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1、糖尿病口服降糖藥的合理應(yīng)用糖尿病口服降糖藥的合理應(yīng)用鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科馬笑堃馬笑堃 q概述概述q糖尿病血糖控制目標(biāo)糖尿病血糖控制目標(biāo)q常用口服降糖藥的特點(diǎn)常用口服降糖藥的特點(diǎn)q聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥 2007年年6月月2008年年5月中國月中國20歲以上成年人糖尿病患?xì)q以上成年人糖尿病患病率病率已達(dá)到已達(dá)到9.7%!患患病病率率（%）Wenying Yang,NEJM 2010;362:1090-101中國住院糖尿病患者慢性并中國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高癥患病率高患病率（）患病率（）中中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)慢性并醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)慢性并發(fā)癥癥調(diào)查組.19

2、912000年全國住院糖尿病患者慢性年全國住院糖尿病患者慢性并并發(fā)癥及相關(guān)大血管病癥及相關(guān)大血管病變回回顧性分析性分析.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2002;24:447-51.2型糖尿病型糖尿病1型糖尿病型糖尿病UKPDS：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與HbA1cHbA1c每降低每降低1%危險(xiǎn)降低危險(xiǎn)降低(P.0001)1%糖尿病糖尿病相關(guān)死亡相關(guān)死亡心肌梗死心肌梗死微血管微血管并發(fā)癥并發(fā)癥截肢或因?yàn)橥庵芙刂蛞驗(yàn)橥庵軇?dòng)脈疾病死亡動(dòng)脈疾病死亡21%14%37%43%相對危險(xiǎn)N=3642UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study

3、.Data adjusted for age,sex,and ethnic group,expressed for white men aged 5054 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 years.Stratton IM et al.UKPDS 35.BMJ 2000;321:405412.中國中國2型糖尿病患者型糖尿病患者 HbA1c 達(dá)標(biāo)率達(dá)標(biāo)率中國糖尿病健康管理調(diào)查中國糖尿病健康管理調(diào)查 20042004華北、華南、華東、華西和東北華北、華南、華東、華西和東北55個(gè)地個(gè)地區(qū)區(qū)4949家市級中心醫(yī)院家

4、市級中心醫(yī)院參與分析的患者參與分析的患者 22482248例例中國糖尿病健康管理中國糖尿病健康管理調(diào)查 2006中國中國18個(gè)城市個(gè)城市60家醫(yī)院登家醫(yī)院登記治治療超超過12個(gè)月的糖尿病患者個(gè)月的糖尿病患者參與分析的患者參與分析的患者 2702 例例Pan CY.Cur Med Res Opin.2009;25:39-45 潘長玉等中華內(nèi)分泌代謝雜志20:420-424,2004達(dá)標(biāo)率（達(dá)標(biāo)率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%7.5%達(dá)標(biāo)率（達(dá)標(biāo)率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%6.5%8%41.1%平均平均HbA1c：7.6%平均平

5、均HbA1c：7.7%平穩(wěn)降糖，勢在必行平穩(wěn)降糖，勢在必行 q概述概述q糖尿病血糖控制目標(biāo)糖尿病血糖控制目標(biāo)q常用口服降糖藥的特點(diǎn)常用口服降糖藥的特點(diǎn)q聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥 2型糖尿病控制目標(biāo)型糖尿病控制目標(biāo)（亞太地區(qū)（亞太地區(qū)-中國）中國）血糖血糖(mmol/L)HbA1c(%)血壓血壓(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated)空空腹：腹：4.46.1 7.0 7.0 非空腹：非空腹：4.48.0 10.0 10.0 7.5 130/80140/90 140/90男性：男性：25 2727 2727女性：女

