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1、新型抗凝藥物的臨床應(yīng)用新型抗凝藥物的臨床應(yīng)用 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010發(fā)霉的三葉草中的抗凝物質(zhì)(K.P.Link)14-羥香豆素首次臨床應(yīng)用(O.Meyer)華法林機(jī)制闡明3(J.Suttie)華法林劑量調(diào)整/INR(ACCP和NHLBI抗栓委員會(huì))口服凝血酶及直接X(jué)a因子抑制劑關(guān)鍵III期試驗(yàn)4,5,6,7,8*：達(dá)比加群酯：麥克馬斯特大學(xué)人口健康研究所阿哌沙班：杜克臨床研究所利伐沙班：杜克臨床研究所依度沙班：TIMI研究組醫(yī)學(xué)博士發(fā)現(xiàn)肝素2(McLean)肝素臨床應(yīng)用對(duì)未發(fā)現(xiàn)的血漿因子的需求(K.Brink

2、hous)肝素持續(xù)靜脈輸液;aPTT監(jiān)測(cè)低分子量肝素（LMWH）(J.Hirsch)年份抗凝藥物發(fā)展歷程ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素(凝血酶間接抑制劑)19301930s sATIII+Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑20022002IIa口服直接凝血酶抑制劑20042004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子肝素19801980s sII,VII,IX,X(Protein C,S)華法林19401940s sXa口服直接X(jué)a抑制劑20082008 抗凝藥物的發(fā)展歷程抗凝藥物的發(fā)展歷程IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s1990s常見(jiàn)NOAC的作用機(jī)制及其與傳統(tǒng)口服藥

3、物的區(qū)別-NOAC2起效快，效價(jià)恒定，與常用藥物無(wú)相互作用，停藥后作用快速逆轉(zhuǎn)，無(wú)免疫原性，一般無(wú)需調(diào)整劑量。VaXllXllXXVIITFIII纖維蛋白凝塊VIIIa抑制口服直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班依度沙班口服直接IIa因子抑制劑達(dá)比加群酯1.中華心血管病雜志血栓詢(xún)證工作組.中華心血管病雜志 2014;42(5):362 2.周建光 等.臨床藥物治療雜志 2013;11(5):8-14;2.;3.Haas S.J Thromb Thrombolysis.2008;25(1):52-60.-a因子是凝血級(jí)聯(lián)中的放大位點(diǎn)3，在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，一個(gè)a因子分子可產(chǎn)生近1,000

4、個(gè)凝血酶分子VK維生素K拮抗劑 華法林-華法林1通過(guò)干擾維生素K合成，從而非特異性抑制維生素K依賴(lài)性凝血因子的合成，起效慢；同時(shí)降低蛋白C活性，與某些副作用相關(guān)5華法林并非臨床的最佳選擇新型抗凝藥分類(lèi)阿加曲班 (Argatroban)世界首個(gè)小分子直接凝血酶抑制劑阿加曲班凝血酶SEMINARS IN THROMBOSIS AND HEMOSTASISVOL.23,NO.6,1997 新型直接凝血酶抑制劑阿加曲班酶酶抑制抑制劑劑的的藥藥理作用機(jī)制理作用機(jī)制直接凝血酶抑制劑：阿加曲班、達(dá)比加群等間接凝血酶抑制劑：肝素/低分子肝素等 是合成的精氨酸衍生物，是一種凝血酶抑制藥?？赡娴嘏c凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)

5、合，通過(guò)抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)（包括血纖維蛋白的形成，凝血因子，和的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）發(fā)揮抗凝作用。阿加曲班藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 血藥血藥血藥血藥濃度濃度濃度濃度靜脈注射，起效快。用藥后用藥后1-31-3小時(shí)，小時(shí)，可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。半衰期半衰期半衰期半衰期作用時(shí)間較短較短(終端清除半衰期為終端清除半衰期為39-39-51min)51min)，停藥后短期，停藥后短期APTTAPTT或者或者ACTACT即即可恢復(fù)可恢復(fù)代謝代謝代謝代謝肝臟代謝，通過(guò)膽汁糞便排出，基本肝臟代謝，通過(guò)膽汁糞便排出，基本不受年不受年齡、性別和腎功能的影響齡、性別和腎功能的影響。肝功能不全

