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1、,提綱,生產(chǎn)管理的基本要求法規(guī)相關(guān)內(nèi)容生產(chǎn)管理內(nèi)容,生產(chǎn)管理的基本要求,生產(chǎn)管理是指從人員、物料、設(shè)備等資源到最終產(chǎn) 品或服務(wù)的轉(zhuǎn)換中所進(jìn)行的組織、計(jì)劃與控制。 生產(chǎn)管理是對(duì)藥品生產(chǎn)全過(guò)程控制，實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)制造過(guò)程的有效性和適宜的確認(rèn)執(zhí)行和控制。為貫徹藥品設(shè)計(jì)的安全、有效和質(zhì)量控制，必須嚴(yán)格執(zhí)行藥品注冊(cè)批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)應(yīng)設(shè)定關(guān)鍵的控制參數(shù)和可接受的控制范圍，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)條件的可控和狀態(tài)的可重現(xiàn)性。為確保藥品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定，最大限度的減少生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。,法規(guī)要求（2010版GMP）,第一百八十四條所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程

2、進(jìn)行操作并有相關(guān)記錄，以確保藥品達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊(cè)批準(zhǔn)的要求。（2010版GMP新增條款）-對(duì)生產(chǎn)管理提出總的管理要求，強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)工藝的法規(guī)符合性要求。第一百八十五條應(yīng)當(dāng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。第一百八十六條應(yīng)當(dāng)建立編制藥品批號(hào)和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號(hào)。除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。-防止變相延長(zhǎng)有效期的行為，確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)的質(zhì)量。,法規(guī)要求（2010版GMP）,第一百八十七條每批產(chǎn)品

3、應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差異，必須查明原因，確認(rèn)無(wú)潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)后，方可按照正常產(chǎn)品處理。第一百八十八條不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒(méi)有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。（合理安排生產(chǎn)操作，做好有效隔離。）第一百八十九條在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當(dāng)保護(hù)產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。（強(qiáng)調(diào)控制污染。如：環(huán)境控制、采用密閉設(shè)備生產(chǎn)、規(guī)范人員操作等。）,法規(guī)要求（2010版GMP）,第一百九十一條生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)當(dāng)貼簽標(biāo)識(shí)或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號(hào)，如有必要，還應(yīng)當(dāng)

4、標(biāo)明生產(chǎn)工序。第一百九十二條容器、設(shè)備或設(shè)施所用標(biāo)識(shí)應(yīng)當(dāng)清晰明了，標(biāo)識(shí)的格式應(yīng)當(dāng)經(jīng)企業(yè)相關(guān)部門批準(zhǔn)。除在標(biāo)識(shí)上使用文字說(shuō)明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標(biāo)識(shí)物的狀態(tài)（如待驗(yàn)、合格、不合格或已清潔等）。第一百九十三條應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)品從一個(gè)區(qū)域輸送至另一個(gè)區(qū)域的管道和其他設(shè)備連接，確保連接正確無(wú)誤。（避免人為差錯(cuò)。）第一百九十四條每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場(chǎng)，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒(méi)有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對(duì)前次清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)。(每次：每個(gè)生產(chǎn)階段。）,法規(guī)要求（2010版GMP）,第一百九十五條應(yīng)當(dāng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)當(dāng)按照偏

5、差處理操作規(guī)程執(zhí)行。第一百九十六條生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。第一百九十七條 生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染。（如： 在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；采用階段性生產(chǎn)方式；設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級(jí)別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制；在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服；采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過(guò)濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置；生產(chǎn)和清潔過(guò)程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；液體制劑的配制、過(guò)濾、灌封、滅菌等

