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1、第六章 膽堿受體激動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶藥 直接激動(dòng)膽堿受體抑制膽堿酯酶第一節(jié)第一節(jié) 膽堿受體激動(dòng)藥膽堿受體激動(dòng)藥M、N 膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑 乙酰膽堿乙酰膽堿Acetylcholine(ACh)氨甲酰膽堿氨甲酰膽堿CarbamylcholineM 膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑 毛果云香堿毛果云香堿（匹魯卡品）（匹魯卡品）PilocarpineN 膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑 （煙堿）（煙堿）Nicotine 一一 M M、N N 膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑 AChAChAcetylcholine一、一、M、N 膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿藥理作用藥理作用：激動(dòng)激動(dòng)M、

2、N膽堿受體，具體為：膽堿受體，具體為：1.M 樣作用：樣作用：（1）心心率率減減慢慢，心心收收縮縮力力減減弱弱，血血管管擴(kuò)擴(kuò)張張，血壓下降血壓下降（2）增增加加唾唾液液腺腺和和支支氣氣管管分分泌泌，刺刺激激腸腸道道運(yùn)運(yùn)動(dòng)動(dòng)和和分分泌泌，加加強(qiáng)強(qiáng)泌泌尿尿道道及及支支氣氣管管平平滑滑肌肌的收縮的收縮 （3）眼瞳孔括約肌和睫狀肌收縮眼瞳孔括約肌和睫狀肌收縮2.N樣作用：樣作用：(1)N1 受體激動(dòng)興奮全部自主神經(jīng)節(jié)；受體激動(dòng)興奮全部自主神經(jīng)節(jié)；興奮腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞，使興奮腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞，使 AD 釋放增釋放增加，胃腸道平滑肌收縮，腺體分泌增加，加，胃腸道平滑肌收縮，腺體分泌增加，心肌收縮力增加

3、，血壓上升心肌收縮力增加，血壓上升 (2)N2 受體激動(dòng)骨骼肌收縮受體激動(dòng)骨骼肌收縮3.中樞作用：中樞作用：外源性外源性ACh不易通過血腦屏障，無明顯中樞不易通過血腦屏障，無明顯中樞 作用作用氨甲酰膽堿(carbamylcholine)氨甲酰膽堿藥理作用與 Ach 相似，但不易被 AChE 水解，故作用時(shí)間較長。由于體內(nèi)作用廣泛，選擇性較差，副作用較多，很少全身給藥。目前主要用于局部滴眼以治療青光眼二、M 膽堿受體激動(dòng)劑 毛果蕓香堿OCH2OC2H5NNCH3PilocarpinePilocarpineM膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑 毛果蕓香堿毛果蕓香堿藥理作用藥理作用:直接激動(dòng)直接激動(dòng)M膽堿

4、受體產(chǎn)生膽堿受體產(chǎn)生M樣作用，樣作用，對眼作用強(qiáng)對眼作用強(qiáng),故主要作為眼科用藥。故主要作為眼科用藥。1、眼：(1)縮瞳:(2)降低眼內(nèi)壓:(3)調(diào)節(jié)痙攣(看近物清楚):縮瞳:降低眼內(nèi)壓調(diào)節(jié)痙攣Treatment involves use of drugs to reduce aqueous production and/or to allow increased fluid outflow.Pilocarpine,an acetylcholine mimetic,is used to stretch the trabecular tissues to allow the aqueous hum

5、or to flow out through the canal of Schlem.Beta2 antagonists may be used for open angle glaucoma since these agents reduce the production of vitreous fluid.2、腺體：、腺體：使腺體分泌增加，尤其是汗腺和唾液腺使腺體分泌增加，尤其是汗腺和唾液腺3、平滑?。骸⑵交。杭ぜ?dòng)動(dòng)消消化化道道平平滑滑肌肌的的 M 受受體體，增增加加消消化化道道平平滑滑肌肌的的收收縮縮力力和和張張力力。也也可可激激動(dòng)動(dòng)呼呼吸道平滑肌的吸道平滑肌的 M 受體，使氣管收縮

