急性腦梗死溶栓治療的研究進(jìn)展 蘭州軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)科 石莉1一、腦梗死的病理生理 1腦的血液供應(yīng)2 腦是全身需氧最多的器官，腦組織僅占整個(gè)體重的2%3%，但在安靜狀態(tài)下，腦血流卻占全身血流量的15%20%。3 正常腦血流量約為 40 50ml/(100gmin)，其中 灰質(zhì)為80ml/(100gmin)，白質(zhì)為2023ml/(100gmin)。4 腦與其他組織不同，幾乎沒(méi)有能源儲(chǔ)備，供血一旦完全停止，彌散在腦組織和結(jié)合于血液中的氧將在812s內(nèi)耗盡，儲(chǔ)存在組織中的少量能量物質(zhì)，如ATP、磷酸肌酸等，將在2min內(nèi)耗完。52全腦缺血的改變 l在人類(lèi)，完全中斷腦供血6s發(fā)生意識(shí)喪失；心跳驟停10s，自發(fā)性腦電活動(dòng)消失，5min則開(kāi)始產(chǎn)生腦細(xì)胞損害，全腦缺血1020min腦細(xì)胞嚴(yán)重受損，缺血12h，出現(xiàn)局灶性壞死，若伴高血糖則梗死出現(xiàn)時(shí)間1h。6 腦缺血缺氧性神經(jīng)功能紊亂的病理生理過(guò)程分為2個(gè)時(shí)相：7第一時(shí)相稱(chēng)為“突觸傳遞衰竭”，其腦血流閾值為182ml/(100gmin)，約為正常血流值的1/3，此時(shí)腦自發(fā)電活動(dòng)和誘發(fā)電位消失，意識(shí)喪失，若能增加血流，腦功能仍可恢復(fù)。8 第二時(shí)相為“膜泵衰竭”，其腦血流閾值102ml/(100gmin)，此時(shí)因腦細(xì)胞內(nèi)外離子平衡破壞，出現(xiàn)腦細(xì)胞水腫，壞死等不可逆損害。93局部腦缺血的改變10 鼠大腦中動(dòng)脈（MCA）阻塞15min，出現(xiàn)尾狀核和殼核選擇性神經(jīng)原壞死，阻塞30min出現(xiàn)尾狀核和殼核局限性梗死及大腦皮質(zhì)選擇性神經(jīng)原壞死，阻塞60min，大腦皮質(zhì)亦出現(xiàn)梗死，阻塞23h腦梗死體積與MCA持續(xù)阻塞基本相同，達(dá)到最大梗死體積。11 不同動(dòng)物種屬對(duì)腦缺血耐受性差異較大，猴局部腦缺血48h內(nèi)，血流再灌流仍可明顯減少腦梗死體積.12 雖然腦組織對(duì)局部缺血較全腦缺血的耐受時(shí)間要長(zhǎng)，但局部腦缺血的中心區(qū)因血流處于“膜泵衰竭”閾之下，因此亦很快發(fā)生壞死。13 只是缺血周?chē)陌氚祹В蚱渲苓吋翱拷毖行膮^(qū)的局部血流雖逐漸下降，一般為1035ml/(100gmin)，多處于“突觸傳遞衰竭”閾水平之下，但仍在“膜泵衰竭”閾之上，若及時(shí)恢復(fù)供血，仍可存活。14 缺血半暗帶和中心壞死區(qū)是一動(dòng)態(tài)的病理生理過(guò)程，隨著缺血時(shí)間延長(zhǎng)，中心壞死區(qū)逐漸擴(kuò)大，半暗帶逐漸縮小。15大鼠大腦中動(dòng)脈栓塞后半暗帶與壞死區(qū)的時(shí)間、空間分布示意圖16半暗帶與凋亡壞死區(qū)演變的模式圖正常區(qū) 半暗帶凋亡區(qū)壞死區(qū)17 鼠的MCA阻塞6090min 缺血半暗帶區(qū)與 中心壞死區(qū)的比例為1:1 阻塞2h為1:23 阻塞34h為1:45 阻塞46h為1:102018半暗帶的在體觀察方法l彌散加權(quán)成像（DWI)顯示腦缺血超早期的細(xì)胞毒性水腫l灌注加權(quán)成像（PWI)顯示循環(huán)障礙的范圍 l 半暗帶 PWI DWI194急性腦梗死血管自然再通率l人類(lèi)發(fā)生腦損害后，阻塞的血管發(fā)生自然再通是十分常見(jiàn)的，但在數(shù)小時(shí)內(nèi)再通者很少見(jiàn) 20l國(guó)外及國(guó)內(nèi)經(jīng)DSA研究均表明發(fā)病6h內(nèi)，其再通率低于20%據(jù)估計(jì) 24h內(nèi)自然再通率約為1/5 2d以?xún)?nèi)為1/3 1周以?xún)?nèi)為4/5 21l一般來(lái)說(shuō)，腦栓塞3d以?xún)?nèi)都出現(xiàn)栓子 移 動(dòng)，自溶和血管再通 腦血栓形成的血管再通則 較遲，而且往往是部分性 22二、溶栓治療的 理論基礎(chǔ)及藥物1溶栓治療的理論基礎(chǔ) 23l 正常生理情況下，血管損傷時(shí)凝血使纖維蛋白沉積于血管壁損傷處以利損傷血管的修復(fù)，一旦修復(fù)完成，纖維蛋白必須通過(guò)纖溶系統(tǒng)被移除，否則纖維蛋白異常堆積或持續(xù)存在而致血栓形成。