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1、我國核心城市我國核心城市老年人老年人血糖控制達(dá)標(biāo)率不足血糖控制達(dá)標(biāo)率不足50%50%中國3B研究調(diào)查了25,817糖尿病患者，平均年齡62.6歲LN Ji et al.AJM,2013,126(10):925.e11-22.GLU-SL-0075-150716-160716GLU-SL-0075-150716-160716高血糖治療愿景和現(xiàn)實(shí)間的巨大差距高血糖治療愿景和現(xiàn)實(shí)間的巨大差距u病因的復(fù)雜性病因的復(fù)雜性u疾病的進(jìn)展性疾病的進(jìn)展性u手段的局限性手段的局限性u行為的局限性行為的局限性2015 AACE/ACE指南血糖控制的治療路徑生活方式干預(yù)(包括藥物輔助減重)就診時A1C7.5%就診時A

2、1C7.5%就診時A1C9.0%單藥治療雙藥聯(lián)合三藥聯(lián)合癥狀無有雙藥聯(lián)合或三藥聯(lián)合胰島素其他藥物加藥或胰島素加藥或胰島素強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療參考胰島素治療路徑參考胰島素治療路徑圖例缺少的不良事件或可能獲益謹(jǐn)慎使用二甲雙胍GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑DPP-4抑制劑-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類磺脲類/格列奈若治療3個月后仍未能達(dá)標(biāo)，進(jìn)行雙藥聯(lián)合*所列的藥物順序是按用藥登記進(jìn)行建議所列的藥物順序是按用藥登記進(jìn)行建議GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑DPP-4抑制劑噻唑烷二酮類基礎(chǔ)胰島素考來維侖甲磺酸溴隱亭-糖苷酶抑制劑磺脲類/格列奈若治療若治療3個月后仍個月后仍未能達(dá)標(biāo)，未能達(dá)標(biāo)，則進(jìn)行三

3、藥聯(lián)合治療則進(jìn)行三藥聯(lián)合治療二甲雙胍或其他一線治療藥物二甲雙胍或其他一線治療藥物二線治療藥物若治療若治療3個月仍個月仍未能達(dá)標(biāo)，未能達(dá)標(biāo)，則胰島素強(qiáng)化治療則胰島素強(qiáng)化治療GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑噻唑烷二酮類基礎(chǔ)胰島素DPP-4抑制劑考來維侖甲磺酸溴隱亭-糖苷酶抑制劑磺脲類/格列奈疾病進(jìn)展肝臟葡萄肝臟葡萄糖輸出糖輸出胰島素抵抗胰島素抵抗葡萄糖攝取葡萄糖攝取胰高血糖素胰高血糖素(細(xì)胞細(xì)胞)胰島素胰島素(細(xì)胞細(xì)胞)胰腺胰腺肝臟肝臟高血糖高血糖胰島細(xì)胞功能障礙胰島細(xì)胞功能障礙2 2型糖尿病的主要病理生理缺陷Kahn CR,Saltiel AR.Joslins Diabetes Melli

4、tus.14th ed.2005:145168.Del Prato S,Marchetti P.Horm Metab Res.2004;36:775781.Porte D Jr,Kahn SE.Clin Invest Med.1995;18:247254.肌肉肌肉脂肪組織脂肪組織52型糖尿病病理生理研究進(jìn)展八重奏neurotransmitter dysfunctionDefronzo RA,Banting Lecture.From the triumvirate to the ominous octet:a new paradigm for the treatment of type 2 di

5、abeDefronzo RA,Banting Lecture.From the triumvirate to the ominous octet:a new para for the treatment of type 2 dDefronzo RA,Banting Lecture.From the triumvirate to the ominous octet:a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus.Diabetes,2009,58:773-795iabetes mellitus.Diabetes,2009,5

6、8:773-795tes mellitus.Diabetes,2009,58:773-7956省醫(yī)院內(nèi)分泌省中內(nèi)分泌20001960GLP-1被發(fā)現(xiàn)被發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) exendin-41930198019701990發(fā)展為治療發(fā)展為治療2型糖型糖尿病的藥物尿病的藥物定義定義腸促胰素腸促胰素確定促胰島素分確定促胰島素分泌的效應(yīng)泌的效應(yīng)命名命名腸胰素腸胰素軸軸 腸促胰素及腸腸促胰素及腸胰素軸進(jìn)一胰素軸進(jìn)一步被定義步被定義腸促胰素治療臨床腸促胰素治療臨床藥物獲批藥物獲批*200919872012GLP-1發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)25周年周年基于腸促胰素治療的發(fā)展經(jīng)歷了80多年時間胃腸道血糖食物葡萄糖濃度依賴來自細(xì)胞的