6、時(shí)應(yīng)。肝功能不全時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，并適當(dāng)減量。加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，并適當(dāng)減量。阿加曲班的監(jiān)測(cè)方法直接凝血酶抑制劑，例如阿加曲班/達(dá)比加群，由于抗凝作用不依賴(lài)于AT，所以可以抑制血栓中與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶的活性；間接凝血酶抑制劑，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依賴(lài)于AT，而其的結(jié)合位點(diǎn)被纖維蛋白占據(jù)，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。阿加曲班藥理作用特點(diǎn)阿加曲班的藥理作用特點(diǎn) 由于阿加曲班分子量小，對(duì)已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強(qiáng)的抑制作用，對(duì)那些陳舊或者已經(jīng)部分機(jī)化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用，抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性。阿加曲班的臨床應(yīng)用急慢性動(dòng)靜脈血栓性疾病急慢性動(dòng)靜脈血栓性疾病 -缺血性腦梗

7、死急性期（發(fā)病缺血性腦梗死急性期（發(fā)病4848小時(shí)內(nèi)），改善患者的神經(jīng)癥狀小時(shí)內(nèi)），改善患者的神經(jīng)癥狀 （運(yùn)動(dòng)麻痹）、日?；顒?dòng)障礙。（運(yùn)動(dòng)麻痹）、日常活動(dòng)障礙。-用于慢性動(dòng)脈閉塞癥，改善四肢潰瘍、靜息痛及冷感等。用于慢性動(dòng)脈閉塞癥，改善四肢潰瘍、靜息痛及冷感等。-用于冠狀動(dòng)脈血栓癥患者、肝素誘導(dǎo)的血小板減少患者或高危用于冠狀動(dòng)脈血栓癥患者、肝素誘導(dǎo)的血小板減少患者或高危 人群的經(jīng)皮冠脈介入術(shù)。人群的經(jīng)皮冠脈介入術(shù)。-DVT/PE -DVT/PE抗凝治療?？鼓委?。確診或疑診確診或疑診HITHIT的抗凝預(yù)防或治療的抗凝預(yù)防或治療直直接接a因因子子抑抑制制劑（如如阿阿加加曲曲班班）：相相對(duì)分分子子

8、質(zhì)量量低低，能能進(jìn)入入血血栓栓內(nèi)內(nèi)部部，對(duì)血血栓栓中中凝凝血血酶的的抑抑制制能能力力強(qiáng)于于普普通通肝肝素素。HIT及及存存在在HIT風(fēng)險(xiǎn)的的患患者者更適合使用。更適合使用。由于阿加曲班分子量小由于阿加曲班分子量小,對(duì)已已經(jīng)被被纖維蛋白血栓蛋白血栓結(jié)合的凝血合的凝血酶具有具有強(qiáng)的抑的抑制作用制作用,對(duì)那些那些陳舊舊或者已或者已經(jīng)部分部分機(jī)機(jī)化的血栓化的血栓仍能仍能發(fā)揮抗栓作用抗栓作用,抑制被抑制被陳舊血栓舊血栓結(jié)合的凝血合的凝血酶的活性的活性,因此因此阿加曲班不但適用于急性血栓形成阿加曲班不但適用于急性血栓形成,對(duì)于于慢性病慢性病變?nèi)匀挥邢喈?dāng)?shù)淖饔?。仍然有相?dāng)?shù)淖饔?。?dāng)當(dāng)高高度度懷疑疑或或確確定

