《晚期非小細(xì)胞肺癌的免疫及靶向治療新進(jìn)展ppt課件.ppt》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《晚期非小細(xì)胞肺癌的免疫及靶向治療新進(jìn)展ppt課件.ppt（63頁珍藏版）》請在匯文網(wǎng)上搜索。

1、晚期NSCLC免疫和靶向治療新進(jìn)展,寧波市第二醫(yī)院放化療科饒創(chuàng)宙,主要內(nèi)容,1.免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活: （Imprime PGG）2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于NSCLC的二線治療,主要內(nèi)容,1.免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2)

2、.目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活: Imprime PGG2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療,The hallmarks of cancer.Cell. 2000,Hallmarks of cancer: the next generation.Cell. 2011,惡性腫瘤的特征（腫瘤微環(huán)境）,新增4個特征,腫瘤微環(huán)

3、境,Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg,腫瘤免疫和免疫逃逸機(jī)制,免疫平衡狀態(tài),enhancer,regulator,suppressor,Balance of immunostimulation and immunosuppression in tumor immunology,stimulation,suppression,Immunosurveillance and immunotherapy,Immune escape and immunosuppression,stimulation,stimulation,suppression,suppressi

4、on,NSCLC免疫治療方法免疫檢查點(diǎn)抑制劑,肺癌主動免疫治療,1.靶向T細(xì)胞共抑制分子的單抗治療 CTLA-4、PD-1與配體相結(jié)合可導(dǎo)致： T細(xì)胞對于腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)減弱，持續(xù)的信號可導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭，包括增殖、分泌細(xì)胞因子、裂解腫瘤細(xì)胞的功能下調(diào)。,阻斷共抑制分子信號能夠活化T細(xì)胞，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答,主要內(nèi)容,1.免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)

5、制激活: Imprime PGG2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療,Ipilimumab,CTLA-4: 下調(diào) T-cell 活化Ipilimumab：全人源化單克隆抗體阻斷CTLA-4 受體增強(qiáng) T cell 活化,Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol. 2006;90:297-339,Ipilimumab：作用機(jī)理,T cell,TCR,CTLA4,APC,MHC,B7,T-cell inhibition,T cell,TCR,CTLA4,APC,MH

6、C,B7,T-cell activation,T cell,TCR,CTLA4,APC,MHC,B7,T-cell potentiation,IPILIMUMABblocksCTLA-4,CD28,CD28,近年來臨床研究中治療肺癌明確有效的單抗 1. IpilimumabNow being tested in phase III trials for NSCLC and for SCLC .Other open ipilimumab trials include:A phase II trial of ipilimumab plus chemotherapy before surgery f

7、or patients with NSCLC.A phase I trial of ipilimumab plus targeted therapies (erlotinib or crizotinib) for patients with stage IV NSCLC who also have EGFR or ALK mutations.A phase I trial of ipilimumab plus Gleevec (imatinib mesylate), a c-Kit inhibitor, for patients with advanced cancer, including

8、lung cancer. 2. Tremelimumab Another antibody targeting the CTLA-4 molecule, is being tested in a phase II clinical trial,CTLA-4 mAb,主要內(nèi)容,1.免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活: Imprime PGG2. 新靶向藥物

9、和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療,抗PD-1/PD-L1Ribas A. N Engl J Med 2012; 366(26):2517-2519.,抗PD-1,1. Nivolumab 2. Pembrolizumab (MK-3475),抗PD-1,1. Nivolumab 2. Pembrolizumab (MK-3475),Nivolumab:持久有效，里程碑意義的生存時間MPDL3289A研究評價該藥在NSCLC治療中“力挽狂瀾”,Nivolumab與PD-L1表達(dá)Scott J. Antonia et a

10、l. WCLC 2013 P2.11-035,Nivolumab的最新進(jìn)展,.這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的、多中心、多國家參與的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果.期中分析結(jié)果：Nivolumab組患者的中位OS 為9.2個月 (95% CI: 7.3, 13.3)， 多西他賽組為6個月(95% CI: 5.1, 7.3) 風(fēng)險比 0.59% CI: 0.44, 0.79, p=0.00025。,(PD-1)-阻斷抗體,Nivolumab的最新進(jìn)展,因期中分析結(jié)果出色，施貴寶公司提前終止試驗(yàn)，美國FDA 2015年3月4日批準(zhǔn)了nivolumab用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌。,

