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1、抗結(jié)核藥物的 臨床應(yīng)用,結(jié)核的種類,Back to school,思考題：1.一線抗結(jié)核藥物有哪些？2.服用結(jié)核藥物的飲食注意事項(xiàng)？3.抗結(jié)核藥物的常見不良反應(yīng)有哪些？,主要內(nèi)容,一、結(jié)核藥物的分類二、結(jié)核藥物不良反應(yīng)三、如何正確服用抗結(jié)核藥物,結(jié)核病治療進(jìn)展20世紀(jì)30年代前：治療結(jié)核病主要采取休息、增加營養(yǎng)提高抵抗力、多吸新鮮空氣相結(jié)合的衛(wèi)生營養(yǎng)療法。3050年代：用物理方法壓縮肺組織促進(jìn)病灶愈合，治愈率上升至40%左右。50年代后：隨著鏈霉素、異煙肼、利福平等大量抗結(jié)核藥的出現(xiàn)，化學(xué)療法逐漸成為治療結(jié)核病的主要手段。,結(jié)核藥物的分類,一線藥： 異煙肼 利福平 鏈霉素 吡嗪酰胺 乙胺丁醇

2、INH、 RFP、 SM、 PZA、 EMB、 療效較高、不良反應(yīng)較少；二線藥： 氨硫脲（TB1）卡那霉素（RM）、丁胺卡那霉素（AK）、卷曲霉素（CPM）、對氨基水楊酸（PAS）、乙硫異煙胺（ETH）、丙硫異煙胺（PTH）、環(huán)氨酸（CS）、 毒性較大、療效較差，主要與其他抗結(jié)核病藥配伍。近年來，又開發(fā)研制出一些療效好、毒副作用相對較輕的抗藥，如氧氟沙星和左氧氟沙星等。,異煙肼（INH，又稱雷米封）H,體內(nèi)過程 口服、注射均易吸收； 組織穿透力強(qiáng)，分布廣； 肝臟乙?；x失效：快代謝型/慢代謝型。,抗菌作用 異煙肼只對結(jié)核桿菌有效，對其他細(xì)菌無效。抗藥性 單用易產(chǎn)生抗藥性,異煙肼抗結(jié)核作用特點(diǎn)

3、 高效 低毒 方便 價(jià)廉,臨床應(yīng)用 各種類型結(jié)核，除早期輕癥肺結(jié)核或預(yù)防應(yīng)用外，均宜與其它第一線藥合用。,利福平 (簡稱RFP) R抗菌譜: 對結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌可發(fā)揮殺菌作用?？菇Y(jié)核作用與異煙肼相近，而較鏈霉素強(qiáng)。G+ 球菌特別是金葡菌（耐藥性金葡菌）抗菌強(qiáng)G-球菌：腦膜炎雙球菌G-桿菌：大腸、變形、流感、綠膿桿菌有效高濃度對某些病毒和沙眼衣原體也有抑制作用。,體內(nèi)過程 口服吸收快、完全，食物或PAS同服可減少吸（同服需間隔812小時(shí)） 穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布廣 經(jīng)乙?；x，與INH有協(xié)同作用 肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速避孕藥等代謝 主要從膽汁排泄 分泌物(尿、糞、淚液、痰等)呈桔紅色臨床應(yīng)用各種類

4、型結(jié)核病 聯(lián)用 麻風(fēng)病 耐藥金葡菌等敏感菌引起感染 腦膜炎球菌及流感嗜血桿菌引起的腦膜炎 膽道感染 眼藥水治療砂眼、結(jié)膜炎等,同類藥物有哪些？,乙胺丁醇（ethambutol）特點(diǎn)：毒性小，耐藥性產(chǎn)生慢抗菌作用： 對繁殖期的結(jié)核桿菌作用較強(qiáng)，可殺菌。對鏈霉素、 INH耐藥的結(jié)核桿菌仍有效。細(xì)胞內(nèi)/外均有抗菌作用。應(yīng)用： 與利福平或INH等合用，單用也產(chǎn)生耐藥性。,Back to school,吡嗪酰胺（pyrazinamide） 口服吸收迅速 酸性環(huán)境中作用增強(qiáng)，能在細(xì)胞內(nèi)有效殺死結(jié)核桿菌 易產(chǎn)生耐藥性 長期大量應(yīng)用有肝毒性，聯(lián)合用藥參與短程療法，不良反應(yīng)明 顯減少,Back to schoo