6、性：24 2626 2626 1.1 1.10.9 0.9 1.5 2.2 2.2 4.0理想理想 尚可尚可 差差 q概述概述q糖尿病血糖控制目標(biāo)糖尿病血糖控制目標(biāo)q常用口服降糖藥的特點(diǎn)常用口服降糖藥的特點(diǎn)q聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥 2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素胰高血糖素（a細(xì)胞）細(xì)胞）肝臟中葡肝臟中葡萄糖產(chǎn)生萄糖產(chǎn)生肌肉、脂肪攝取肌肉、脂肪攝取葡萄糖葡萄糖胰島素抵抗胰島素抵抗高血糖高血糖肝臟肝臟胰胰 腺腺脂肪脂肪肌肉肌肉肝臟肝臟 胰島素胰島素（細(xì)胞）細(xì)胞）1212|Medical basic training|Qiu xinhai|Sep29,2007|MSL materials|Busine

7、ss Use Only現(xiàn)有口服降糖藥物作用現(xiàn)有口服降糖藥物作用-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解少脂肪組織分解磺脲類磺脲類刺激胰島刺激胰島細(xì)胞分泌胰島細(xì)胞分泌胰島素增加素增加雙胍類雙胍類(二甲雙胍二甲雙胍)增加肌肉組織攝取葡萄糖，減增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生少肝糖原分解和糖異生Adapted from Cheng AY,Fantus IG.CMAJ.2005;172:213226.格列奈類格列奈類刺激胰島刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增細(xì)胞分泌胰島素增加加胰

8、高血糖素樣多肽胰高血糖素樣多肽-1類似物類似物(exenatide 注射液注射液)改善葡萄糖刺激后胰島改善葡萄糖刺激后胰島細(xì)胞分泌胰島素的能力，抑制胰島細(xì)胞分泌胰島素的能力，抑制胰島細(xì)胞分泌胰細(xì)胞分泌胰高血糖素，減緩胃排空高血糖素，減緩胃排空口服降糖藥適應(yīng)證口服降糖藥適應(yīng)證l用于治療用于治療2 2型糖尿病型糖尿病l飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不達(dá)標(biāo)者飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不達(dá)標(biāo)者口服治療糖尿病藥物分類口服治療糖尿病藥物分類磺脲類磺脲類第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列本脲，格列奇特第二代：格列本脲，格列奇特格列吡嗪，格列喹酮格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列

9、美脲第三代：格列美脲非磺脲類胰島素促分泌劑非磺脲類胰島素促分泌劑瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈雙胍類雙胍類苯乙雙胍，二甲雙胍苯乙雙胍，二甲雙胍胰島素增敏劑胰島素增敏劑噻唑烷二酮噻唑烷二酮羅格列酮，吡格列酮羅格列酮，吡格列酮 糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇GLP-受體激動(dòng)劑，受體激動(dòng)劑，DPP-4抑制劑抑制劑各類藥物降糖療效各類藥物降糖療效干預(yù)措施干預(yù)措施HbA1C下降幅度下降幅度()磺脲類藥物磺脲類藥物1.0-2.0雙胍類藥物雙胍類藥物1.0-2.0格列酮類藥物格列酮類藥物0.5-1.4格列奈類藥物格列奈類藥物0.5-1.5-糖苷酶

10、抑制劑糖苷酶抑制劑0.5-0.8胰島素胰島素不等不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8Nathan D,Buse J,Davidson M,Ferranini E,Holman R,Sherwin R,and Zinman B.最新最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共識(shí)型糖尿病管理共識(shí)Online in Diabetes Care 2008;31(12)and Diabetologia October 2008口服藥的選擇原則口服藥的選擇原則療效療效（餐后血糖、空腹血糖、（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）安全性安全性（低血糖發(fā)生率低、肝腎副作用（低血糖發(fā)生率低、肝腎副作用?。?/p>

11、?。┮缽男砸缽男裕ǚ幍姆奖阈裕ǚ幍姆奖阈裕﹤€(gè)體化個(gè)體化（合理選擇病人）（合理選擇病人）雙胍類雙胍類雙胍類藥物作用機(jī)制雙胍類藥物作用機(jī)制減少胰島素分泌負(fù)擔(dān)減少胰島素分泌負(fù)擔(dān)減少肝糖輸出減少肝糖輸出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取增加肌肉葡萄糖攝取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝臟肝臟American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)

