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1、糖尿病的藥物治療新進(jìn)展糖尿病的藥物治療新進(jìn)展l l糖尿病糖尿病糖尿病糖尿?。╠iabetesmellitusdiabetesmellitus，DMDM）l l由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂癥由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂癥由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂癥由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂癥群。群。群。群。l l由于胰島素分泌或由于胰島素分泌或由于胰島素分泌或由于胰島素分泌或/和作用缺陷導(dǎo)致糖代謝紊亂，以和作用缺陷導(dǎo)致糖代謝紊亂，以和作用缺陷導(dǎo)致糖代謝紊亂，以和作用缺陷導(dǎo)致糖代謝紊亂，以及蛋白質(zhì)和脂肪代謝異常。及蛋白質(zhì)和脂肪代謝異常。及蛋白質(zhì)和

2、脂肪代謝異常。及蛋白質(zhì)和脂肪代謝異常。l l久病者可引起多系統(tǒng)損害，如眼、腎、神經(jīng)、血管等久病者可引起多系統(tǒng)損害，如眼、腎、神經(jīng)、血管等久病者可引起多系統(tǒng)損害，如眼、腎、神經(jīng)、血管等久病者可引起多系統(tǒng)損害，如眼、腎、神經(jīng)、血管等慢性進(jìn)行性病變。慢性進(jìn)行性病變。慢性進(jìn)行性病變。慢性進(jìn)行性病變。l l嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)急性代謝紊亂，如糖尿病酮癥酸中毒、嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)急性代謝紊亂，如糖尿病酮癥酸中毒、嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)急性代謝紊亂，如糖尿病酮癥酸中毒、嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)急性代謝紊亂，如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。高滲性昏迷等。高滲性昏迷等。高滲性昏迷等。l l患病率高患病率高患病率高患病率高 19801980年我國

3、糖尿病患病率為年我國糖尿病患病率為年我國糖尿病患病率為年我國糖尿病患病率為0.67%0.67%，19941994年達(dá)年達(dá)年達(dá)年達(dá)2.51%2.51%，19961996年年年年3.6%3.6%。我國患病總?cè)藬?shù)僅次于印度，具全。我國患病總?cè)藬?shù)僅次于印度，具全。我國患病總?cè)藬?shù)僅次于印度，具全。我國患病總?cè)藬?shù)僅次于印度，具全世界第二位，約世界第二位，約世界第二位，約世界第二位，約50005000萬。萬。萬。萬。l l危害大危害大危害大危害大 久病可發(fā)生各種慢性并發(fā)癥，尤其是眼、腎、血管病久病可發(fā)生各種慢性并發(fā)癥，尤其是眼、腎、血管病久病可發(fā)生各種慢性并發(fā)癥，尤其是眼、腎、血管病久病可發(fā)生各種慢性并發(fā)癥

4、，尤其是眼、腎、血管病變，是導(dǎo)致病人殘疾和死亡的主要原因。變，是導(dǎo)致病人殘疾和死亡的主要原因。變，是導(dǎo)致病人殘疾和死亡的主要原因。變，是導(dǎo)致病人殘疾和死亡的主要原因。l l認(rèn)識(shí)不足認(rèn)識(shí)不足認(rèn)識(shí)不足認(rèn)識(shí)不足 早期病人無癥狀，不易引起重視，社會(huì)上各種宣傳混早期病人無癥狀，不易引起重視，社會(huì)上各種宣傳混早期病人無癥狀，不易引起重視，社會(huì)上各種宣傳混早期病人無癥狀，不易引起重視，社會(huì)上各種宣傳混亂。亂。亂。亂。l l治療不達(dá)標(biāo)治療不達(dá)標(biāo)治療不達(dá)標(biāo)治療不達(dá)標(biāo) 多數(shù)病人治療未達(dá)到要求多數(shù)病人治療未達(dá)到要求多數(shù)病人治療未達(dá)到要求多數(shù)病人治療未達(dá)到要求WHO推薦的血糖控制良好的標(biāo)準(zhǔn)推薦的血糖控制良好的標(biāo)準(zhǔn)l