24l l 纖溶系統(tǒng)的功能主要是依靠纖溶酶的溶解蛋白作用來(lái)實(shí)現(xiàn)，纖溶酶可溶解纖維蛋白、纖維蛋白原、前凝血因子V、VII、VIII和血小板受體，纖溶酶先以無(wú)活性的酶原形式存在。25l 血管內(nèi)皮細(xì)胞能合成和釋放 組織型纖維蛋白溶酶原激活物（tissue plasminogen activitor,tPA）和 纖維蛋白溶酶原激活物抑制物（plasminogen activitor inhibitor,PAI）26l 正常情況下，tPA受PAI的特異性抑制和調(diào)控，當(dāng)血管中有血栓存在時(shí)，tPA和纖溶酶原結(jié)合于纖維蛋白表面，產(chǎn)生纖溶酶，水解纖維蛋白 27l 結(jié)合在纖維蛋白表面的纖溶酶還能抗拒血循中2抗纖溶酶的滅活作用 而游離于血漿的纖溶酶卻很快被滅活 28l 臨床的溶栓治療 主要是指通過(guò)纖溶酶降解血栓內(nèi)的纖維蛋白和纖維蛋白原等物質(zhì)，溶解血栓 292溶栓藥物 凡能使促纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶的藥物均有溶栓作用 30l l 目前現(xiàn)有的溶栓藥物有目前現(xiàn)有的溶栓藥物有 鏈激酶鏈激酶（streptokinase,SKstreptokinase,SK）尿激酶尿激酶（urokinase,UKurokinase,UK）tPAtPA 單鏈尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活單鏈尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活 劑劑（single chain urokinasetypesingle chain urokinasetype plasmogen activator,scuPA plasmogen activator,scuPA）前兩種為第一代溶栓藥前兩種為第一代溶栓藥 后兩種為第二代溶栓藥后兩種為第二代溶栓藥31（1）SK：是從溶血鏈球菌培養(yǎng) 液中提取的一種蛋白質(zhì)，屬間接纖溶酶原激活劑，分子量47000D，需先與纖溶酶原形成復(fù) 合物，再使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶 32（2）UK 是從人尿或人腎培養(yǎng)物中提取的一種蛋白酶白色或類(lèi)白色粉末可溶于水 33 含有高分子量（54000道爾頓25%）和低分子量（33000道爾頓75%）兩種成分，高分子量含量大于90%的制劑 溶栓效果較好 UK能直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為 纖溶酶。34 SK和UK均屬于 非選擇性纖維蛋白溶解劑能使血漿內(nèi)的纖溶酶原被激活 35l結(jié)果引起 短暫高纖溶酶血癥 消耗血液中的2抗纖酶 降解血漿中的凝血因子V、VII、VIII 產(chǎn)生全身性溶栓作用及抗凝狀態(tài)36l SK由于用藥后出血發(fā)生率高以及有過(guò)敏性和抗原性，因此目前已很少用于溶栓。37（3 3）tPA 是一種絲氨酸蛋白酶，分子量為是一種絲氨酸蛋白酶，分子量為 70000D70000D，除血管內(nèi)皮細(xì)胞外，子宮，除血管內(nèi)皮細(xì)胞外，子宮組組 織亦能合成和分泌，屬天然的選擇性織亦能合成和分泌，屬天然的選擇性 纖溶酶原激活劑，纖溶酶原激活劑，19851985年通過(guò)年通過(guò)DNADNA重重 組技術(shù)可生產(chǎn)重組組織型纖維蛋白溶組技術(shù)可生產(chǎn)重組組織型纖維蛋白溶 酶原激活劑（酶原激活劑（recombinant tissue recombinant tissue type plasminogen activator,type plasminogen activator,rtPArtPA）38l第一代重組組織型纖溶酶元激活物，1999年FDA批準(zhǔn)臨床使用,半衰期36min,可結(jié)合在血栓表面，但穿透性差，再閉塞者多見(jiàn)。