12、Diabetes.3 Diabetes.3rdrd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994 et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994雙胍類藥物不良反應(yīng)雙胍類藥物不良反應(yīng)常見有消化道反應(yīng)常見有消化道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見服用苯乙雙胍的患者相對多見腎功能不全腎功能不全二甲雙胍以原形二甲雙胍以原

13、形由腎臟排泄由腎臟排泄二甲雙胍二甲雙胍在體內(nèi)聚集在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒腎功能不全患者禁用二甲雙胍腎功能不全患者禁用二甲雙胍二甲雙胍二甲雙胍血清肌酐水平血清肌酐水平 男性男性1.5mg/dL(132.6umol/L)女性女性1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率肌苷清除率60ml/min2雙胍類：二甲雙胍雙胍類：二甲雙胍優(yōu)點(diǎn)減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生罕見低血糖安全性高安全性高體重增加少體重增加少對血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS)缺點(diǎn)乳酸酸中毒胃腸道反應(yīng)達(dá)到50%不耐受達(dá)到4%禁忌癥：腎功能損害 心衰需要藥物治療 缺氧狀態(tài)噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類的作用機(jī)制噻唑烷二酮類的作用

14、機(jī)制 高選擇性激活高選擇性激活PPAR(peroxisome proliferator PPAR(peroxisome proliferator activated receptor,activated receptor,過氧化物酶增殖體激活受體過氧化物酶增殖體激活受體)促進(jìn)外周組織胰島素引起促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1GLUT1和和GLUT4GLUT4介導(dǎo)的葡萄介導(dǎo)的葡萄糖攝取糖攝取 增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4GLUT-4轉(zhuǎn)位轉(zhuǎn)位PPARPPAR 激動(dòng)劑激動(dòng)劑基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄PPAR RXR蛋白合成蛋白合成mRNA噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類(TZD)的作用

15、機(jī)制的作用機(jī)制增加對胰島素的反應(yīng)增加對胰島素的反應(yīng) 增加葡萄糖攝取增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放降低脂肪酸釋放屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族與與RXR合成二聚體合成二聚體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；與脂肪細(xì)胞分化及線粒體產(chǎn)與脂肪細(xì)胞分化及線粒體產(chǎn)生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關(guān)高血壓及炎癥有關(guān)特點(diǎn)特點(diǎn)胰島素增敏劑胰島素增敏劑通過激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的通過激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPARPPAR受受體來提高胰島素的敏感性體來提高胰島素的敏感性改善改善 細(xì)胞功能細(xì)胞功能單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小單

16、藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小對高密度脂蛋白及游離脂肪酸有益對高密度脂蛋白及游離脂肪酸有益噻唑烷二酮噻唑烷二酮類類噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)頭痛、乏力、腹瀉頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加。部分患者的體重增加?？杉又厮c瀦留可加重水鈉瀦留可增加心臟負(fù)荷可增加心臟負(fù)荷2 2級以上心功能不全患者禁級以上心功能不全患者禁忌使用忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少可引起貧血和紅細(xì)胞減少治療時(shí)需監(jiān)測肝功能治療時(shí)需監(jiān)測肝功能可可能能原原因因TZD的不良反應(yīng)的不良反應(yīng)水鈉潴留水鈉潴留水腫患者慎用水腫患者慎用心衰心衰NYHA分級分級和和級密切監(jiān)測級密切監(jiān)測有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測心功能心功能NYHA、級心衰禁用級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留水鈉潴留水腫和體重增加水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險(xiǎn)加重心衰風(fēng)險(xiǎn)與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！水鈉潴留！血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張機(jī)制不明機(jī)制不明直接血管活性效應(yīng)直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