5、l空腹血糖空腹血糖（FPG）6.1mmolL-1餐后血糖（餐后血糖（PPG）8.0mmolL-1l l老年老年DM患者一般要求空腹血糖患者一般要求空腹血糖（FPG）7.0mmolL-1，餐后血糖餐后血糖（PPG）10.0mmolL-1糖尿病的分型糖尿病的分型一、一、1型糖尿病型糖尿病 二、二、2型糖尿病型糖尿?。赫迹赫?0以上以上 三、其他特殊類型糖尿病三、其他特殊類型糖尿病四、妊娠期糖尿病四、妊娠期糖尿病綜合治療綜合治療vv糖尿病教育糖尿病教育vv飲食治療飲食治療vv運(yùn)動(dòng)治療運(yùn)動(dòng)治療vv藥物治療藥物治療vv自我監(jiān)測(cè)血糖自我監(jiān)測(cè)血糖血糖的來源與去路血糖的來源與去路 來源 去路食物糖類食物糖類肝

6、糖原肝糖原非糖類物質(zhì)非糖類物質(zhì)血糖3.9-6.1mmolLmmolL-1-1吸收分解糖異生合成分解8.3-9.4mmolL-1轉(zhuǎn)化糖原糖原氧化供能氧化供能其他糖及非糖物其他糖及非糖物尿糖尿糖2 2型糖尿病的病理生理學(xué)改變型糖尿病的病理生理學(xué)改變碳水化合物碳水化合物消化酶消化酶葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖-細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞分泌缺陷分泌缺陷分泌缺陷分泌缺陷肝糖肝糖產(chǎn)生過多產(chǎn)生過多存在存在存在存在胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素抵抗的組織的組織的組織的組織葡萄糖葡萄糖攝取減少攝取減少脂肪脂肪分解過多分解過多胰胰島素抵抗和胰素抵抗和胰島素不足：兩個(gè)素不足：兩個(gè)緊密相關(guān)的機(jī)制密相關(guān)的機(jī)制慢性高血糖癥慢性

7、高血糖癥高高胰島素血癥胰島素血癥只只作用于胰島素不足作用于胰島素不足 細(xì)胞功能衰竭細(xì)胞功能衰竭高高胰島素血癥胰島素血癥體重增加體重增加只只作用于胰島素抵抗作用于胰島素抵抗 餐后餐后高血糖高血糖胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素不足胰島素不足Grimaldi A.et al.,Les diabtes.Ed.Lavoisier,Paris(1995)胰島素的臨床應(yīng)用進(jìn)展胰島素的臨床應(yīng)用進(jìn)展l l胰島素是一種荷爾蒙，由胰臟分泌，幫胰島素是一種荷爾蒙，由胰臟分泌，幫助我們食物中的糖份能夠順利進(jìn)入身體助我們食物中的糖份能夠順利進(jìn)入身體細(xì)胞提供能量，當(dāng)我們身體不再分泌胰細(xì)胞提供能量，當(dāng)我們身體不再分泌胰島素、胰島

8、素分泌不足或是胰島素不能島素、胰島素分泌不足或是胰島素不能夠被我們身體所利用時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)糖尿夠被我們身體所利用時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)糖尿病。病。l l正常人的胰臟是根據(jù)血中葡萄糖的濃度正常人的胰臟是根據(jù)血中葡萄糖的濃度來分泌胰島素，血糖上升會(huì)刺激胰島素來分泌胰島素，血糖上升會(huì)刺激胰島素的分泌。的分泌。l l胰島素在糖尿病治療中所發(fā)揮的作用是胰島素在糖尿病治療中所發(fā)揮的作用是其他任何藥物不可比擬的。其他任何藥物不可比擬的。l l目前臨床上有動(dòng)物胰島素及人胰島素系目前臨床上有動(dòng)物胰島素及人胰島素系列。列。胰島素的來源胰島素的來源-1 動(dòng)物（豬或牛）胰島素動(dòng)物（豬或牛）胰島素動(dòng)物（豬或牛）胰島素動(dòng)物（豬或牛）