6、工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成；）,生產(chǎn)管理的內(nèi)容,一、產(chǎn)品要素1、機(jī)構(gòu)與人員2、物料3、廠房設(shè)施4、設(shè)備5、公用系統(tǒng)二、生產(chǎn)管理關(guān)鍵控制項(xiàng)目1、批次管理2、清場(chǎng)管理,生產(chǎn)管理的內(nèi)容,三、生產(chǎn)過(guò)程管理1、工藝規(guī)程、崗位操作法2、批生產(chǎn)記錄3、生產(chǎn)操作4、包裝操作5、防止交叉污染和微生物污染，防止混淆和差錯(cuò)6、物料平衡7、生產(chǎn)中發(fā)生異常情況8、不合格品管理,產(chǎn)品要素之機(jī)構(gòu)與人員,人是生產(chǎn)活動(dòng)中最積極、最活躍的因素，人員管理的最終目的是充分調(diào)動(dòng)人的積極性、創(chuàng)造性，激發(fā)人的潛力，為生產(chǎn)服務(wù)。組織機(jī)構(gòu)齊全人員崗位職責(zé)明確人員培訓(xùn)到位,產(chǎn)品要素之物料,原輔包是產(chǎn)品的物質(zhì)基礎(chǔ)。在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)對(duì)物料進(jìn)行嚴(yán)格管理，

7、并建立中間物料管理制度，規(guī)定中間過(guò)程物料包裝形式、標(biāo)示方法、貯存和轉(zhuǎn)運(yùn)要求、貯存時(shí)限、驗(yàn)收要求等。確保中間過(guò)程物料不被污染和交叉污染、不發(fā)生差錯(cuò)。第一百一十八條中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存。第一百一十九條中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)有明確的標(biāo)識(shí)，并至少標(biāo)明下述內(nèi)容：（一）產(chǎn)品名稱和企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品代碼；（二）產(chǎn)品批號(hào)；（三）數(shù)量或重量（如毛重、凈重等）；（四）生產(chǎn)工序（必要時(shí)）；（五）產(chǎn)品質(zhì)量狀態(tài)（必要時(shí)，如待驗(yàn)、合格、不合格、已取樣）。,產(chǎn)品要素之廠房設(shè)施,1、GMP風(fēng)險(xiǎn)（設(shè)計(jì)時(shí)考慮GMP的符合性，根據(jù)法規(guī)要求進(jìn)行設(shè)計(jì)）；2、物流（廠房設(shè)計(jì)時(shí)，物料流是需要考慮的關(guān)鍵要素。物料傳送方法

8、：重力轉(zhuǎn)移、壓縮空氣、真空傳送、容器傳送等）；3、產(chǎn)品和工藝特性（如：產(chǎn)品分類、防爆設(shè)計(jì)、吸濕性等）；4、環(huán)境、健康與安全考慮（危險(xiǎn)物料、特殊藥品的操作、環(huán)境保護(hù)等）；5、功能區(qū)劃分（工藝操作單元、輔助單元等）。,產(chǎn)品要素之設(shè)備,設(shè)備是藥品生產(chǎn)的重要資源之一。需要根據(jù)產(chǎn)品的劑型特點(diǎn)和生產(chǎn)規(guī)模選擇合適的設(shè)備，配備必要的工藝控制及設(shè)備的清洗、消毒、滅菌等功能，滿足其生產(chǎn)工藝控制需要，降低污染和交叉污染的發(fā)生，并保證藥品生產(chǎn)的質(zhì)量、成本和生產(chǎn)效率的管理需要。建立完善的設(shè)備管理系統(tǒng)保證設(shè)備的選型，通過(guò)完整的驗(yàn)證流程保證設(shè)備的性能滿足預(yù)期要求，在使用中通過(guò)必要的校準(zhǔn)、清潔、維護(hù)手段，保證設(shè)備的有效運(yùn)行，

9、并通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程控制、預(yù)防維修、效驗(yàn)、再驗(yàn)證等方式維持驗(yàn)證狀態(tài)。從設(shè)備選型、采購(gòu)到設(shè)備報(bào)廢的全過(guò)程叫設(shè)備生命周期管理。,產(chǎn)品要素之公用系統(tǒng),潔凈空調(diào)系統(tǒng)1、潔凈區(qū)的潔凈級(jí)別和檢測(cè)要求；2、潔凈室內(nèi)表面的考慮；3、日常監(jiān)控項(xiàng)目及頻次。制藥用水系統(tǒng)1、按照防止微生物、化學(xué)或物理污染的工藝進(jìn)行水的生產(chǎn)、儲(chǔ)存及輸送分配；2、對(duì)系統(tǒng)的使用及任何計(jì)劃外的維護(hù)或改裝工作都需事先征得QA部門的批準(zhǔn)；3、應(yīng)對(duì)制藥用水及原水進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。,生產(chǎn)管理關(guān)鍵控制項(xiàng)目-批次管理,批次管理批的定義：經(jīng)一個(gè)或若干個(gè)加工過(guò)程生產(chǎn)的、具有與其均以質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。批號(hào)的定義:用于識(shí)別一個(gè)特定批的具有唯一