7、 胰高血糖素(Glucagon)胰腺葡萄糖濃度依賴的 來自 細(xì)胞的胰島素(GLP-1和GIP)細(xì)胞 細(xì)胞肝糖生成 外周組織葡萄糖攝取失活的GLP-1失活的GIPDPP-4酶DPP-4抑制劑DPP-4酶腸促胰島激素活性GLP-1 和GIP腸促胰島激素與血糖穩(wěn)態(tài)82型糖尿病新型降糖藥物CV研究分布圖2010201120122013201420152016201720182019+GLP1DPP4招募9/09阿格列汀(EXAMINE)5/14結(jié)束promotionN=5,400招募10/109/16結(jié)束promotion利格列汀(CAROLINA)N=6,000招募12/08西格列汀(TECOS)9

8、/14結(jié)束promotionN=14,000招募5/10安立澤(SAVOR-TIMI 53)7/13結(jié)束promotionN=16,500招募4/10艾塞那肽(EXSCEL)8/16結(jié)束promotionN=9,500評估可能帶來心血管獲益3/16結(jié)束招募8/10利拉魯肽(LEADER)promotionN=9,0009DPP-4抑制抑制劑劑24小小時時增增強(qiáng)強(qiáng)GLP-1活性活性GLP-1 和和GIP釋放放 腸促胰促胰島激素激素腸道道數(shù)分?jǐn)?shù)分鐘內(nèi)內(nèi)GLP-1和和GIP失活失活DPP-4 酶降血糖降血糖 葡萄糖依賴性葡萄糖依賴性 胰島素胰島素b b 細(xì)胞胞a a 細(xì)胞胞胰胰島 胰高血糖素胰高血糖

9、素 葡萄糖依賴性葡萄糖依賴性 24小小時肌肉肌肉脂肪脂肪糖糖攝取取肝臟糖糖輸出出 DPP-4抑制抑制劑劑真正葡萄糖依真正葡萄糖依賴賴性降糖性降糖DPP-4DPP-4抑制劑抑制劑磺脲及格列奈類磺脲及格列奈類只在高血糖時，只在高血糖時，促胰島素分泌，抑制胰高促胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌糖素分泌無論血糖高低，無論血糖高低，抑制抑制B B細(xì)胞細(xì)胞K KATPATP通道開放，通道開放，促胰島素釋放促胰島素釋放葡萄糖依賴性降糖藥葡萄糖依賴性降糖藥非葡萄糖依賴性降糖藥非葡萄糖依賴性降糖藥適應(yīng)癥適應(yīng)癥1.可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上改善血糖控制。2.當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙

10、胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上改善血糖控制。注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】常見的不良反應(yīng)包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，頭痛，鼻咽炎等(不考慮研究者評估的因果關(guān)系)【禁禁 忌忌】對二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史(例如速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫)的患者。【其他】甘油三脂6.0mmol/L、u胰腺炎患者GLP-1受體激動劑對人體具有多重直接的生受體激動劑對人體具有多重直接的生理作用理作用肝糖輸出肝糖輸出胃腸運(yùn)動胃腸運(yùn)動*動物試驗(yàn)動物試驗(yàn)認(rèn)知與記憶功能認(rèn)知與記憶功能*保護(hù)與改善功能保護(hù)與改善功能腦腦 胰島素分泌胰島素分泌(葡萄糖依賴性葡萄糖依賴性)B細(xì)胞敏感性細(xì)胞敏感性 胰高糖

11、素分泌胰高糖素分泌(A A細(xì)胞，細(xì)胞，葡萄糖依賴性葡萄糖依賴性)胰島素合成胰島素合成B細(xì)胞量細(xì)胞量*胰腺胰腺肝肝能量攝入能量攝入*胃腸道胃腸道心臟心臟適應(yīng)癥適應(yīng)癥 艾塞納肽：用于服用二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類、二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用、二甲雙胍和噻唑烷二酮類聯(lián)用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的輔助治療以改善血糖控制。利那魯肽：本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖：適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)u利那魯肽：本品不得用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。u本品不得用于有甲狀腺髓樣癌（MTC）既往史或家

12、族史患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者（MEN 2）。同樣：甘油三脂6.0mmol/L、u胰腺炎患者腎腎 糖糖 域域尿糖不能很好監(jiān)測180 mg/dL的高血糖情況的原因腎臟在糖代謝中的作用腎臟在糖代謝中的作用鈉鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLTSGLT有兩種亞型，即有兩種亞型，即SGLT1 和和SGLT2。小腸黏膜上的小腸黏膜上的SGLT被命名為被命名為SGLT1；腎小管細(xì)胞上的被命名為；腎小管細(xì)胞上的被命名為SGLT2。藥物起源藥物起源u一篇2014年綜述中，德國DiabeteszentrumBadLauterberg的醫(yī)學(xué)博士Nauck指出，SGLT2抑制劑源于根皮苷，這