5、l,鏈霉素（streptomycin）特點(diǎn)： 發(fā)現(xiàn)最早 穿透力弱（腦脊液和細(xì)胞內(nèi)濃度低） 易產(chǎn)生耐藥性 耳毒性 強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥，尤其結(jié)核病急性期。 對早期浸潤性肺結(jié)核療效較好,Back to school,對氨基水楊酸鈉（ PAS）僅有弱抑菌作用，單用價(jià)值不大；不易產(chǎn)生耐藥性；抗菌機(jī)制與磺胺類相似；與鏈霉素、INH等合用，增強(qiáng)療效，延緩抗藥性產(chǎn)生；口服吸收快，分布廣，但不易入腦脊液及細(xì)胞內(nèi)；毒性小，但不良反應(yīng)發(fā)生率高。,Back to school,丙硫異煙胺（ TH）異煙肼的衍生物；不易產(chǎn)生耐藥性；口服吸收快，可通過血腦屏障進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔；對乙硫異煙胺、氨硫脲有完全交叉耐藥；,氟喹諾酮類 第三

6、代氟喹諾酮類藥物中有不少藥物具有較強(qiáng)的抗結(jié)核分支桿菌活性，對非結(jié)核分支桿菌亦有作用，為臨床治療開拓了更為廣闊的前景。 主要優(yōu)點(diǎn)是胃腸道易吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用相對較小，適合于長程給藥。,莫西沙星 對快速增殖期結(jié)核分枝桿菌的抗菌活性優(yōu)于左氧氟沙星，而對靜止期的抗菌效果不如左氧氟沙星，此外，該要也有良好的滅菌作用，并能改善利福平每周1次的療效。加替沙星 血漿半衰期長達(dá)14h，具有口服吸收好，血清蛋白結(jié)合率低，無光毒反應(yīng)。,Back to school,Back to school,噁唑烷酮類 噁唑烷酮類化合物是一種全新的全合成抗菌劑。羥哌噁酮和利奈唑酮對結(jié)核桿菌有

7、很強(qiáng)的抗菌活性,與SM,INH聯(lián)合用藥對耐藥結(jié)核桿菌感染模型(對SM,INH耐藥的結(jié)合桿菌)均有較高的抗菌活性，對傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核桿菌有效,與過去使用的抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性。,但因血液毒性和價(jià)格問題使得本藥應(yīng)用受限。,近年來研究和開發(fā)的抗結(jié)核藥物羥氨芐青霉素與克拉維酸復(fù)合劑硝基咪唑類 新大環(huán)內(nèi)脂類藥物 脂肪酸和分肢菌酸合成的抑制劑 烷磺?；野奉?吩嗪類 多肽類 二芳基喹啉類藥物 硫乙酰霉素,Back to school,堅(jiān)持全療程規(guī)律用藥以往主張治療階段 3 - 6月 強(qiáng)效藥聯(lián)合 控制癥狀鞏固階段 1 - 1.5年 聯(lián)用或單用 延緩復(fù)發(fā)現(xiàn)在主張 短程療法（強(qiáng)化療法）6月 如 2HR

8、Z/4HR方案 治愈率高、復(fù)發(fā)率低、耐藥性少、安全性高全程督導(dǎo) 此督導(dǎo)治療原則為WHO所提出，是目前控制結(jié)核病的首要策略，全程治療期間，即患者的病情診斷、用藥、復(fù)查等均應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行，以確保治療規(guī)范,抗結(jié)核藥物常見不良反應(yīng),異煙肼的不良反應(yīng)相對安全、毒副作用較少的抗結(jié)核藥物。常規(guī)劑量很少發(fā)生不良反應(yīng)。 1.末梢神經(jīng)炎：2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：3.肝損害：4.內(nèi)分泌失調(diào):5.過敏反應(yīng) 6.急性中毒：10g以上頓服,利福平的不良反應(yīng)1.過敏反應(yīng)：RFP間歇給藥過敏反應(yīng)發(fā)生率可達(dá)13.5%。RFP在間歇使用時(shí)，血液中易產(chǎn)生利福平依賴的循環(huán)抗體，而發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，故RFP因某種原因停服后，需要謹(jǐn)慎加用