9、定HITHIT診斷斷時(shí)，應(yīng)停停用用所所有有UFHUFH、LMWHLMWH和和VKAVKA，推推薦薦給予予非非肝肝素素抗抗凝凝藥，如如凝凝血血酶抑抑制制劑阿阿加加曲曲班班、水水蛭蛭素素或或達(dá)達(dá)那那肝肝素素。腎功功能能不不全全的的HITHIT患患者者，建建議首首選凝凝血血酶抑制抑制劑阿加曲班。阿加曲班。在在應(yīng)用用UFH的的過(guò)程程中中發(fā)生生不不能能解解釋的的血血小小板板計(jì)數(shù)數(shù)下下降降50%時(shí)，應(yīng)該考考慮病病人人是是否否發(fā)生生HIT。如如是是，應(yīng)停停止止應(yīng)用用UFH。如如果果必必須應(yīng)用用抗抗凝凝的的病病人人，可可以以應(yīng)用用非非肝肝素素制制劑如如達(dá)達(dá)那那肝肝素素、重重組水蛭素和水蛭素和阿加曲班阿加曲班。

10、阿加曲班是陳舊血栓、HIT抗凝首選磺達(dá)肝癸鈉-人工合成Xa因子抑制劑 單一化學(xué)實(shí)體成份單一化學(xué)實(shí)體成份 靶位高度選擇性靶位高度選擇性 半衰期半衰期1717小時(shí)，一日給藥一次，小時(shí)，一日給藥一次，無(wú)需監(jiān)測(cè)無(wú)需監(jiān)測(cè)APTTAPTT 與與ATAT結(jié)合后，使之與結(jié)合后，使之與a a因子的因子的親和力明顯增加親和力明顯增加 不結(jié)合蛋白（除凝血酶）不結(jié)合蛋白（除凝血酶）XaXaATATAT內(nèi)源性途徑內(nèi)源性途徑外源性途徑外源性途徑外源性途徑外源性途徑IIaIIa纖維纖維纖維纖維蛋白原蛋白原蛋白原蛋白原纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白凝塊凝塊凝塊凝塊循環(huán)利用抗凝血酶抗凝血酶(AT)II II磺達(dá)肝癸鈉藥理作用

11、機(jī)制普通肝素平均分子量15000有相似的抗a和a活性低分子肝素平均分子量4000-5000抗a大于a活性戊糖平均分子量1728只有抗a活性肝素類(lèi)凝血因子間接抑制劑作用機(jī)制比較肝素類(lèi)凝血因子間接抑制劑作用機(jī)制比較肝素類(lèi)抗凝藥物（凝血因子間接抑制劑）非口服給藥非口服給藥依賴(lài)體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用依賴(lài)體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗a a）增強(qiáng)、半衰）增強(qiáng)、半衰期延長(zhǎng)期延長(zhǎng) -普通肝素：抗普通肝素：抗a a和抗和抗a a活性活性1 1：1 1-低分子肝素：低分子肝素：抗抗a a活性活性 抗抗a a活性活性 -磺達(dá)肝癸鈉：只

12、有抗磺達(dá)肝癸鈉：只有抗a a活性活性大多有大多有HITHIT風(fēng)險(xiǎn)：風(fēng)險(xiǎn)：UFHLMWHUFHLMWH磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉的藥代動(dòng)力學(xué)特征用藥后用藥后2 2小時(shí)達(dá)到峰濃度（小時(shí)達(dá)到峰濃度（CmaxCmax）半衰期長(zhǎng)：半衰期長(zhǎng)：17h17h 絕對(duì)生物利用度高：接近絕對(duì)生物利用度高：接近100%100%線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特征線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特征個(gè)體間的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異小：無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)個(gè)體間的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異?。簾o(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)幾乎全部以原形從尿中排泄幾乎全部以原形從尿中排泄磺達(dá)肝癸鈉的臨床應(yīng)用VTE的預(yù)防和治療 -用于預(yù)防下肢重大骨科手術(shù)如髖關(guān)節(jié)骨折、重大膝關(guān)節(jié)手或髖關(guān)節(jié)置 換術(shù)后靜脈血栓形成。

