《晚期非小細胞肺癌的分子靶向治療ppt課件.ppt》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《晚期非小細胞肺癌的分子靶向治療ppt課件.ppt（47頁珍藏版）》請在匯文網(wǎng)上搜索。

1、晚期非小細胞肺癌的分子靶向治療,非小細胞肺癌,肺癌是全世界發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤。非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病理類型中的85%，而其中70%的患者確診時已處晚期，全身化療一直是這部分患者的主要治療選擇。,NSCLC的分子靶向治療,隨著分子遺傳學(xué)研究的不斷進展，人們慢慢嘗試識別導(dǎo)致 NSCLC 的關(guān)鍵基因突變。這些存在于癌基因上的遺傳變異能編碼調(diào)控細胞增殖和存活的信號蛋白。癌基因依賴這個概念應(yīng)運而生，而它存在的基礎(chǔ)，是“腫瘤的生存非常依賴于單一的癌基因表達”這一觀點。具體到 NSCLC，其癌基因依賴特性已被證明，也因此誕生了各種特異性的分子靶向藥物。,治療晚期NSCLC的新藥不

2、斷涌現(xiàn),2008 NCCN,治療晚期NSCLC的新藥不斷涌現(xiàn),2014 NCCN,Click to add Title,1,Click to add Title,2,Click to add Title,3,Click to add Title,4,NCCN 2008年,優(yōu)先考慮體力狀態(tài)未區(qū)分組織學(xué)類型無EGFR突變檢測推薦一線治療無EGFR-TKI無持續(xù)或換藥維持治療推薦,Click to add Title,1,Click to add Title,2,Click to add Title,3,Click to add Title,4,NCCN 2011年,組織學(xué)類型取代體力狀態(tài)腺、鱗癌均

3、推薦檢測EGFR突變EGFR突變優(yōu)選選擇EGFR-TKI化療期間檢出，則切換為EGFR-TKI,Click to add Title,1,Click to add Title,2,Click to add Title,3,Click to add Title,4,NCCN 2014年,確定組織類型前，優(yōu)先考慮基因檢測盡可能先檢測EGFR與ALK基因多重/新一代測序方法獲得推薦EGFR M+/ALK陰性，應(yīng)考慮ROS檢測,中位生存期（月）,1970s,1980s,1990s,2010s,0,2,4,6,8,10,12,TKI治療范圍涵蓋了晚期NSCLC的二、三線治療，一線治療甚至維持治療,NSC

4、LC治療征程,有研究結(jié)果顯示，80% 以上的中國晚期肺腺癌患者具有明確的腫瘤驅(qū)動基因，并且 97% 的驅(qū)動基因具有排他性，即大部分患者僅存在一種驅(qū)動基因。,肺腺癌的驅(qū)動基因,已被發(fā)現(xiàn)的肺腺癌的驅(qū)動基因有EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET 基因突變和 ALK，ROS1 和 RET 基因重排。,EGFR-TKI,EGFR基因敏感突變型肺癌是21世紀肺癌臨床研究的最重大發(fā)現(xiàn)，EGFR基因是肺癌眾多驅(qū)動基因中目前研究最多、證據(jù)最充分、了解最透徹的1個分子靶點，以EGFR為靶點的治療已經(jīng)應(yīng)用于晚期NSCLC的各個階段。,靶向藥物的個體化治療,EGFR-TKI的分子流行病學(xué),靶向

5、藥物的個體化治療,2010年7月啟動了一項亞洲晚期肺腺癌患者EGFR突變的分子流行病學(xué)研究（PIONEER），結(jié)果顯示全組患者和中國大陸亞組患者的EGFR基因敏感突變率分別為51.4%和50.2%，表明亞裔患者EGFR基因敏感突變率明顯高于文獻報道的高加索人，意味著有50%的亞裔晚期肺腺癌患者能夠接受EGFR-TKI治療。,靶向藥物的個體化治療,TKI+化療=更長的OS,OPTIMAL研究OS分析,八項隨機研究奠定TKI在EGFR mu（+）一線治療地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncol

6、ogy 2010, Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012,EGFR突變陽性,約70%,約30%,10-11個月,5-6個月,Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.,IPASS：ORR （ EGFR-TKI vs. 化療）,IPASS：癥狀改善率（EGFR-TKI vs. 化療）,Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.,EGFR-TKI,靶向藥物的個體化治療,一線治