11、抗PD-1,1. Nivolumab 2. Pembrolizumab (MK-3475),Pembrolizumab (MK-3475)治療晚期NSCLC的安全性和臨床活性,Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.,KEYNOTE-001：研究設(shè)計,療效評估每9周進(jìn)行一次主要評估標(biāo)準(zhǔn)：RECIST v1.1 (獨(dú)立中心評估)次要評估標(biāo)準(zhǔn)：免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn) (irRC) (研究者審查),Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.,(PD-1)-阻斷抗體,抗腫瘤活性(RECIST v1.1，中心評估),a包括確認(rèn)和

12、未確認(rèn)緩解；b數(shù)據(jù)截止日期為2014年3月3日,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,生存期評估：初治 vs. 復(fù)治,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,生存期評估：不同劑量,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,PD-L1表達(dá)水平與緩解率,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,生存期評估：PD-L1表達(dá),PD-L1強(qiáng)陽性：=50%的腫瘤細(xì)胞PD-L1弱陽性：1-49%的腫瘤細(xì)胞染色陰性為PD-L1無表

13、達(dá),PD-L1強(qiáng)陽性患者較弱陽性/陰性患者的PFS更長(HR=0.52; 95%CI:0.33-0.80)PD-L1強(qiáng)陽性患者較弱陽性/陰性患者的OS更長(HR=0.59; 95%CI:0.35-0.99),Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,治療相關(guān)的不良事件,* 僅列出了1-2級特定不良事件術(shù)語,Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.,任何等級不良事件，發(fā)生率5%,3-4級不良事件或不良事件導(dǎo)致停藥,總結(jié)與結(jié)論,Pembrolizumab毒性可耐受、可控Pembrolizumab一線治療PD-L1

14、+NSCLC的抗腫瘤活性穩(wěn)健RECIST評估的ORR為26%，irRC評估的為47%RECIST和irRC評估的緩解者中分別有100%和90%仍維持緩解 (中位緩解持續(xù)時間仍未達(dá)到)RECIST和irRC評估的緩解者中分別有64%和86%仍接受治療RECIST和irRC評估中位PFS分別為27周和37周額外的50例既往未接受治療的PD-L1+患者入組KEYNOTE-001研究，進(jìn)行生物標(biāo)記物驗(yàn)證部分的研究在最終分析時，總?cè)巳簩⒉捎门R床試驗(yàn)檢測的50%截點(diǎn)進(jìn)行分析,KEYNOTE-024比較pembrolizumab單獨(dú)治療與含鉑類雙藥化療對于既往未接受治療的PD-L1+轉(zhuǎn)移性NSCLC患者療效

15、的3期研究2014年9月開始進(jìn)行招募KEYNOTE-010比較兩個劑量pembrolizumab與多西他賽對于既往接受治療的NSCLC患者療效的2/3期研究,Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.,抗PD-L1,MPDL-3280A,24周,MPDL3280A (抗PD-L1) ：Phase Ia (NSCLC) 療效 (研究者評估)：鱗癌與非鱗癌療效相似,RECIST 1.1(ORR),SD24周,周PFS,全組 (n=175) 21% 19% 42%NSCLC (n=53) 23% 17% 45%非鱗癌 (n=42) 21% 17% 44%鱗癌

16、(n=11) 27% 18% 46%Soria JC, et al. 2013 ESMO Abstract 3408.,MPDL3280A Ia期 (NSCLC) ：IHC亞組分析 療效 (研究者評估)：PD-L1表達(dá)與臨床獲益相關(guān),NSCLC人群(n=53),ORR%(n/n),PD%(n/n),IHC 3 83%(5/6) 17%(1/6)IHC 2 和 3 46%(6/13) 23%(3/13)IHC 1 31%(8/26) 38%(10/26)合計 23%(12/53) 40%(21/53)Soria JC, et al. 2013 ESMO Abstract 3408.,MPDL3280A最新進(jìn)展,2015.5.13羅氏公司更新了一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，該試驗(yàn)有287名既往有過治療的非小細(xì)胞肺癌患者參與，試驗(yàn)結(jié)果顯示，與那些以化療治療的患者相比，這款免疫治療藥物使那些有最高水平該生物標(biāo)志物患者的死亡風(fēng)險降低53%。生存期的改善還可以在有較低PD-L1水平的患者中觀察到，但差異并不明顯?！癙D-L1表達(dá)越多，受益越大，”羅氏基因泰克單元的首席醫(yī)療官Horning如是稱。在5月13日發(fā)布的