13、-用于預(yù)防腹部手術(shù)后深靜脈血栓形成。-與華法林鈉聯(lián)用于急性深靜脈血栓形成、急性肺栓塞。-用于下肢急性淺表靜脈血栓。用于UA/NSTEMI患者緊急（120分鐘）經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）。用于治療使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治療的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。阿加曲班和磺達(dá)肝癸鈉與其他胃腸外阿加曲班和磺達(dá)肝癸鈉與其他胃腸外抗凝藥物的比較抗凝藥物的比較比較比較阿加曲班阿加曲班肝素肝素低分子肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉分子量5271200050001728作用靶點(diǎn)及方式a/不依賴(lài)AT-a、a/依賴(lài)AT-a/依賴(lài)AT-a/依賴(lài)AT-起效速度快快慢慢半衰期39-51min受劑量影響(4

14、0-90min)3.5h17h監(jiān)測(cè)方法APTT/ACTAPTT/ACTaa免疫原性弱/無(wú)HIT強(qiáng)/HIT強(qiáng)/HIT弱/罕見(jiàn)HIT清除部位肝臟腎臟腎臟腎臟 原型拮抗劑無(wú)魚(yú)精蛋白魚(yú)精蛋白不確定無(wú)達(dá)比加群：新型口服直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群：新型口服直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群為全新的直接凝血酶抑制劑（DTI）,以濃度依賴(lài)的方式特異性阻斷凝血酶(游離型或血栓結(jié)合型)活性而發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓作用這是繼華法林之后50年來(lái)上市的首個(gè)新型口服抗凝血藥物，具有里程碑意義達(dá)比加群酯的藥代特性：新型口服直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯的藥代特性：新型口服直接凝血酶抑制劑起效和失效迅速 2小時(shí)達(dá)到Cmax 半衰期：12-17小時(shí)藥

15、代/藥效可預(yù)期，抗凝效果可預(yù)測(cè) 無(wú)需常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)無(wú)具有臨床意義的藥物食物相互作用與細(xì)胞色素P450相關(guān)的藥物發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較低達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用達(dá) 比 加 群 酯 適 用 于CHA2DS2-VASC評(píng)分1并合并右側(cè)至少一項(xiàng)危險(xiǎn)因素的非瓣膜病房顫患者。心力衰竭，NYHA心功能級(jí)高血壓年齡75歲糖尿病先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞以下情況禁忌應(yīng)用：1.重度腎功能不全（CrCl不足30ml/min)2.臨床活動(dòng)性出血或合并大出血風(fēng)險(xiǎn)的疾病3.合并禁忌藥物者（具體見(jiàn)后）4.人工瓣膜達(dá)比加群酯劑量選擇達(dá)比加群酯150mg適用于大部分人群達(dá)比加群酯110 mg：年齡75歲中度腎功能不全（

16、CrCL 30-50 ml/min）合并使用具有相互作用的藥物*HAS-BLED評(píng)分3分以上者*包括強(qiáng)效P-糖蛋白抑制劑如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑等。CHA2DS2-VASC評(píng)分1分以上的非瓣膜病房顫患者達(dá)比加群酯與達(dá)比加群酯與CYP450CYP450酶代謝相關(guān)藥物相互作用酶代謝相關(guān)藥物相互作用26達(dá)比加群不通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝聯(lián)用強(qiáng)效P-gp抑制劑、誘導(dǎo)劑時(shí)會(huì)出現(xiàn)相互作用禁忌合用禁忌合用需要注意需要注意無(wú)顯著影響無(wú)顯著影響地高辛質(zhì)子泵抑制劑H2

17、受體抑制劑房顫射頻消融圍手術(shù)期的應(yīng)用建議術(shù)前術(shù)前術(shù)中術(shù)中術(shù)后術(shù)后1224小時(shí)停用達(dá)比加群酯（術(shù)前停服小時(shí)停用達(dá)比加群酯（術(shù)前停服1-2次）次）根據(jù)根據(jù)ACT值給予肝素值給予肝素拔鞘管后次日早晨恢復(fù)使用，部分高?；颊弋?dāng)晚恢復(fù)拔鞘管后次日早晨恢復(fù)使用，部分高?；颊弋?dāng)晚恢復(fù)消融后應(yīng)使用達(dá)比加群酯至少消融后應(yīng)使用達(dá)比加群酯至少2個(gè)月個(gè)月達(dá)比加群酯可作為導(dǎo)管消融圍手術(shù)期的備選抗凝藥物 老年和腎功能不全患者的用藥建議高齡是房顫患者出血的高危因素；腎功能不全導(dǎo)致藥物清除緩慢，引發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)。因此老年和腎功能不全的患者使用抗凝治療均應(yīng)謹(jǐn)慎。老年和腎功能不全患者達(dá)比加群酯的劑量建議患者群患者群建議劑量建議劑量年齡

