糖尿病腎病診治進展廈門中山醫(yī)院腎內(nèi)科廈門中山醫(yī)院腎內(nèi)科 關天俊關天俊 糖尿病嚴重威脅人類健康Source:WHO and IDFSource:WHO and IDF 流行性日益加劇流行性日益加劇2000200020252025死亡死亡 3+million3+million截肢截肢 1+million1+million腎衰腎衰 500,000+500,000+失明失明 300,000+300,000+醫(yī)療開支醫(yī)療開支 USD USD 150+billion150+billion糖尿病每年糖尿病每年給帶給帶來的影響來的影響全全球球糖糖尿尿病病患患者者（百百萬萬）v糖尿病腎病是糖尿病最常見的慢性微血管并發(fā)癥之一糖尿病腎病是糖尿病最常見的慢性微血管并發(fā)癥之一 v腎腎臟臟病病理理表表現(xiàn)現(xiàn)以以腎腎小小球球周周邊邊部部位位出出現(xiàn)現(xiàn)嗜嗜酸酸性性K-W結(jié)結(jié)節(jié)節(jié)（糖糖尿尿病病性節(jié)段性腎小球硬化癥）為特征，性節(jié)段性腎小球硬化癥）為特征，v臨床上可表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、高血壓、貧血、腎功能不全等臨床上可表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、高血壓、貧血、腎功能不全等v在在美美國國和和歐歐洲洲許許多多國國家家，糖糖尿尿病病腎腎病病已已成成為為終終末末期期腎腎病病的的首首要要病因病因糖尿病糖尿病腎病病vMogensen 將糖尿病腎病分為將糖尿病腎病分為5期期 v期期：腎腎小小球球高高濾濾過過期期，以以腎腎小小球球濾濾過過率率增增高高和和腎腎體體積積增增大大為特征為特征 v期期：正正常常白白蛋蛋白白尿尿期期，腎腎小小球球已已出出現(xiàn)現(xiàn)結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)改改變變，包包括括基基底底膜增厚和系膜基質(zhì)增加，本期可伴有運動后白蛋白尿增加膜增厚和系膜基質(zhì)增加，本期可伴有運動后白蛋白尿增加 v期期：早早期期糖糖尿尿病病腎腎病病期期，UAE持持續(xù)續(xù)高高于于20200g/min(相相當于當于30300m g/24h)v期：臨床糖尿病腎病期或顯性糖尿病腎病期，期：臨床糖尿病腎病期或顯性糖尿病腎病期，UAE200 g/min或持續(xù)尿蛋白或持續(xù)尿蛋白0.5g/d，為非選擇性蛋白尿，為非選擇性蛋白尿v期：腎功能衰竭期期：腎功能衰竭期 糖尿病糖尿病腎病分期病分期1.1.糖尿病患者應該每年常規(guī)進行糖尿病腎病的篩查。糖尿病患者應該每年常規(guī)進行糖尿病腎病的篩查。1 1型糖尿病在確診型糖尿病在確診5 5年年后進行初篩。后進行初篩。2 2型糖尿病型糖尿病確診后確診后應該立即開始篩查應該立即開始篩查。2.2.尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比值（肌酐比值（ACRACR）增高時應）增高時應排除尿路感染排除尿路感染，并在接下來，并在接下來3636個個月收集月收集2 2次晨尿標本重復檢測。次晨尿標本重復檢測。3.33.3次尿標本檢測結(jié)果有次尿標本檢測結(jié)果有2 2次達到標準則可確診次達到標準則可確診。4.4.晨尿晨尿為最佳檢測標本。為最佳檢測標本。5.5.ACRACR 較單純白蛋白測定更具早期診斷價值較單純白蛋白測定更具早期診斷價值。重重視糖尿病糖尿病腎病早期病早期篩查KDOQI.KDOQI Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease.Am.J.Kidney Dis.49,S12S154(2007).6l平均DM病程已超超過 5年，年，出現(xiàn)微量白蛋白尿lUAE 20 200 g/min（30300mg/24hr）即微量蛋白尿期，臨床診斷為早期DKDl伴有特異性特異性視網(wǎng)膜病網(wǎng)膜病變，DKD診斷確定lDM病人排除其他原因引起的腎臟損害，出現(xiàn)蛋白尿或腎功能不全即要考慮 DKD。