l第二代，商品名alteplase(阿太普酶），已在多個(gè)大型RCT研究中獲得成功，半衰期15-18min,穿透性增加，再閉塞減少。l第三代，商品名reteplase39 tPA 能能選選擇擇性性與與血血栓栓表表面面的的纖纖維維蛋蛋白白結(jié)結(jié)合合，結(jié)結(jié)合合后后的的復(fù)復(fù)合合物物對(duì)對(duì)纖纖溶溶酶酶原原有有很很高高的的親親和和力力，在在血血栓栓部部位位有有效效地地使使纖纖溶溶酶酶原原轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化化為為纖纖溶溶酶酶，并并發(fā)發(fā)生生溶溶栓栓作作用用，因因此此很很少少產(chǎn)產(chǎn)生生全全身身纖纖溶溶狀狀態(tài)態(tài)和和抗抗凝凝狀狀態(tài)態(tài)，優(yōu)優(yōu)于于UKUK，但但價(jià)價(jià)格格昂昂貴貴，限限制其臨床廣泛應(yīng)用。制其臨床廣泛應(yīng)用。40rtPA的作用機(jī)制l血液凝固纖維蛋白原 纖維蛋白纖維蛋白與纖溶酶原結(jié)合rtPA纖維蛋白溶解41（4）scuPA 是一種單鏈絲氨酸蛋白酶，分 子量約為55000D，可從尿，血漿 和細(xì)胞培養(yǎng)液中提取，亦可通過(guò) DNA重組技術(shù)生產(chǎn)。42l l血漿中的scuPA與一種抑制劑結(jié)合而無(wú)活性，當(dāng)發(fā)生血栓時(shí)，血栓中的纖維蛋白能中和或取代這種抑制劑，從而促使scuPA活化，激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，因此scuPA亦被認(rèn)為具有選擇性溶栓的特性。43l l由于scuPA在體內(nèi)亦經(jīng)纖溶酶作用，轉(zhuǎn)化為雙鏈UK而有一定的全身纖溶影響。scuPA半衰期與UK相似，約36min，無(wú)抗原性，此藥已用于治療心肌梗死，20mg靜脈注射，繼之60mg靜脈滴注，1小時(shí)滴完。用于治療急性腦梗塞，有待進(jìn)一步研究。44三、溶栓治療的臨床 應(yīng)用及有關(guān)問(wèn)題 451、國(guó)內(nèi)外較大的RCT臨床研究結(jié)果l3項(xiàng)大規(guī)模的鏈激酶溶拴治療研究被提前終止 國(guó)家 時(shí)間窗 意大利急性卒中實(shí)驗(yàn)（MST-I)6h 歐洲多中心急性卒中研究（MAST-E)6h 澳大利亞鏈激酶實(shí)驗(yàn) 4h 原因 ：腦出血發(fā)生率增加、死亡率增加 46美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病卒中研究院rtPA實(shí)驗(yàn)l1995年，624例,3h,隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)；lrtPA 0.9mg/kg和安慰劑，靜脈；l結(jié)果：30天神經(jīng)功能改善程度2組無(wú)顯著性差別，90天藥物組絕對(duì)改善率為1113，顯著優(yōu)于安慰劑組。出血并發(fā)癥：36h時(shí)藥物組有癥狀的腦出血發(fā)生率為6.4%(約1/2死亡)，安慰劑0.6%。l獲FDA認(rèn)證47ECASS-1、ECASS-2l歐洲急性卒中協(xié)作組第一、第二次溶栓研究 ，620例，IV rtPA,1.1mg/kg或安慰劑；結(jié)果：治療時(shí)間窗6h 無(wú)效，但剔除CT已顯示有腦水腫等早期損害的病例時(shí)，則顯示有效性；剔除36h者，僅分析3h者有明顯效果。