fā)表意見書：24對于病程較短、預期壽命較長且無明顯心血管疾病者的患者，如果不發(fā)生低血糖與其它治療相關性的不良反應,將HbA1c控制于較7更低的水平是合理的.相反，對于糖尿病病史較長、具有嚴重低血糖病史、預期壽命較短、已發(fā)生明顯微血管或大血管并發(fā)癥、并存多種疾病的患者,則應采取較為寬松的降糖治療策略與目標值。2526DKD DKD 防治防治（一）控制血糖（二）降壓、降蛋白尿（三）降血脂，改善高凝狀態(tài)（四）腎臟替代治療2013 ADA2013 ADA糖尿病臨床實踐指南推薦糖尿病合并糖尿病臨床實踐指南推薦糖尿病合并 高血壓患者的降壓目標值為高血壓患者的降壓目標值為140/80mmHg140/80m

19、mHg271.Hypertension/blood pressure controlRecommendationsScreening and diagnosis Blood pressure should be measured at every routine visit.Patients found to have elevated blood pressure should have blood pressure confirmed on a separate day.(B)GoalsPeople with diabetes and hypertension should be trea

20、ted to a systolic blood pressure goal of,140 mmHg.(B)Lower systolic targets,such as,130 mmHg,may be appropriate for certain individuals,such as younger patients,if it can be achieved without undue treatment burden.(C)Patients with diabetes should be treated to a diastolic blood pressure,80 mmHg.(B)糖

21、尿病合并高血壓：糖尿病合并高血壓：140/80mmHg 140/80mmHg年齡較輕患者：年齡較輕患者：130/80mmHg 130/80mmHgRASI被推薦作為糖尿病患者首選的降壓藥物，源于其在延緩腎臟進展和改善代謝方面具有獨特的優(yōu)勢各國高血壓指南：RASI在保護腎臟和改善代謝方面具有獨特的優(yōu)勢2013年年ESH/ESC高血壓指南高血壓指南糖尿病患者需將RASI作為基礎降壓藥，因其在減少或延緩腎病進展方面具有獨特的優(yōu)勢q尿白蛋白在尿白蛋白在30-299mg/30-299mg/天或天或300mg/300mg/天建議天建議ACEI/ARBACEI/ARB （A A級）級）q使用使用ACEI/A

22、RBACEI/ARB或利尿劑同時需監(jiān)測或利尿劑同時需監(jiān)測eGFReGFR和血肌酐，和血肌酐，需復查尿蛋白以了解病情變化需復查尿蛋白以了解病情變化 （E E級級)Diabetes Care January 2013 36:S11-S61;20132013年年AHA/ADAAHA/ADA指南指南q對糖尿病不伴腎病的患者對糖尿病不伴腎病的患者ACEI能夠延緩新發(fā)微量白蛋白尿的產生并且能夠降低糖尿病腎病患者的全因死亡q糖尿病伴不同程度蛋白尿糖尿病伴不同程度蛋白尿不論有無高血壓，首選ACEI/ARB延緩腎病進展q2 2型糖尿病伴高血壓伴型糖尿病伴高血壓伴MAUMAUACEI/ARB均可延緩進展至大量蛋白

23、尿n需監(jiān)測eGFR和血肌酐Diabetes Care January 2013 36:S11-S61;20132013年年AHA/ADAAHA/ADA指南指南31ARBARB與與AECIAECI是否需要聯用？是否需要聯用？ACEI+ARBN Engl J Med 2013;369:1892-1903November 14,2013聯合血管緊張素治療糖尿病腎病無更多獲益 結論：聯合血管緊張素治療糖尿病腎病不良風險事件增加結果：處于安全考慮，此項研究提前終止了，評價觀察時間為2.2年.N Engl J Med 2013;369:1892-1903November 14,2013ACEI+ARB聯合

24、血管緊張素治療糖尿病腎病其他治療控制血脂：目前認為當目前認為當DKDDKD患者血患者血LDLLDL大于大于3.38mmol/l3.38mmol/l，TGTG大于大于2.26mmol/l2.26mmol/l，就應開始，就應開始進行降脂治療。進行降脂治療。高脂血癥的目標為：總膽固醇小于高脂血癥的目標為：總膽固醇小于4.5mmol/l4.5mmol/l，LDLLDL小于小于2.5mmol/l2.5mmol/l，TGTG小于小于1.5mmol/l1.5mmol/l，高密度脂蛋白膽固醇小于，高密度脂蛋白膽固醇小于1.1mmol/l1.1mmol/l；還應配合飲食治療少食動物油脂，；還應配合飲食治療少食動

25、物油脂，多食富含多聚不飽和脂肪酸的食物多食富含多聚不飽和脂肪酸的食物透析和移植：透析和移植：DKDDKD患者應適當放寬透析指針，當患者應適當放寬透析指針，當CCrCCr小于小于15-20ml/min15-20ml/min或伴有明顯胃腸道癥狀、高血壓或伴有明顯胃腸道癥狀、高血壓和不易控制的心力衰竭等，可開始腎臟替代和不易控制的心力衰竭等，可開始腎臟替代治療。有條件者可做肝腎聯合移植。治療。有條件者可做肝腎聯合移植。治療糖尿病腎病新藥的臨床研究現狀1 1、晚期、晚期糖基化終產物糖基化終產物(advanced(advanced glycationglycation endproductsendpro

26、ducts，AGEs)AGEs)抑制劑抑制劑(氨基胍、維生素氨基胍、維生素B B及衍生物及衍生物)2 2、葡萄、葡萄糖胺聚糖糖胺聚糖(舒洛地特舒洛地特)3 3、抗、抗纖維化藥物纖維化藥物(吡非尼酮、多西環(huán)素、吡非尼酮、多西環(huán)素、阿利吉侖阿利吉侖)4 4、抗、抗氧化炎癥調節(jié)劑氧化炎癥調節(jié)劑(bardoxolone(bardoxolone methylmethyl、普、普羅布考羅布考、己酮可可堿、己酮可可堿)5 5、維生素、維生素D D及及衍生物衍生物6 6、噻唑、噻唑烷二酮類烷二酮類(thiozolidinediones(thiozolidinediones，TZDs)TZDs)藥物藥物7 7、RhoRho激酶抑制劑激酶抑制劑(法舒地爾法舒地爾)8 8、內皮、內皮素受體拮抗劑素受體拮抗劑(avosentan(avosentan)9 9、蛋白激酶、蛋白激酶C C抑制劑抑制劑