糖尿病糖尿病腎病病 臨床床診斷斷v患患者者有有無無糖糖尿尿病病視視網(wǎng)網(wǎng)膜膜病病變變也也很很重重要要，這這是是因因為為糖糖尿尿病病視視網(wǎng)網(wǎng)膜膜病變通常與糖尿病腎病并存，是糖尿病腎病的診斷線索病變通常與糖尿病腎病并存，是糖尿病腎病的診斷線索 v同同時時應應對對糖糖尿尿病病的的其其它它并并發(fā)發(fā)癥癥如如周周圍圍血血管管病病和和自自主主神神經(jīng)經(jīng)病病進進行行評評價價，因因為為這這些些病病變變也也經(jīng)經(jīng)常常與與糖糖尿尿病病腎腎病病變變并并存存，并并與與升升高高的的發(fā)病率及死亡率有關發(fā)病率及死亡率有關 v腎組織病理學檢查是診斷糖尿病腎病的唯一金指標腎組織病理學檢查是診斷糖尿病腎病的唯一金指標其他其他lDKD基本病理改變分兩種：彌漫性彌漫性腎小球硬化小球硬化結(jié)節(jié)性性腎小球硬化小球硬化 糖尿病糖尿病腎病病理病病理診斷斷Tervaert,T.W.et al.J.Am.Soc.Nephrol.21,556563(2010).糖尿病腎病的病理分類糖尿病腎病腎小球分類糖尿病腎病腎小球分類I類 輕度或非特異性的LM改變和基底膜增厚IIa類：輕度系膜擴張IIB類：重度系膜擴張III類：結(jié)節(jié)性硬化癥IV類：晚期糖尿病腎小球硬化糖尿病腎病間質(zhì)和血管的分類糖尿病腎病間質(zhì)和血管的分類間質(zhì)病變間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮血管病變小動脈玻璃樣變大血管動脈硬化的存在Tervaert,T.W.et al.Pathologic classification of diabetic nephropathy.J.Am.Soc.Nephrol.21,556563(2010).1 1、胱抑素C（cystatin c）胱抑素C.是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑,廣泛存在于各種組織的有核細胞和體液中,是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)，分子量為13.3KD,由122個氨基酸殘基組成。循環(huán)中的胱抑素c僅經(jīng)腎小球濾過而被清除，是一種反映腎小球濾過率變化的內(nèi)源性標志物,并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代謝分解，不返回血液；因此，其血中濃度由腎小球濾過決定，而不依賴任何外來因素，如性別、年齡、飲食的影響，是一種反映腎小球濾過率變化的理想同源性標志物。l研究顯示CysC檢出糖尿病腎病的靈敏度為40%，特異性為100%，因此有必要在診斷糖尿病而無證據(jù)有腎病患者中定期檢測CysC濃度變化以觀察其與糖尿病微血管病變的關系。Krolewski,A.S.et al.Serum concentration of cystatin C and risk of end-stage renal disease in diabetes.Diabetes Care 35,23112316(2012).糖尿病腎病早期生化指標研究新進展糖尿病腎病早期生化指標研究新進展2 2、hs-CRPhs-CRPlhs-CRP是急性時相反應蛋白中最敏感的指標。正常人血清中hs-CRP含量極微。l據(jù)報道hs-CRP與糖尿病患者微量清蛋白、內(nèi)皮功能紊亂以及慢性低水平炎癥相關聯(lián)6。lhs-CRP能通過影響內(nèi)皮細胞使內(nèi)皮功能受損，微血管病變會加速動脈硬化進展。lhsCRP致DIN的可能發(fā)病機制為慢性炎癥，慢性炎癥可通過造成腎血管內(nèi)細胞和系膜細胞的損害等多種途徑使腎臟損傷。l在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中，炎癥反應起著重要的作用Hansen,T.K.et al.Association between mannose-binding lectin,high-sensitivity C-reactive protein and the progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes.Diabetologia 53,15171524(2010).l骨形態(tài)發(fā)生蛋白屬于轉(zhuǎn)化生長因子B(transforming growth factorB，TGF-B)超家族成員之一，它是一組具有類似結(jié)構(gòu)的高度保守功能蛋白，主要表現(xiàn)在體內(nèi)誘導骨和軟骨形成。