10、性的數(shù)字和（或）字母的組合。批號(hào)編制以簡(jiǎn)單識(shí)別為原則，確保生產(chǎn)批次的追溯性和唯一性。非無(wú)菌固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。(如果使用多臺(tái)壓片機(jī)、填充機(jī)、包衣機(jī)等設(shè)備的，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證卻有同一性能，可視為同一設(shè)備）。非無(wú)菌液體制劑以灌裝前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。批號(hào)應(yīng)明確標(biāo)準(zhǔn)于批記錄的每一頁(yè)以及藥品的標(biāo)簽及包裝物上。,生產(chǎn)管理關(guān)鍵控制項(xiàng)目-清場(chǎng)管理,為了防止藥品生產(chǎn)中不同批號(hào)、品種、規(guī)格之間的污染和交叉污染，各生產(chǎn)工序在生產(chǎn)結(jié)束、更換品種及規(guī)格或換批號(hào)前，應(yīng)徹底清理及檢查作業(yè)場(chǎng)所。有效的清場(chǎng)管理程序，可以防止混藥事故的發(fā)生。清場(chǎng)分為大清

11、場(chǎng)和小清場(chǎng)，大清場(chǎng)是指換品種時(shí)或者連續(xù)生產(chǎn)一定批次后進(jìn)行的清場(chǎng)（全清潔、目視檢查、更換標(biāo)示），小清場(chǎng)是指同品種生產(chǎn)的批間清場(chǎng)和生產(chǎn)完工后的每日清場(chǎng)（表面清潔、目視檢查）。調(diào)換品種時(shí)、規(guī)格時(shí)，必須對(duì)原料、輔料、包裝材料、標(biāo)簽、說(shuō)明書等的領(lǐng)用數(shù)、使用數(shù)和剩余數(shù)認(rèn)真核對(duì)，核對(duì)無(wú)誤后認(rèn)真填寫記錄，對(duì)不再使用的原料、輔料、包裝材料、標(biāo)簽、說(shuō)明書要及時(shí)清場(chǎng)，返回庫(kù)里。對(duì)印有批號(hào)的標(biāo)簽、包裝材料不得涂改使用，應(yīng)由專人負(fù)責(zé)及時(shí)銷毀，并做好記錄。,生產(chǎn)過(guò)程管理-依法操作（生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法、批生產(chǎn)記錄）,生產(chǎn)工藝規(guī)程：規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原輔料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說(shuō)明、 注意事項(xiàng)、包

12、括生產(chǎn)過(guò)程中控制的一個(gè)或一套文件。 其內(nèi)容至少包括：品名、劑型、處方，生產(chǎn)工藝及包裝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品 、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及貯存注意事項(xiàng)，物料平衡的計(jì)算方法，成品容器、包裝材料的要求等。生產(chǎn)工藝是由國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的， 企業(yè)應(yīng)按照品種申報(bào)和國(guó)家局批件制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的修訂應(yīng)按規(guī)定辦理審 批手續(xù)。它是企業(yè)的“生產(chǎn)大法”。 根據(jù)驗(yàn)證制訂的操作法和操作SOP要具體， 可操作性強(qiáng)并符合生產(chǎn)實(shí)際，縮小規(guī)?；a(chǎn)和試驗(yàn)、試生產(chǎn)之間的差距批生產(chǎn)記錄是指一個(gè)批次的待包裝品或成品的所有生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史，以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。,生產(chǎn)過(guò)程管理-依法操作（