9、胰島素。半合成人胰島素半合成人胰島素半合成人胰島素半合成人胰島素：用蘇氨酸替代豬胰島素：用蘇氨酸替代豬胰島素：用蘇氨酸替代豬胰島素：用蘇氨酸替代豬胰島素B B鏈鏈鏈鏈終末的丙氨酸，與人終末的丙氨酸，與人終末的丙氨酸，與人終末的丙氨酸，與人 胰島素結(jié)構(gòu)完全一樣。胰島素結(jié)構(gòu)完全一樣。胰島素結(jié)構(gòu)完全一樣。胰島素結(jié)構(gòu)完全一樣。人胰島素人胰島素人胰島素人胰島素：將經(jīng)修飾的前胰島素原：將經(jīng)修飾的前胰島素原：將經(jīng)修飾的前胰島素原：將經(jīng)修飾的前胰島素原“基因基因基因基因”引引引引入酵母菌細(xì)胞或入酵母菌細(xì)胞或入酵母菌細(xì)胞或入酵母菌細(xì)胞或 大腸桿菌細(xì)胞中，然后經(jīng)釀造大腸桿菌細(xì)胞中，然后經(jīng)釀造大腸桿菌細(xì)胞中，然后經(jīng)

10、釀造大腸桿菌細(xì)胞中，然后經(jīng)釀造或繁殖，產(chǎn)生大量微小或繁殖，產(chǎn)生大量微小或繁殖，產(chǎn)生大量微小或繁殖，產(chǎn)生大量微小“前胰島素原前胰島素原前胰島素原前胰島素原”經(jīng)吸收、經(jīng)吸收、經(jīng)吸收、經(jīng)吸收、結(jié)晶和離心技術(shù)、結(jié)晶和離心技術(shù)、結(jié)晶和離心技術(shù)、結(jié)晶和離心技術(shù)、洗脫和分離出微小前胰島素洗脫和分離出微小前胰島素洗脫和分離出微小前胰島素洗脫和分離出微小前胰島素原，再經(jīng)過酶的轉(zhuǎn)換、切除原，再經(jīng)過酶的轉(zhuǎn)換、切除原，再經(jīng)過酶的轉(zhuǎn)換、切除原，再經(jīng)過酶的轉(zhuǎn)換、切除C C片段、轉(zhuǎn)化為人片段、轉(zhuǎn)化為人片段、轉(zhuǎn)化為人片段、轉(zhuǎn)化為人胰島素。胰島素。胰島素。胰島素。胰島素的來源胰島素的來源-2人胰島素類似物人胰島素類似物人胰島素

11、類似物人胰島素類似物：超速效和超長(zhǎng)效胰島素超速效和超長(zhǎng)效胰島素超速效和超長(zhǎng)效胰島素超速效和超長(zhǎng)效胰島素vv超短效超短效超短效超短效Lispro:BLispro:B鏈鏈鏈鏈2828位脯位脯位脯位脯AAAA和和和和2929位賴位賴位賴位賴AAAA互換互換互換互換Aspart:BAspart:B鏈鏈鏈鏈2828位由天門冬位由天門冬位由天門冬位由天門冬AAAA替代替代替代替代vv超長(zhǎng)效超長(zhǎng)效超長(zhǎng)效超長(zhǎng)效 Gargine:AGargine:A鏈鏈鏈鏈2121位由甘位由甘位由甘位由甘AAAA替代，替代，替代，替代，B B鏈鏈鏈鏈 C C斷加斷加斷加斷加2 2個(gè)精個(gè)精個(gè)精個(gè)精AAAADetemir:Dete

12、mir:在在在在B B鏈鏈鏈鏈2929位賴位賴位賴位賴AAAA上結(jié)合一側(cè)鏈上結(jié)合一側(cè)鏈上結(jié)合一側(cè)鏈上結(jié)合一側(cè)鏈人胰島素與動(dòng)物胰島素的區(qū)別人胰島素與動(dòng)物胰島素的區(qū)別vv免疫原性小免疫原性小vv過敏反應(yīng)少過敏反應(yīng)少vv生物效價(jià)較高生物效價(jià)較高vv副作用少副作用少1910 胰腺制品的分離胰腺制品的分離1912胰腺制品分離獲美國專利胰腺制品分離獲美國專利1923胰島素制劑首次上市胰島素制劑首次上市1935 精制結(jié)晶胰島素研制成功精制結(jié)晶胰島素研制成功1967 單種（豬單種（豬/牛）胰島素研制成功牛）胰島素研制成功1976世界范圍內(nèi)首次半合成人胰島素成功世界范圍內(nèi)首次半合成人胰島素成功1978基因重組技