6、。受體，使氣管收縮。臨床用途臨床用途1 青光眼：青光眼：毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。性好。2 縮瞳：與阿托品交替點(diǎn)眼，治療虹膜炎?？s瞳：與阿托品交替點(diǎn)眼，治療虹膜炎。注意注意滴眼時(shí)壓迫內(nèi)眥，避免藥液經(jīng)鼻腔吸收，產(chǎn)生滴眼時(shí)壓迫內(nèi)眥，避免藥液經(jīng)鼻腔吸收，產(chǎn)生M樣作用（出汗，唾液分泌等），可用阿托品樣作用（出汗，唾液分泌等），可用阿托品對抗。收縮氣管，哮喘患者慎用。對抗。收縮氣管，哮喘患者慎用。三、N 膽堿受體激動(dòng)藥煙堿(Nicotine，尼古丁）煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分

7、。國產(chǎn)曬煙中含煙堿 38%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿 12%。毒性作用 煙堿劇毒，急性中毒死亡快。成人致死量約為 50 mg，一支煙卷約含煙堿(2030mg)，一支雪茄煙含煙堿量 100150mg。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后 8090%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。藥理作用雙向作用：使用初期興奮，持續(xù)使用抑制。作用廣泛、復(fù)雜，無臨床使用價(jià)值1、對 N1 受體興奮2、對 N2 受體興奮3、長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第二節(jié)膽堿酯酶抑制劑（抗膽堿酯酶藥）真型膽堿酯酶（乙酰膽堿酯酶）：可迅速水解乙酰膽堿 假型膽堿酯酶（丁酰膽堿酯酶）：可迅速水解丁酰膽堿（如

8、琥珀膽堿）膽堿酯酶膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑通過抑制膽堿酯酶通過抑制膽堿酯酶，使突觸使突觸間隙間隙 ACh 增多增多，產(chǎn)生產(chǎn)生 M 樣作用和樣作用和 N 樣作用樣作用1、易易逆逆性性膽膽堿堿酯酯酶酶抑抑制制劑劑與與 AChE 的的結(jié)結(jié)合呈可逆性，故作用較溫和；合呈可逆性，故作用較溫和；2、難難逆逆性性膽膽堿堿酯酯酶酶抑抑制制劑劑，主主要要是是有有機(jī)機(jī)磷磷酸酸酯酯類類，與與 AChE 以以共共價(jià)價(jià)鍵鍵結(jié)結(jié)合合，使使酶酶難難恢恢復(fù)復(fù)活活性性，故故作作用用強(qiáng)強(qiáng)而而持持久久，產(chǎn)生毒性作用。產(chǎn)生毒性作用。膽堿酯酶抑制劑分為易逆性和難逆性膽堿酯酶抑制劑：一、易逆型膽堿酯酶抑制劑一、易逆型膽堿酯酶抑制劑新

9、斯的明新斯的明Neostigmine 可逆性抑制可逆性抑制 AChE因結(jié)構(gòu)中含有季銨基團(tuán)，故不易透過血腦因結(jié)構(gòu)中含有季銨基團(tuán)，故不易透過血腦屏障屏障，也不易通過角膜，故對中樞和眼的也不易通過角膜，故對中樞和眼的作用很小。作用很小。主要作用于外周組織。主要作用于外周組織。與 AChE 結(jié)合，使 ACh 代謝減慢而在體內(nèi)堆積，引起M、N 樣作用，故也稱間接擬膽堿藥。如將膽堿神經(jīng)損壞，使神經(jīng)末稍不能釋放ACh，則新斯的明無效，毛果云香堿仍有效。藥理作用與機(jī)制作用機(jī)制氨甲?；?新斯的明1、腺體分泌增加、支氣管收縮、血壓降低及瞳、腺體分泌增加、支氣管收縮、血壓降低及瞳 孔收縮；孔收縮；2、增加平滑肌張

10、力、增加平滑肌張力 對心血管、眼、腺體、支氣管平滑肌作用對心血管、眼、腺體、支氣管平滑肌作用 較弱；較弱；對胃腸道、膀胱平滑肌，作用較強(qiáng)；對胃腸道、膀胱平滑肌，作用較強(qiáng)；對骨骼肌作用最強(qiáng)對骨骼肌作用最強(qiáng)藥理作用1.興奮骨骼肌作用強(qiáng)，用于重癥肌無力興奮骨骼肌作用強(qiáng)，用于重癥肌無力 重癥肌無力是一種自身免疫性疾病，使神經(jīng)重癥肌無力是一種自身免疫性疾病，使神經(jīng)肌肉接頭的肌肉接頭的 N2 受體受到損害。新斯的明除抑受體受到損害。新斯的明除抑制制 AChE 外，還能直接激動(dòng)外，還能直接激動(dòng) N2 受體，加強(qiáng)受體，加強(qiáng)骨骼肌的收縮作用，改善肌無力。骨骼肌的收縮作用，改善肌無力。臨床應(yīng)用：本品禁用于支氣管哮