9、。 2.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲不振等。3.肝損害：主要的不良反應(yīng)。4.致畸：孕婦特別是早期（3月內(nèi)）禁用，懷孕6個月后可根據(jù)情況酌情考慮使用。5.血液系統(tǒng)反應(yīng)：白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，1%的病人會干擾出、凝血機(jī)制，導(dǎo)致出血。6.類赫氏反應(yīng)：臨床表現(xiàn)：病灶暫時(shí)增多，胸膜炎，肺門和/或縱隔淋巴結(jié)腫大，頸淋巴結(jié)腫大或軟化，心包炎、腹膜炎及高熱等。,Back to school,吡嗪酰胺的不良反應(yīng)1.關(guān)節(jié)痛伴高尿酸血癥：由于代謝產(chǎn)物吡嗪酸抑制腎小管對酸的清除作用，導(dǎo)致血清尿酸濃度增加，沉積在關(guān)節(jié)，誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。痛風(fēng)者禁用PZA。2.肝毒性及胃腸道反應(yīng)：

10、與劑量有一定相關(guān)性，目前劑量25mg/kg，副作用減少。3.過敏反應(yīng) 4.孕婦禁用乙胺丁醇的不良反應(yīng)1.視神經(jīng)損害：引起視力下降、視野縮小、辯色力減弱等。視力減退、年幼不能敘述視覺障礙者不用。2.末梢神經(jīng)炎及過敏反應(yīng) 偶見3.氫氧化鋁減少其吸收；腎功能損害者、聽力損害者、年老、孕婦及嬰幼兒禁用。,Back to school,鏈霉素的不良反應(yīng)1.第八對顱神經(jīng)損害：SM的主要不良反應(yīng)，主要引起耳鳴、聽力減退及前庭功能障礙。 2.腎臟損害:主要損害近端腎小管，出現(xiàn)蛋白尿、管型尿，血BUN升高。3.過敏反應(yīng)4.可經(jīng)胎盤進(jìn)入羊水，易造成嬰幼兒先天性耳聾5.神經(jīng)肌肉阻滯：面部、口唇、四肢麻木；喹諾酮類1

11、.胃腸反應(yīng)有惡心和其他不適。2.中樞反應(yīng)可致精神癥狀，還可誘發(fā)癲癇。3.可影響軟骨發(fā)育，故孕婦及未成年兒童慎用。4.有時(shí)有皮疹等過敏反應(yīng)。5.長期大量使用可致肝損害。 6.可引起少見的光毒性反應(yīng)，用藥期間避免陽光暴曬和人工紫外線；,卷曲霉素,電解質(zhì)紊亂：血鉀鈣鎂降低,甲狀腺功能降低,影響血糖水平,唾液增多口感金屬味,丙硫異煙胺對氨基水楊酸,吡嗪酰胺丙硫異煙胺氟喹諾酮類,丙硫異煙胺,不良反應(yīng)的臨床對策,胃腸道反應(yīng)的臨床對策胃腸道反應(yīng)常于服藥當(dāng)時(shí)或幾日后出現(xiàn)。1. 調(diào)整服藥時(shí)間（如飯前服改為飯后1-2小時(shí)服用），避免空腹時(shí)用藥。2. 可加用對抗不良反應(yīng)的藥物如嗎叮啉、胃復(fù)安、胃粘膜保護(hù)劑等。3.

12、對較重的胃腸道反應(yīng)可停用抗結(jié)核藥物，待胃腸道功能恢復(fù)正常后，再重新調(diào)整化療方案，可選擇對胃腸道反應(yīng)較小的藥物或者可用肌注、靜脈注射方式給藥。胃腸道不良反應(yīng)有時(shí)為藥物性肝損害的起始癥狀，一定要注意鑒別，隨時(shí)根據(jù)病情及時(shí)復(fù)查肝功能。,肝損害的臨床對策多在給藥后2周-2個月內(nèi)出現(xiàn)。停藥： 1.ALT低于正常值2倍又無癥狀者，可在保肝治療下，繼用原治療藥物，嚴(yán)密觀察。2.ALT超過正常值2倍以上者應(yīng)停藥，給予強(qiáng)力寧、還原型谷胱甘肽等保肝治療。 肝功能異常伴癥狀和黃疸者停藥。 肝功能異常伴發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎等變態(tài)反應(yīng)停藥。 重新化療： 待肝功能恢復(fù)正常后再考慮繼續(xù)用藥，將肝損害可能性大的藥物替換。從對肝

