晚期非小細(xì)胞肺癌的免疫及靶向治療新進(jìn)展（優(yōu)選）晚期非小細(xì)胞肺癌的免疫及靶向（優(yōu)選）晚期非小細(xì)胞肺癌的免疫及靶向治療新進(jìn)展治療新進(jìn)展主要內(nèi)容主要內(nèi)容1.免疫部分免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn)惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展：目前熱門的免疫治療進(jìn)展：a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等)b.抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等）抗抗PD-L1(MPDL-3280A等）等）c.通過補(bǔ)體受體通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活）依賴性機(jī)制激活:Imprime PGG2.新靶向新靶向藥物和化物和化療的的聯(lián)合合a.Necitumumab聯(lián)合化合化療用于用于鱗癌一癌一線治治療b.Ramucirumab聯(lián)合化合化療用于二用于二線治治療 The hallmarks of cancer.Cell.2000Hallmarks of cancer:the next generation.Cell.2011惡性腫瘤的特征（腫瘤微環(huán)境）惡性腫瘤的特征（腫瘤微環(huán)境）新增新增4個(gè)特征個(gè)特征腫瘤微環(huán)境腫瘤微環(huán)境維持增殖維持增殖信號(hào)信號(hào)失去生長失去生長抑制抑制抵抗細(xì)胞抵抗細(xì)胞死亡死亡復(fù)制的永復(fù)制的永生化生化侵襲和轉(zhuǎn)侵襲和轉(zhuǎn)移移誘導(dǎo)血管誘導(dǎo)血管形成形成六大特征六大特征促腫瘤的促腫瘤的炎癥炎癥逃避免疫逃避免疫摧毀摧毀基因組不穩(wěn)基因組不穩(wěn)定和突變定和突變細(xì)胞能量細(xì)胞能量異常異常十大特征十大特征Douglas Hanahan,Robert A.Weinberg 腫瘤免疫和免疫逃逸機(jī)制腫瘤免疫和免疫逃逸機(jī)制免疫平免疫平衡狀態(tài)衡狀態(tài)正相調(diào)控正相調(diào)控負(fù)相調(diào)控負(fù)相調(diào)控調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞抑制性樹突狀細(xì)胞抑制性樹突狀細(xì)胞髓系抑制性細(xì)胞髓系抑制性細(xì)胞其他其他細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷細(xì)胞殺傷T輔助細(xì)胞的活性輔助細(xì)胞的活性樹突狀細(xì)胞抗原提呈樹突狀細(xì)胞抗原提呈NK細(xì)胞的活性細(xì)胞的活性其他效應(yīng)細(xì)胞其他效應(yīng)細(xì)胞enhancerregulatorsuppressorBalance of immunostimulation and immunosuppression in tumor immunologystimulationsuppressionImmunosurveillance and immunotherapyImmune escape and immunosuppressionstimulationstimulationsuppressionsuppressionNSCLC免疫治療方法免疫檢查點(diǎn)抑制劑肺癌主動(dòng)免疫治療肺癌主動(dòng)免疫治療 1.1.靶向靶向T T細(xì)胞共抑制分子的單抗治療細(xì)胞共抑制分子的單抗治療 CTLA-4、PD-1與配體相結(jié)合可導(dǎo)致：與配體相結(jié)合可導(dǎo)致：T細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)減弱，持續(xù)的細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)減弱，持續(xù)的信號(hào)可導(dǎo)致信號(hào)可導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭，包括增殖、分泌細(xì)胞功能耗竭，包括增殖、分泌細(xì)胞因子、裂解腫瘤細(xì)胞的功能下調(diào)。細(xì)胞因子、裂解腫瘤細(xì)胞的功能下調(diào)。阻斷共抑制分子信號(hào)能夠活化阻斷共抑制分子信號(hào)能夠活化T細(xì)胞，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答細(xì)胞，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答主要內(nèi)容主要內(nèi)容1.免疫部分免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn)惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展：目前熱門的免疫治療進(jìn)展：a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等)b.抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等）抗抗PD-L1(MPDL-3280A等）等）c.通過補(bǔ)體受體通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活）依賴性機(jī)制激活:Imprime PGG2.新靶向新靶向藥物和化物和化療的的聯(lián)合合a.Necitumumab聯(lián)合化合化療用于用于鱗癌一癌一線治治療b.Ramucirumab聯(lián)合化合化療用于二用于二線治治療 IpilimumabnCTLA-4:下調(diào)下調(diào) T-cell 活化活化nIpilimumab：全人源化單克隆抗體全人源化單克隆抗體阻斷阻斷CTLA-4 受體受體增強(qiáng)增強(qiáng) T cell 活化活化Korman,Peggs and Allison:Adv.In Immunol.2006;90:297-339 Ipilimumab：作用機(jī)理：作用機(jī)理T cellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell inhibitionT cellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell activationT cellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell potentiationIPILIMUMABblocksCTLA-4CD28CD28近年來臨床研究中治療肺癌明確有效的單抗近年來臨床研究中治療肺癌明確有效的單抗近年來臨床研究中治療肺癌明確有效的單抗近年來臨床研究中治療肺癌明確有效的單抗 1.IpilimumabNowbeingtestedinphaseIIItrialsforNSCLCandforSCLC.Otheropenipilimumabtrialsinclude:AphaseIItrialofipilimumabpluschemotherapybeforesurgeryforpatientswithNSCLC.AphaseItrialofipilimumabplustargetedtherapies(erlotiniborcrizotinib)forpatientswithstageIVNSCLCwhoalsohaveEGFRorALKmutations.AphaseItrialofipilimumabplusGleevec(imatinibmesylate),ac-Kitinhibitor,forpatientswithadvancedcancer,includinglungcancer.2.Tremelimumab AnotherantibodytargetingtheCTLA-4molecule,isbeingtestedinaphaseIIclinicaltrialCTLA-4 mAb2006;90:297-339stimulationRECIST和irRC評(píng)估中位PFS分別為27周和37周基于REVEL研究，美國FDA于批準(zhǔn)其用于治療轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。