13、是果樹根皮自然產(chǎn)生。uSGLT2抑制劑僅能阻止30%-50%的葡萄糖濾過負(fù)荷，或每天濾過的大約180mg葡萄糖中的50-80mg。省醫(yī)院內(nèi)分泌省中內(nèi)分泌腎臟葡萄糖重吸收在腎小管，需要兩類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子在腎小管上皮發(fā)揮作用,即鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(SGLTAs)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(glutamate transporters，GLUTs)SGLTs家族包括SGLT1和SGLT2SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)腎重吸收葡萄糖的90%，而SGLT1只占其余的10%。因此抑制SGLT2活性，從而特異性地抑制腎臟對葡萄糖的重吸收劑量從2.5-20mgQD HbA1c下降0.5-0.9%腎小管葡萄糖重吸收抑制劑-達(dá)格列凈達(dá)格列凈的上

14、市之路達(dá)格列凈的上市之路 由于糖尿病藥物的安全性要求高，因此目前只有兩款由于糖尿病藥物的安全性要求高，因此目前只有兩款SGLT2 抑抑制劑獲批上市。制劑獲批上市。2013 年年3 月，美國食品藥品管理局（月，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一個）批準(zhǔn)了第一個SGLT2 抑制劑抑制劑楊森制藥的楊森制藥的Invokana(Canagliflozin，卡格列凈，卡格列凈)上市，用于上市，用于2 型糖尿病成年患者的治療。之前，型糖尿病成年患者的治療。之前，F(xiàn)DA 稱卡格列凈會導(dǎo)致膽固醇水平升高，稱卡格列凈會導(dǎo)致膽固醇水平升高，可能有心臟病風(fēng)險，可能增加會陰部真菌生長以及泌尿道細(xì)菌滋生，但可喜可能有

15、心臟病風(fēng)險，可能增加會陰部真菌生長以及泌尿道細(xì)菌滋生，但可喜的是無致癌風(fēng)險。而另一款的是無致癌風(fēng)險。而另一款SGLT2 抑制劑的上市之路卻不那么順暢。抑制劑的上市之路卻不那么順暢。2011 年，年，在阿斯利康和百時美施貴寶合作開發(fā)的達(dá)格列凈（在阿斯利康和百時美施貴寶合作開發(fā)的達(dá)格列凈（Dapagliflozin）臨床試驗(yàn)中，）臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)服用該藥后，發(fā)現(xiàn)服用該藥后，0.4%的女性患上乳腺癌，的女性患上乳腺癌，0.3%的男性患上膀胱癌，對照組的男性患上膀胱癌，對照組的對應(yīng)比例分別為的對應(yīng)比例分別為0.1%、0.05%。盡管這一結(jié)果并沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，但。盡管這一結(jié)果并沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異

16、，但FDA 仍出于安全性考慮，于仍出于安全性考慮，于2012 年年2 月否決了達(dá)格列凈的上市請求，并要求月否決了達(dá)格列凈的上市請求，并要求開發(fā)者提供更多的研究數(shù)據(jù)。開發(fā)者提供更多的研究數(shù)據(jù)。2013 年年7 月，百時美施貴寶和阿斯利康分別提月，百時美施貴寶和阿斯利康分別提交了該藥新的上市申請和補(bǔ)充的藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)。交了該藥新的上市申請和補(bǔ)充的藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)。2014 年年1 月月8 日，日，F(xiàn)DA 終于批終于批準(zhǔn)將達(dá)格列凈用于準(zhǔn)將達(dá)格列凈用于2 型糖尿病的治療，不過同時要求生產(chǎn)商就藥物相關(guān)風(fēng)險型糖尿病的治療，不過同時要求生產(chǎn)商就藥物相關(guān)風(fēng)險開展上市后研究。而早在開展上市后研究。而早在2012 年年4 月，歐洲醫(yī)藥管理局（月，歐洲醫(yī)藥管理局（EMA)就批準(zhǔn)了達(dá)格就批準(zhǔn)了達(dá)格列凈上市。列凈上市。特點(diǎn)特點(diǎn)u這類藥物與安慰劑相比，提供了更好的降HbA1c、更大的體重減輕及更大程度的血壓降低效果。但這些收益似乎也是有代價的，包括增加的低血糖風(fēng)險以及眾所周的副作用，如尿路感染生殖道感染。未來研發(fā)中的藥物未來研發(fā)中的藥物 勃林格殷格翰和禮來合作開發(fā)的勃林格殷格翰和禮來合作開發(fā)的Empagliflozin