13、功能影響較小的藥物開始試用，每種藥物試用35天如無藥物性肝病表現(xiàn)，再加用下一種藥物。,周圍神經(jīng)病變的臨床對策INH、EMB均可引起周圍神經(jīng)炎，以INH最為常見。大劑量應(yīng)用時(shí)發(fā)生率高，常規(guī)劑量不易發(fā)生。 1.可口服維生素610mg，qd。在時(shí)間上要與抗結(jié)核藥物口服時(shí)間錯開。2.嚴(yán)重不能耐受或維生素B6治療無效者需停藥，停藥后可恢復(fù)。,耳毒性的臨床對策1.為不可逆性損害，故一旦發(fā)生及時(shí)停藥。2.神經(jīng)營養(yǎng)藥：可靜滴能量合劑或胞二磷膽堿 以及維生素B1、B12等。3.改善局部血液循環(huán)、增加血供藥：尼莫地平，丹參等 。4.適當(dāng)對癥治療：如止吐、抗眩暈（苯海拉明、異丙嗪）等。 5.加快藥物排泄：增加補(bǔ)液量

14、，酌情應(yīng)用利尿劑。,腎毒性的臨床對策1. 輕度損害，出現(xiàn)蛋白尿、管型尿等停藥后均可恢復(fù)。2. 損害重者如水腫，血BUN、Cre增高應(yīng)立即停藥，并積極保護(hù)腎功能治療。,血液學(xué)異常的臨床對策以下幾種情況必須停藥：1.血小板減少性紫癜或單純血小板減少在80109/L 以下者停藥。2.全血細(xì)胞減少或再障應(yīng)永久性停藥或改用新藥。3.血小板減少在（3-4）109/L 以下者永久性停藥或改用新藥。4.急性溶血性貧血應(yīng)永久性停藥。,類赫氏反應(yīng)的臨床對策1.繼續(xù)治療：一旦確診為類赫氏反應(yīng)，表明患者對藥物敏感，療效顯著，不需要更改或中斷治療。隨著原化療方案的繼續(xù)治療，菌體及菌體蛋白的逐漸減少，變態(tài)反應(yīng)亦逐漸減弱或

15、消失。2.激素應(yīng)用：若新出現(xiàn)的是結(jié)核性心包炎、胸膜炎、腹膜炎、腦膜炎或縱隔淋巴結(jié)明顯腫大引起壓迫癥狀患者，可適當(dāng)加用激素治療，迅速降低變態(tài)反應(yīng)，加快治療速度，提高治療效果。,如何正確服用抗結(jié)核藥物,Back to school,抗結(jié)核藥頓服療法比每日三次效果好。“大劑量頓服療法”既能使血藥濃度迅速達(dá)到有效濃度，又能使高濃度維持時(shí)間相對延長，從而對病菌進(jìn)行一次“強(qiáng)化沖擊”，短時(shí)間內(nèi)達(dá)到有效濃度比長時(shí)間維持低濃度的療效要好。故目前都提倡早晨空腹一次頓服全天藥物，因?yàn)榭崭刮账幬镅杆俣耆?適宜空腹服用 避免與制酸藥同時(shí)服用,異煙肼在胃中停留的時(shí)間不宜過長，胃排空速度越快則越有利于異煙肼的吸收。無

16、論早晨或晚間服用異煙肼，只要采用頓服方法，血藥濃度峰值和達(dá)峰時(shí)間均有增加，有利于最大限度發(fā)揮該藥的藥效。,Back to school,空腹口服利福平的吸收迅速，12小時(shí)即可達(dá)高峰血濃度有效血濃度維持812小時(shí)；,用牛奶、麥乳精沖服利福平者，服藥后12小時(shí)利福平的血藥濃度近乎于0，延長至6小時(shí)才出現(xiàn)較低的高峰血濃度，維持時(shí)間并不延長，這將大大影響利福平的治療效果，當(dāng)然利福平也應(yīng)避免與豆?jié){、米湯同服。,Back to school,利福平,對難以耐受利福平造成胃腸道刺激的患者可改為晚間睡前頓服，晚間服藥與晨起空腹的平均血藥濃度無差別。利福平可透過胎盤，動物實(shí)驗(yàn)曾引起畸胎。 利福平可由乳汁排泄，哺乳期婦女用藥應(yīng)充分權(quán)衡利弊后決定。,頓服 食物對其沒有干擾?？诜?580%經(jīng)胃腸道吸收，有時(shí)也可引起胃腸道不適,可在醫(yī)生允許情況下飯后1 h服用。,可分泌至乳汁，哺乳期婦女用藥須權(quán)衡利弊。13歲以下兒童尚缺乏臨床資料；老年人往往伴有生理性腎功能減退，故應(yīng)按腎功能調(diào)整用量。乙醇中毒者、乳幼兒禁用本品。,Back to school,空腹為佳，臨床上多使用每天三次，每次2片的用法 同時(shí)服用維生C以加