13、術(shù)合成人胰島素基因重組技術(shù)合成人胰島素1992合成人胰島素類似物合成人胰島素類似物L(fēng)yspro1993研制人胰島素類似物（諾和銳）研制人胰島素類似物（諾和銳）和長(zhǎng)效胰島素類似物（和長(zhǎng)效胰島素類似物（HOE901）糖尿病治療領(lǐng)域的里程碑糖尿病治療領(lǐng)域的里程碑胰島素分泌與血糖的關(guān)系 3020100789 10 11 12 123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250Basal insulinBasal glucoseInsulin(U/mL)Glucose(mg/dL)Time of Day胰島素的劑型胰島素的劑型1 1、正規(guī)

14、胰島素（正規(guī)胰島素（正規(guī)胰島素（正規(guī)胰島素（RIRI）：皮下注射皮下注射皮下注射皮下注射30301 1h h起效，起效，起效，起效，高峰高峰高峰高峰2 24 4h h，持續(xù)持續(xù)持續(xù)持續(xù)6 68 8h h。亦可靜脈、肌肉、皮亦可靜脈、肌肉、皮亦可靜脈、肌肉、皮亦可靜脈、肌肉、皮下輸注及腹腔輸注等。下輸注及腹腔輸注等。下輸注及腹腔輸注等。下輸注及腹腔輸注等。2 2、魚精蛋白鋅胰島素（魚精蛋白鋅胰島素（魚精蛋白鋅胰島素（魚精蛋白鋅胰島素（PZIPZI）：僅皮下或肌肉注僅皮下或肌肉注僅皮下或肌肉注僅皮下或肌肉注射。皮下注射射。皮下注射射。皮下注射射。皮下注射4 46 6h h起效，高峰時(shí)間起效，高峰時(shí)

15、間起效，高峰時(shí)間起效，高峰時(shí)間14142424h h小小小小時(shí)，持續(xù)時(shí)，持續(xù)時(shí)，持續(xù)時(shí)，持續(xù)3636h h。可與正規(guī)胰島素混合。可與正規(guī)胰島素混合?？膳c正規(guī)胰島素混合。可與正規(guī)胰島素混合。3 3、RI+PZIRI+PZI混合使用：混合使用：混合使用：混合使用：RIRI與與與與PZIPZI比例為比例為比例為比例為2 23 3 1 1。若為若為若為若為2 2 1 1，則混合后，則混合后，則混合后，則混合后RIRI約約約約1 13 3，而，而，而，而NPHNPH為為為為2 23 3；若為；若為；若為；若為1 1 1 1混合，相當(dāng)混合，相當(dāng)混合，相當(dāng)混合，相當(dāng)NPHNPH。4 4中性短效可溶性人胰島素

16、中性短效可溶性人胰島素中性短效可溶性人胰島素中性短效可溶性人胰島素（如諾和靈（如諾和靈（如諾和靈（如諾和靈R R和優(yōu)必林和優(yōu)必林和優(yōu)必林和優(yōu)必林R R）：）：）：）：皮下注射起效皮下注射起效皮下注射起效皮下注射起效0.50.5小小小小時(shí)，最大作用時(shí)間時(shí)，最大作用時(shí)間時(shí)，最大作用時(shí)間時(shí)，最大作用時(shí)間1 13 3h h，持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間8 8h h。亦可亦可亦可亦可通過肌肉、靜脈或腹腔內(nèi)給藥或通過胰島素泵通過肌肉、靜脈或腹腔內(nèi)給藥或通過胰島素泵通過肌肉、靜脈或腹腔內(nèi)給藥或通過胰島素泵通過肌肉、靜脈或腹腔內(nèi)給藥或通過胰島素泵持續(xù)皮下輸注。持續(xù)皮下輸注。持續(xù)皮下輸注。持續(xù)皮下輸注。5.5.低精蛋白鋅人胰島素（低精蛋白鋅人胰島素（低精蛋白鋅人胰島素（低精蛋白鋅人胰島素（NPHNPH）皮下注射起效時(shí)間皮下注射起效時(shí)間皮下注射起效時(shí)間皮下注射起效時(shí)間1.51.5h h，最大作用時(shí)間最大作用時(shí)間最大作用時(shí)間最大作用時(shí)間4 4 1212h h，持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間2424h h。亦可肌肉注射。亦可肌肉注射。亦可肌肉注射。亦可肌肉注射。6.6.中性預(yù)混型人胰島素（如諾和靈中性預(yù)