l在鏈脲霉素誘導的糖尿病腎病大鼠中用免疫組化及RTPCR來檢測蛋白的表達，結(jié)果表明在糖尿病腎病早期BMP-7表達增加Yeh CH，Chang CK，Cheng MF，et a1The antioxidative efect of bone morphogenetie protein-7 against high glucose-induced odatire stress in mesangial cellsBiochem Biophys Res Commun，2009，382(2)：292-2973、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)4 4、甘露糖結(jié)合蛋白、甘露糖結(jié)合蛋白-C(Mannose-C(Mannose binding binding protein-C)protein-C)l甘露糖結(jié)合蛋白(Mannose binding protein MBP)也稱為甘露糖結(jié)合凝集素，是ca2+依賴型(C型)凝集素家族一員。l FinnDiane 試驗對156名1型糖尿病患者進行研究，研究發(fā)現(xiàn)MBP-C隨著蛋白尿的增加而顯著增加Hovind,P.et al.Mannose-binding lectin as a predictor of microalbuminuria in type 1 diabetes:an inception cohort study.Diabetes 54,15231527(2005).u 轉(zhuǎn)鐵蛋白的等電點比白蛋白高。一般來說，具有較高等電點的蛋白質(zhì)更易濾入腎小球囊。u 所以從理論上講當腎小球發(fā)生損害時Tr要比Alb更早從尿中排出。u UTr既反映腎小球濾過功能，也反映了腎小管吸收功能的損害，可能是較UAlb更早地反映腎損害的標志物。5 5、轉(zhuǎn)鐵蛋白（、轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tr Tr Tr Tr）6 6、LpLp（a a）l在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)Lp（a）血清水平明顯高于一般人群，Lp（a）水平的升高是糖尿病并發(fā)微血管病變、冠心病的一個重要因素，其作用方式與Lp（a）致動脈粥樣硬化相似；l研究顯示DN早期LP（a）也是升高的。Makinen,V.P.et al.Sphingomyelin is associated with kidney disease in type 1 diabetes(The FinnDiane Study).Metabolomics 8,369375(2012).16DKD DKD 治治療療（一）控制血糖（二）降壓、降蛋白尿（三）降血脂，改善高凝狀態(tài)（四）腎臟替代治療l HbA1C 7.0%l 餐前血糖 70130 mg/dl(3.97.2 mmol/l)l 餐后隨機血糖 180 mg/dl(10.0 mmol/l)17 ADAADA指南指南(成人目成人目標標)Diabetes Care January 2013 36:S11-S61嚴嚴格控制血糖格控制血糖DKD早期和進入ESRD前的治療尤為重要l嚴格控制血糖在非在非臨床期具有床期具有預防防腎臟病病變進展的作用展的作用l對已有臨床DKD的患者維持正常血糖水平仍不能阻滯或逆持正常血糖水平仍不能阻滯或逆轉(zhuǎn)腎病的病的進展展應高度高度認識早期防治的重要性早期防治的重要性Perkovic,V.et al.Kidney Int.83,517523(2013).Glucose lowing 強化血糖控制改善2型糖尿病患者的腎臟預后20ACCORDAction to Control Cardiovascular Risk in Diabetes N Engl J Med 358:2545-2559,2008控制糖尿病心血管危險行動研究21多中心隨機對照多中心隨機對照(RCT)(RCT)1025110251例例 2 2型糖尿病，平均年齡型糖尿病，平均年齡62.262.2歲，歲，平均平均HbA1c 8.1HbA1c 8.1強化治療組：強化治療組：HbA1cHbA1c目標值目標值 6.0%6.0%標準治療組：標準治療組：HbA1cHbA1c目標值目標值 