13、生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法、批生產(chǎn)記錄）,第一百六十八條每種藥品的每個(gè)生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)。第一百六十九條工藝規(guī)程不得任意更改。第一百七十二條批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)避免填寫差錯(cuò)。批生產(chǎn)記錄的每一頁(yè)應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號(hào)。,生產(chǎn)操作,1、開工準(zhǔn)備生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)無(wú)上次生產(chǎn)遺留物： 生產(chǎn)前檢查生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)，按規(guī)定清潔。 有清場(chǎng)合格證 有設(shè)備完好證 計(jì)量器具在檢測(cè)效期內(nèi)，有檢測(cè)合格證。2、物料準(zhǔn)備藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010版）第一百一十七條規(guī)定

14、：用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料應(yīng)當(dāng)集中存放，并作好標(biāo)示。按批生產(chǎn)指令開具限額領(lǐng)料單由車間開具需料送料單，由倉(cāng)庫(kù)配送物料。,生產(chǎn)操作,3、 稱量過(guò)程管理嚴(yán)格執(zhí)行有關(guān)操作的SOP，獨(dú)立操作， 獨(dú)立復(fù)核，分別簽名。確認(rèn)物料與生產(chǎn)指令及操作記錄一致，無(wú)誤。確認(rèn)物料有質(zhì)量部門檢驗(yàn)合格證。確認(rèn)稱量的數(shù)量與生產(chǎn)指令及操作記錄一致。確認(rèn)盛裝的容器標(biāo)記齊全，無(wú)誤。,包裝操作,第二百零四條包裝操作前，還應(yīng)當(dāng)檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無(wú)誤，核對(duì)待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。第二百零五條每一包裝操作場(chǎng)所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號(hào)和批量的生產(chǎn)狀態(tài)。第

15、二百零六條有數(shù)條包裝線同時(shí)進(jìn)行包裝時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。第二百零八條產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)當(dāng)及時(shí)貼簽。未能及時(shí)貼簽時(shí)，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)的操作規(guī)程操作，避免發(fā)生混淆或貼錯(cuò)標(biāo)簽等差錯(cuò)。 第二百零九條單獨(dú)打印或包裝過(guò)程中在線打印的信息（如產(chǎn)品批號(hào)或有效期）均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保其正確無(wú)誤，并予以記錄。如手工打印，應(yīng)當(dāng)增加檢查頻次。第二百一十四條因包裝過(guò)程產(chǎn)生異常情況而需要重新包裝產(chǎn)品的，必須經(jīng)專門檢查、調(diào)查并由指定人員批準(zhǔn)。重新包裝應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)記錄。第二百一十五條在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。

16、第二百一十六條包裝結(jié)束時(shí)，已打印批號(hào)的剩余包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人負(fù)責(zé)全部計(jì)數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號(hào)的印刷包裝材料退庫(kù)，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程執(zhí)行。,防止生產(chǎn)過(guò)程的污染和交叉污染，防止混淆和差錯(cuò),第一百九十七條生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；（二）采用階段性生產(chǎn)方式；不同品種、規(guī)格的制劑生產(chǎn)和包裝不得在同一室內(nèi)進(jìn)行。品種、規(guī)格相同，而批號(hào)不同的產(chǎn)品在同一室內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)或包裝操作中，必須采取有效的隔離措施。,防止污染和交叉污染，混淆和差錯(cuò),各工序要嚴(yán)格執(zhí)行衛(wèi)生管理規(guī)程和清 潔管理規(guī)程，及清場(chǎng)管理規(guī)程。清場(chǎng)A 物料（原輔料、半成品、包裝材料、成品、剩余材料等）B 生產(chǎn)指令、生產(chǎn)記錄等書面文字材料C生產(chǎn)中的各種狀態(tài)標(biāo)志a、生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)志：標(biāo)明正在生產(chǎn)的情況， 內(nèi)容包括正在生產(chǎn)的品名、規(guī)格，批號(hào)等。b、生產(chǎn)設(shè)備狀態(tài)標(biāo)志c、容器狀態(tài)標(biāo)志d、衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)志：已清潔、已消毒、待清潔清潔衛(wèi)生工作,物料平衡的計(jì)算,進(jìn)行物料平衡控制是避免或及時(shí)發(fā)現(xiàn)差錯(cuò)與混藥的有效方法之一。在每個(gè)品種各關(guān)鍵生產(chǎn)工序的批生產(chǎn)記錄或者包轉(zhuǎn)該記錄都要明確規(guī)定物料平衡的計(jì)算方法，