7、療對于 EGFR 基因敏感突變的晚期 NSCLC 患者，推薦一線使用 EGFR-TKI；對于 EGFR 基因敏感突變的晚期 NSCLC 患者，可考慮一線化療聯(lián)合間插厄洛替尼 6 個周期，然后采用厄洛替尼維持治療。維持治療對于一線化療獲得疾病控制（PR/CR/SD）的晚期 NSCLC 患者，可考慮吉非替尼或厄洛替尼維持治療。,EGFR-TKI,靶向藥物的個體化治療,二線及后續(xù)治療EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼或?？颂婺幔┛捎糜谕砥?NSCLC 患者的二線或三線治療，而對于 EGFR 基因敏感突變的患者則優(yōu)先推薦 EGFR-TKI；EGFR 野生型的患者不建議優(yōu)先推薦 EGFR-TKI 二線

8、治療。老年及功能狀態(tài)評分低患者的治療對于 EGFR 基因敏感突變的老年患者，推薦使用 EGFR-TKI（吉非替尼或厄羅替尼）治療；對于老年或不能耐受化療、EGFR 突變狀態(tài)未明的 NSCLC 患者，由于中國患者 EGFR 基因突變率較高，且沒有其他有效的治療方式，可試用 EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治療，并密切觀察療效和毒性及不良反應(yīng)。,EGFR-TKI,靶向藥物的個體化治療,EGFR-TKI 耐藥后的治療對于緩慢進展的患者，建議繼續(xù)使用原來的 EGFR-TKI 治療或 EGFR-TKI 聯(lián)合化療；對于快速進展的患者，推薦停用 EGFR-TKI，改用化療；對于局部進展且原有病灶控制良

9、好的患者，建議繼續(xù)使用 EGFR-TKI 并聯(lián)合局部治療。,EGFR-TKI獲得性耐藥機制,T790M突變（占50-60%） 即酪氨酸激酶活化域的790位蘇氨酸殘基被蛋氨酸取代,形成位阻效應(yīng)，影響了TKI預(yù)期靶點的結(jié)合c-MET擴增 擴增激活ErbB3-pI3k信號途徑，繞過被抑制的EGF -R磷酸化激酶通路，通過細胞膜上的c-MET受體磷酸化激酶啟動下游信號傳導(dǎo)通路其他機制 腫瘤微環(huán)境改變，如上皮細胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)等 EGFR旁路信號通路的激活,一線EGFR-TKI失敗后的治療策略,有條件,二線EGFR-TKI治療失敗后？,對于這部分EGFR-TKI失敗比例最高的患者群，其后續(xù)治療也是

10、目前最為活躍探索和研究的目標(biāo)人群。NCCN指南僅推薦要根據(jù)患者的一般情況選擇不同的治療策略。如果患者PS評分為0-2分，可給予試驗性治療；如果患者PS評 分為3-4分，則僅給予最佳支持治療。,棘皮類微管相關(guān)樣蛋白4-間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因,靶向藥物的個體化治療,EML4-ALK是新發(fā)現(xiàn)的肺腺癌驅(qū)動基因,可以通過 PI3K-AKT，MAPK 和 JAKSTAT 途徑導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。 ALK 基因重組并不多見，僅占NSCLC的 4%-7%。它更容易出現(xiàn)在既往少量 / 無吸煙史和年輕的患者身上。病理類型常常是腺癌。約 33% 非 EGFR 和 KRAS 突變的 NSCLC 患者

11、會出現(xiàn) EML4-ALK 突變。而且，EML4-ALK 突變有很強的排他性，即當(dāng)它突變時，其他驅(qū)動基因往往不會發(fā)生變異。,EML4-ALK融合基因抑制劑,靶向藥物的個體化治療,克唑替尼是繼EGFR-TKI之后、NSCLC分子靶向治療發(fā)展歷程中的一個重要的里程碑，用于治療EML4-ALK表達的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。PROFILE 1014研究的初步結(jié)果顯示，克唑替尼組與含鉑方案化療一線治療相比，中位PFS顯著延長（10.9比7.0個月）。2012年，NCCN NSCLC臨床指南推薦，晚期NSCLC患者開始治療前應(yīng)進行EML4-ALK檢測，并建議陽性患者首先接受克唑替尼治療。,靶向藥物的