11、喘、機(jī)械性腸梗阻和泌尿道梗阻的病人2.興奮平滑肌作用強(qiáng)，尤其胃腸和膀胱平滑肌，用于手術(shù)后腹氣脹及尿潴留。3.引起心率減慢，傳導(dǎo)減慢，用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速4.非去極化型肌松藥（筒箭毒堿）解毒5.滴眼用于治療青光眼和青少年假性近視二、難逆性膽堿酯酶抑制劑有機(jī)磷酸酯類包括：敵百蟲（Dipterex）敵敵畏（DDVP）馬拉硫磷（Malathion）對硫磷（Parathion，1605）內(nèi)吸磷（Systox，1059）樂果 （rogor）神經(jīng)毒氣：沙林（sarin）梭曼（soman）有機(jī)磷酸酯類共同基本結(jié)構(gòu)式對硫磷塔崩沙林（一）中毒機(jī)制1、與 AChE 共價(jià)結(jié)合,生成難解離的磷?；憠A酯酶，使 AC

12、hE 失去水解 ACh 能力2、ACh 在突觸間隙聚集，使 M 和 N 受體過度興奮并產(chǎn)生中樞癥狀，并可在短時(shí)間內(nèi)水解代謝成為更穩(wěn)定的化合物，而形成“老化”3、及時(shí)使用膽堿酯酶復(fù)活劑，使 AChE 在“老化”之前就被活化恢復(fù)功能二異丙基氟磷酸 中毒機(jī)理有機(jī)磷AchEAchE磷?；疉ch水解中毒中毒的途徑中毒的途徑非職業(yè)性中毒：胃腸道（口服）非職業(yè)性中毒：胃腸道（口服）職業(yè)性中毒：職業(yè)性中毒：呼吸道（吸入）呼吸道（吸入）皮膚吸收皮膚吸收粘膜吸收粘膜吸收（二）中毒癥狀輕度中毒:M 樣作用癥狀（大汗淋漓、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、瞳孔縮?。┲卸戎卸?M N 樣作用癥狀（肌肉震顫、抽搐、呼吸麻痹）重度中毒:

13、M N中樞癥狀（三）特異性解毒藥膽堿酯酶復(fù)活藥：碘解磷定和氯磷定 阿托品解救原則解救原則1.迅速消除毒物以免繼續(xù)吸收。2.盡快使用解毒藥物阿托品較大劑量，直至M癥狀消失或出現(xiàn)阿托品輕度中毒癥狀（阿托品化）。阿托品AChE 復(fù)活劑對中、重度中毒者，以減少ACh 含量，徹底消除病因。第三節(jié)第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活劑膽堿酯酶復(fù)活劑是是一一類類具具有有肟肟類類結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)（=NOH）的的化化合合物物，能能使被有機(jī)磷酯類抑制的使被有機(jī)磷酯類抑制的 AChE 恢復(fù)活性?；謴?fù)活性。碘解磷定（PAM-I）1）使失活的 AChE 恢復(fù)活性2）直接與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯結(jié)合，防止它們進(jìn)一步與 AChE 結(jié)合3）可迅速解除N2受體興奮的癥狀（骨骼肌震顫癥狀。4）大量使用可改善中樞癥狀，促使中毒的昏迷病人恢復(fù)意識(shí)5）對體內(nèi)已積聚的 ACh 所產(chǎn)生 M 樣表現(xiàn)無對抗作用，需用阿托品對抗 M 癥狀6）對樂果療效最差7）溶解度小，溶液不穩(wěn)定，t1/2 短，需反復(fù)給藥方可奏效氯解磷定（PAMCl）溶液穩(wěn)定溶解度大無刺激性肌注或靜注