7.07.07.97.9主要復合終點：主要復合終點：非致死性心梗、非致死性中風或因心血管原因所導致非致死性心梗、非致死性中風或因心血管原因所導致的死亡的死亡隨訪隨訪3.53.5年后，因強化治療組的高死亡率而提前終止試驗年后，因強化治療組的高死亡率而提前終止試驗22結(jié)結(jié) 果果強化治療組強化治療組HbA1c 6.4標準治療組標準治療組HbA1c 7.53.53.5年中復合終點事件發(fā)生：年中復合終點事件發(fā)生：強化治療組強化治療組352例，標準治療組例，標準治療組371例（例（p=0.16）3.53.5年中死亡：年中死亡：強化治療組強化治療組257例，標準治療組例，標準治療組203例（例（p=0.04）需要醫(yī)療干預的低血糖、體重增加更常見于強需要醫(yī)療干預的低血糖、體重增加更常見于強化治療組化治療組 （P P0.0010.001）23結(jié)結(jié) 論論與與標準治療組相比，強化治療組有更高的死亡率，標準治療組相比，強化治療組有更高的死亡率，主要的心血管事件并未明顯減少。主要的心血管事件并未明顯減少。24針對針對ACCORD等強化降糖治療試驗結(jié)果，等強化降糖治療試驗結(jié)果，美國糖尿病學會（美國糖尿病學會（ADA）/美國心臟病美國心臟病學院基金會（學院基金會（ACCF）/美國心臟病協(xié)會美國心臟病協(xié)會（AHA）聯(lián)合發(fā)表意見書：）聯(lián)合發(fā)表意見書：25對對于于病病程程較較短短、預預期期壽壽命命較較長長且且無無明明顯顯心心血血管管疾疾病病者者的的患患者者，如如果果不不發(fā)發(fā)生生低低血血糖糖與與其其它它治治療療相相關關性性的的不不良良反反應應,將將HbA1c控控制制于于較較7更更低低的的水水平平是是合合理理的的.相相反反，對對于于糖糖尿尿病病病病史史較較長長、具具有有嚴嚴重重低低血血糖糖病病史史、預預期期壽壽命命較較短短、已已發(fā)發(fā)生生明明顯顯微微血血管管或或大大血血管管并并發(fā)發(fā)癥癥、并并存存多多種種疾疾病病的的患患者者,則則應應采采取取較為寬松的降糖治療策略與目標值較為寬松的降糖治療策略與目標值。26DKD DKD 防治防治（一）控制血糖（二）降壓、降蛋白尿（三）降血脂，改善高凝狀態(tài)（四）腎臟替代治療2013 ADA2013 ADA2013 ADA糖尿病糖尿病糖尿病臨臨臨床床床實實實踐指南推薦糖尿病合踐指南推薦糖尿病合踐指南推薦糖尿病合并并并 高血高血高血壓壓壓患者的降患者的降患者的降壓壓壓目目目標值為標值為標值為140/80mmHg140/80mmHg140/80mmHg271.Hypertension/blood pressure controlRecommendationsScreening and diagnosis Blood pressure should be measured at every routine visit.Patients found to have elevated blood pressure should have blood pressure confirmed on a separate day.(B)GoalsPeople with diabetes and hypertension should be treated to a systolic blood pressure goal of,140 mmHg.(B)Lower systolic targets,such as,130 mmHg,may be appropriate for certain individuals,such as younger patients,if it can be achieved without undue treatment burden.(C)Patients with diabetes should be treated to a diastolic blood pressure,80 mmHg.