12、個體化治療,約40%的ALK陽性NSCLC患者對克唑替尼原發(fā)耐藥。其耐藥機制復(fù)雜多樣，已成為阻礙ALK陽性NSCLC靶向治療的最大障礙。新一代ALK抑制劑色瑞替尼的I期臨床研究結(jié)果顯示，其對克唑替尼耐藥及存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病灶的患者具有較好的療效。2014年4月，F(xiàn)DA批準色瑞替尼用于治療ALK陽性、經(jīng)克唑替尼治療疾病進展或不能耐受的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。,ALK耐藥的治療,靶向藥物的個體化治療,色瑞替尼是第二代的 ALK 抑制劑，可用于初治的或克唑替尼治療失敗的 ALK 陽性腫瘤。其對初治和克唑替尼治療失敗的患者的 ORR 分別為 66% 和 55%。最近，美國藥品食品管理局（FDA）批準

13、色瑞替尼用于 ALK 陽性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌和克唑替尼治療失敗的非小細胞肺癌患者。,靶向藥物的個體化治療,Shaw AT, et al. N Engl J Med.2014Mar 27;370(13):1189-97.,2014年4月，F(xiàn)DA批準 ceritinib 治療克唑替尼不耐受或進展的 ALK 陽性、轉(zhuǎn)移性NSCLC患者,MTD：最大耐受劑量,靶向藥物的個體化治療,114例患者接受了Ceritinib 400mg/d 治療，ORR 58%82例既往接受過克唑替尼治療患者，ORR 56%34例既往未接受過克唑替尼治療患者，ORR 62%,色瑞替尼在晚期、ALK陽性，包括克唑替尼治療進展

14、的NSCLC高度有效，不論患者是否存在ALK耐藥突變,Shaw AT, et al. N Engl J Med.2014Mar 27;370(13):1189-97.,靶向藥物的個體化治療,ROS1 全稱 c-ros 原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。ROS1 染色體的易位可以激活 ROS1 激酶活性。ROS1 常常出現(xiàn)在從不吸煙的年輕人身上。通常的病理類型為腺癌。突變者約占 NSCLC 總數(shù)的 3%。臨床研究顯示，克唑替尼對 ROS1 陽性的 NSCLC 有效，其 ORR 達 56%。,ROS1 染色體易位,靶向藥物的個體化治療,KRAS 基因突變,伴有KRAS 基因突變的 NSCL

15、C 患者會有更高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移幾率。腺癌、吸煙史及白色人種是 KRAS 突變的危險因素。目前治療 KRAS 基因突變的晚期非小細胞肺癌藥物主要針對 KRAS 的下游通路，如 MEK。在一項隨機研究中，口服的 MEK 抑制劑司美替尼聯(lián)合化療用于經(jīng)治的 KRAS 突變非小細胞肺癌患者。與單純化療相比，其 ORR(37%：0%)、PFS（5.3 個月：2.1 個月）、OS（9.4 個月：5.2 個月）均有了長足的進步。,靶向藥物的個體化治療,BRAF 基因能編碼絲氨酸 / 蘇氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的一員。只有 1%-3% 的非小細胞肺癌會出現(xiàn) BRAF 基因突變，這其中有 50% 是 BRAF

16、 V600E 位點突變。BRAF 基因突變更容易出現(xiàn)腺癌中，而 BRAF V600E 在女性和不吸煙的患者中更常見。BRAF 抑制劑有達拉菲尼和威羅菲尼，他們對 BRAF V600E 突變的 NSCLC 患者有效。,BRAF 基因突變,血管生成抑制劑,靶向藥物的個體化治療,對于PS評分 0-1 分的晚期非鱗 NSCLC 患者，在沒有明顯咯血和腫瘤侵犯大血管的情況下，推薦在一線化療（卡鉑 / 紫杉醇或順鉑 / 吉西他濱）基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗（貝伐單抗在我國暫無肺癌適應(yīng)證，但預(yù)計不久能獲得 CFDA 批準）；對于晚期 NSCLC 患者可采用長春瑞濱 / 順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素。,肺鱗狀細胞癌是NSCLC的重要亞型，大約占 20-30% 的病例。在鱗狀細胞癌中，EGFR 基因突變非常罕見，只有成纖維細胞生長因子受體 -1（FGFR1）的基因擴增，盤狀結(jié)構(gòu)域受體 2（DDR2）基因突變和 PI3KCA 基因的擴增和突變比較常見。針對上述變異的靶向治療藥物在臨床上也確實非常有效。,肺鱗狀細胞癌的驅(qū)動基因,2012年，癌癥基因組圖譜研究組（TCGA）采用二代測序技術(shù)分析了178例肺鱗癌患者的基