腦出血并發(fā)癥：發(fā)現(xiàn)該時(shí)間窗的患者其有癥狀的腦出血的發(fā)生率為8.8%（ECASS-2），與NINDS試驗(yàn)中（180mmHg180mmHg或或 舒張壓舒張壓100mmHg100mmHg54有腦出血及SAH病史近6月有腦梗塞病史（有明顯肢體癱瘓等表現(xiàn)）妊娠及月經(jīng)期收縮壓100mmHg，疑為血液動(dòng)力學(xué)機(jī)理所致腦梗塞55嚴(yán)重心、肝、腎功能不全其他一般溶栓治療禁忌證如活動(dòng)性?xún)?nèi)出血，正在使用抗凝劑，近6周外科手術(shù)、分娩、器官活檢及嚴(yán)重創(chuàng)傷，近3月急性心肌梗塞、感染性心內(nèi)膜炎，近半年內(nèi)活動(dòng)性消化潰瘍或胃腸泌尿系大出血，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形，糖尿病性出血性視網(wǎng)膜炎，出血傾向及出血性疾病。56分組lA組：150萬(wàn)單位，1-200生理鹽水30min；lB組：100萬(wàn)單位，1-200生理鹽水30min；lC組：安慰劑，生理鹽水。3組均采用低分子右旋糖酐500ml靜滴，日一，10日。溶栓后24h常規(guī)口服阿司匹林300mg/d，10日，以后改為100mg/d，80日。57l療效判斷 歐洲卒中量表（ESS)；Barthel Index 90d時(shí)生活質(zhì)量。58結(jié) 果l465例，A組155；B組162;C組148。l3h內(nèi)，A/B2組療效一致，但6h內(nèi)A優(yōu)于B。l2組均優(yōu)于安慰劑組。l出血并發(fā)癥：A組：14/155(9.03%);B組:9/162(5.6%)；C組:10/164(6.01%。l死亡率：A組16/170;B組19/177;C組:10/164.59溶栓治療中關(guān)心的幾個(gè)具體問(wèn)題601溶栓治療的時(shí)間窗l(fā) 溶栓治療的目的是溶解血栓，使閉塞的血管再通，及時(shí)恢復(fù)供 血，挽救缺血半暗帶區(qū)的腦組織 避免發(fā)生壞死。61l l有很多因素可影響溶栓治療時(shí)間窗，動(dòng)物不同種屬存在較大差異，小鼠局部腦梗死的治療時(shí)間窗180mmHg180mmHg，舒張壓舒張壓100100；l l血漿纖維蛋白原，凝血因子血漿纖維蛋白原，凝血因子V V VIII VIII被溶解，引起的纖溶及凝被溶解，引起的纖溶及凝 血障礙，特別是溶栓藥物用血障礙，特別是溶栓藥物用 量過(guò)大。量過(guò)大。86（2）其他部位出血 l l常見(jiàn)的有血管被穿刺的部位、泌尿道及胃腸道出血，皮膚出血，陳清棠教授總結(jié)的409例中有7.5%出現(xiàn)這些部位的出血。87l如出血合并低纖維蛋白血 癥和其他凝血因子缺乏時(shí) 可輸新鮮血漿或全血，并 應(yīng)用六氨基已酸。88II：過(guò)敏反應(yīng)l l用SK者約10%出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，UK出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)罕見(jiàn)，且輕，過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)為支氣管痙攣、皮疹和發(fā)熱，若出現(xiàn)過(guò)敏應(yīng)停藥，同時(shí)給予腎上腺皮質(zhì)激素或抗組胺藥。89急性腦梗死溶栓治療臨床處理方案圖解90 到達(dá)急診病房 緊急評(píng)估無(wú)力的原因？是否在癥狀出現(xiàn)3h內(nèi)？是否除外與卒中相似的疾??？有無(wú)確定的排除標(biāo)準(zhǔn)？（詳細(xì)見(jiàn)后）91CT掃描未發(fā)現(xiàn)出血？以上答案均為肯定的，為入選溶栓治療的患者開(kāi)始靜脈溶栓治療92rtPA 0.9mg/kg2min給予劑量的10余下的60min給予保持血壓185/110mmHgaPTT、Pt延長(zhǎng)或INP為正常的1.5,PLT100已知的溶栓禁忌癥：近期進(jìn)行大手術(shù)（21d）、活動(dòng)性出血、不能壓迫的部位進(jìn)行過(guò)動(dòng)脈穿刺或近期頭顱外傷（21d)96相對(duì)禁忌癥意識(shí)水平低下CT掃描示大面積早期缺血改變血糖22.2mmol/L妊娠(最小或無(wú)資料）心內(nèi)膜或心包炎、近期急性心肌梗死卒中發(fā)生時(shí)出現(xiàn)癲癇既往有胃腸道或胃潰瘍出血、顱內(nèi)或脊髓內(nèi)出血、亞急性頭部外傷或顱內(nèi)出血嚴(yán)重的基礎(chǔ)性?xún)?nèi)科疾病（肝衰、轉(zhuǎn)移癌）97 謝 謝98