762(95%CI:0.Pembrolizumab毒性可耐受、可控EGFR PS 0 vs.抗CTLA-4 (Ipilimumab等)NSCLC免疫治療方法免疫檢查點(diǎn)抑制劑SQUIRE研究是迄今規(guī)模最大的一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC一線治療的隨機(jī)3期研究Mattson(Eagan,United States of America),M.治療相關(guān)不良事件(%)紫杉+卡鉑+貝伐單抗+Imprime PGGBalance of immunostimulation and immunosuppression in tumor immunology惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn)SQUIRE研究是迄今規(guī)模最大的一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC一線治療的隨機(jī)3期研究生存期評(píng)估：初治 vs.因期中分析結(jié)果出色，施貴寶公司提前終止試驗(yàn)，美國FDA 2015年3月4日批準(zhǔn)了nivolumab用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌。Necitumumab聯(lián)合健擇/順鉑治療安全性可接受2014年9月開始進(jìn)行招募84(95%CI:0.主要內(nèi)容主要內(nèi)容1.免疫部分免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn)惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展：目前熱門的免疫治療進(jìn)展：a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等)b.抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等）抗抗PD-L1(MPDL-3280A等）等）c.通過補(bǔ)體受體通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活）依賴性機(jī)制激活:Imprime PGG2.新靶向新靶向藥物和化物和化療的的聯(lián)合合a.Necitumumab聯(lián)合化合化療用于用于鱗癌一癌一線治治療b.Ramucirumab聯(lián)合化合化療用于二用于二線治治療 抗PD-1/PD-L1RibasA.NEnglJMed2012;366(26):2517-2519.抗抗PD-1 1.Nivolumab 2.Pembrolizumab(MK-3475)抗抗PD-1 1.Nivolumab 2.Pembrolizumab(MK-3475)NSCLC研究中1期研究反應(yīng)率中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間1年OS2年OSNivolumab（抗PD-1）美國ASCO129例晚期17%(22/129）74周42%24%MK-34759（抗PD-1）洛杉磯38例晚期24%有效率51周(中位OS)MPDL3280A法國(抗PD-L1）52例晚期22%有效率46%獲得24周無進(jìn)展生存23%,8/35吸煙反應(yīng)率（更好）17%,1/6非吸煙Nivolumab:持久有效，里程碑意義的生存時(shí)間持久有效，里程碑意義的生存時(shí)間MPDL3289A研究評(píng)價(jià)該藥在研究評(píng)價(jià)該藥在NSCLC治療中治療中“力挽狂瀾力挽狂瀾”Nivolumab與PD-L1表達(dá)ScottJ.Antoniaetal.WCLC2013P2.11-035Nivolumab的最新進(jìn)展.這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的、多中心、多國家參與的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的、多中心、多國家參與的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果.期中分析結(jié)果：期中分析結(jié)果：Nivolumab組患者的中位組患者的中位OS 為為9.2個(gè)月個(gè)月(95%CI:7.3,13.3)，多西他賽組為多西他賽組為6個(gè)月個(gè)月(95%CI:5.1,7.3)風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 0.59%CI:0.44,0.79,p=0.00025。IV期轉(zhuǎn)移性的鱗狀細(xì)胞癌ECOG PS 0-1EGFR陰性ALK陰性含鉑方案化療后進(jìn)展75 mg/m2 多西他賽 q3w（N=137）3mg/kg Nivolumab q2w(N=135)OSOSR1:1(PD-1)-阻斷抗體Nivolumab的最新進(jìn)展的最新進(jìn)展n因期中分析結(jié)果出色，施貴寶公司提前終止試驗(yàn)，美國因期中分析結(jié)果出色，施貴寶公司提前終止試驗(yàn)，美國FDA 2015年年3月月4日批準(zhǔn)了日批準(zhǔn)了nivolumab用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌。期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌?？箍筆D-1 1.Nivolumab 2.Pembrolizumab(MK-3475)Pembrolizumab(MK-3475)Pembrolizumab(MK-3475)治療晚期治療晚期NSCLCNSCLC的安全的安全性和臨床活性性和臨床活性Rizvi NA,et al.2014 ASCO Abstract 8007.Rizvi NA,et al.2014 ASCO Abstract 8007.KEYNOTE-001：研究設(shè)計(jì)療效評(píng)估療效評(píng)估n每每9周進(jìn)行一次周進(jìn)行一次n主要評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：主要評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：RECIST v1.1(獨(dú)立中心評(píng)估獨(dú)立中心評(píng)估)n次要評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)次要評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)(irRC)(研究者審查研究者審查)Rizvi NA,et al.2014 ASCO Abstract 8007.IV期NSCLC患者ECOG PS 0-1EGFR陰性ALK陰性PD-L1陽性1%無全身性類固醇治療無自身免疫性疾病無或穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移Pembrolizumab 10mg/kg q3wPembrolizumab 10mg/kg q2w疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展R第一次給藥的60天內(nèi)強(qiáng)制性活檢1:1(PD-1)-阻斷抗體抗腫瘤活性抗腫瘤活性(RECIST v1.1，中心評(píng)估，中心評(píng)估)a包括確認(rèn)和未確認(rèn)緩解；b數(shù)據(jù)截止日期為2014年3月3日NORR%(95%CI)總計(jì)23621(16-27)治療史236 未經(jīng)治療4226(14-42)曾接受過治