(B)糖尿病合并高血糖尿病合并高血壓：140/80mmHg年年齡較輕患者：患者：130/80mmHgRASI被推薦作為糖尿病患者首選的降壓藥物，源于其在延緩腎臟進展和改善代謝方面具有獨特的優(yōu)勢各國高血壓指南：RASI在保護腎臟和改善代謝方面具有獨特的優(yōu)勢2013年年ESH/ESC高血壓高血壓指南指南糖尿病患者需將RASI作為基礎降壓藥，因其在減少或延緩腎病進展方面具有獨特的優(yōu)勢q尿白蛋白在尿白蛋白在30-299mg/天或天或 300mg/天建天建議ACEI/ARB（A級）q使用使用ACEI/ARB或利尿或利尿劑同同時需需監(jiān)測eGFR和血和血肌肌酐，需復，需復查尿蛋白以了解病情尿蛋白以了解病情變化化（E級)Diabetes Care January 2013 36:S11-S61;2013年年AHA/ADA指南指南q對糖尿病不伴糖尿病不伴腎病的患者病的患者ACEI能能夠延延緩新新發(fā)微量白蛋白尿的微量白蛋白尿的產(chǎn)生生并且能并且能夠降低糖尿病降低糖尿病腎病患者的全因死亡病患者的全因死亡q糖尿病伴不同程度蛋白尿糖尿病伴不同程度蛋白尿不不論有無高血有無高血壓，首，首選ACEI/ARB延延緩腎病病進展展q2型糖尿病伴高血型糖尿病伴高血壓伴伴MAUACEI/ARB均可延均可延緩進展至大量蛋白尿展至大量蛋白尿n需需監(jiān)測eGFR和血肌和血肌酐Diabetes Care January 2013 36:S11-S61;2013年年AHA/ADA指南指南31ARBARB與與AECIAECI是否需要聯(lián)用？是否需要聯(lián)用？ACEI+ARBN Engl J Med 2013;369:1892-1903November 14,2013聯(lián)合血管緊張素治療聯(lián)合血管緊張素治療糖尿病腎病無更多獲糖尿病腎病無更多獲益益 結(jié)論：聯(lián)合血管緊張素治結(jié)論：聯(lián)合血管緊張素治療糖尿病腎病不良風險事療糖尿病腎病不良風險事件增加件增加結(jié)果：處于安全考慮，此結(jié)果：處于安全考慮，此項研究提前終止了，評價項研究提前終止了，評價觀察時間為觀察時間為2.2年年.N Engl J Med 2013;369:1892-1903November 14,2013ACEI+ARB聯(lián)合血管緊張素治療糖尿病腎病聯(lián)合血管緊張素治療糖尿病腎病其他治療控制血脂：目前認為當目前認為當DKDDKD患者血患者血LDLLDL大于大于3.38mmol/l3.38mmol/l，TGTG大于大于2.26mmol/l2.26mmol/l，就應開，就應開始進行降脂治療。始進行降脂治療。高脂血癥的目標為：總膽固醇小于高脂血癥的目標為：總膽固醇小于4.5mmol/l4.5mmol/l，LDLLDL小于小于2.5mmol/l2.5mmol/l，TGTG小于小于1.5mmol/l1.5mmol/l，高密度脂蛋白膽固醇小于，高密度脂蛋白膽固醇小于1.1mmol/l1.1mmol/l；還應配合飲食治療少食動物油；還應配合飲食治療少食動物油脂，多食富含多聚不飽和脂肪酸的食物脂，多食富含多聚不飽和脂肪酸的食物透析和移植：透析和移植：DKDDKD患者應適當放寬透析指針，當患者應適當放寬透析指針，當CCrCCr小小于于15-20ml/min15-20ml/min或伴有明顯胃腸道癥狀、高或伴有明顯胃腸道癥狀、高血壓和不易控制的心力衰竭等，可開始腎血壓和不易控制的心力衰竭等，可開始腎臟替代治療。有條件者可做肝腎聯(lián)合移植。臟替代治療。有條件者可做肝腎聯(lián)合移植。治療糖尿病腎病新藥的臨床研究現(xiàn)狀1 1、晚期、晚期糖基化終產(chǎn)物糖基化終產(chǎn)物(advanced(advanced glycationglycation endproductsendproducts，AGEs)AGEs)抑制劑抑制劑(氨基胍、維生素氨基胍、維生素B B及衍生物及衍生物)2 2、葡萄、葡萄糖胺聚糖糖胺聚糖(舒洛地特舒洛地特)3 3、抗、抗纖維化藥物纖維化藥物(吡非尼酮、多西環(huán)素、吡非尼酮、多西環(huán)素、阿利吉侖阿利吉侖)4 4、抗、抗氧化炎癥調(diào)節(jié)劑氧化炎癥調(diào)節(jié)劑(bardoxolone(bardoxolone methylmethyl、普、普羅布考羅布考、己酮可可堿、己酮可可堿)5 5、維生素、維生素D D及及衍生物衍生物6 6、噻唑、噻唑烷二酮類烷二酮類(thiozolidinediones(thiozolidinediones，TZDs)TZDs)藥物藥物7 7、RhoRho激酶抑制劑激酶抑制劑(法舒地爾法舒地爾)8 8、內(nèi)皮、內(nèi)皮素受體拮抗劑素受體拮抗劑(avosentan(avosentan)9 9、蛋白激酶、蛋白激酶C C抑制劑抑制劑