18、75歲110mg bid中度腎功能不全（CrCl 30-50 ml/min）110mg bid重度腎功能不全（CrCl 50 30 504天前2-3天前（48小時(shí)）達(dá)比加群酯與其他抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換達(dá)比加群VKAs停用華法林，待INR2.0，立即起始達(dá)比加群達(dá)比加群VKAsCrCl50ml/min時(shí)，達(dá)比加群停藥前3天開(kāi)始給予華法林30ml/minCrCl2時(shí)，停用達(dá)比加群轉(zhuǎn)換后的最初一個(gè)月，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR達(dá)比加群腸外抗凝達(dá)比加群末次給藥12小時(shí)后開(kāi)始腸外抗凝達(dá)比加群下一次治療時(shí)間前2小時(shí)內(nèi)服用達(dá)比加群酯（持續(xù)靜脈肝素）停藥時(shí)服用達(dá)比加群酯達(dá)比加群酯遺漏服藥的處理患者不慎遺漏服藥：若距下次用藥

19、時(shí)間大于6小時(shí)，仍能服用本品漏服的劑量如果距下次用藥不足6小時(shí)，直接服用下一次劑量消化道不良反應(yīng)的處理研究發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯治療組消化不良事件高于華法林組（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不適和消化不良）消化不良癥狀通常為暫時(shí)性暫時(shí)性，且程度較輕程度較輕。預(yù)防：藥物以整杯水服下、與食物同時(shí)服用、治療基礎(chǔ)消化道疾病等。臨床可對(duì)癥處理，例如用質(zhì)子泵或H2受體拮抗劑治療。利伐沙班:新型口服直接X(jué)a因子抑制劑小分子抑制劑無(wú)需輔助因子特異性、競(jìng)爭(zhēng)性，直接作用于Xa因子活性中心同時(shí)抑制游離的、結(jié)合的Xa因子抑制凝血酶的生成作用于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的擴(kuò)增階段對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集無(wú)直接作用，不影響初級(jí)止血功能利伐沙班

20、利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：吸收好，雙通道消除吸收好，雙通道消除吸收20mg片劑空腹口服生物利用度為 66%當(dāng)與食物同服時(shí)，相對(duì)于空腹其平均 AUC 增加 39%，幾乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血漿蛋白結(jié)合率9295%，分布容積中等代謝約2/3 需要代謝無(wú)活性循環(huán)代謝物產(chǎn)生 消除約1/3 以活性成分原型經(jīng)尿液排泄 經(jīng)代謝的2/3：一半經(jīng)腎臟消除，另一半經(jīng)膽道消除快速吸收：口服快速吸收：口服2-42-4小時(shí)達(dá)小時(shí)達(dá)CmaxCmax使用利伐沙班時(shí)大多無(wú)需監(jiān)測(cè)利伐沙班為什么一般無(wú)需監(jiān)測(cè)利伐沙班為什么一般無(wú)需監(jiān)測(cè)?藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)可預(yù)測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)可預(yù)測(cè)治療窗寬治

21、療窗寬較少的藥物、食物相互作用較少的藥物、食物相互作用使用利伐沙班時(shí)大多無(wú)需劑量調(diào)整通常情況下，影響用藥劑量的因素通常情況下，影響用藥劑量的因素年齡性別體重臟器(尤其是肝腎)功能使用華法林需要調(diào)整劑量使用華法林需要調(diào)整劑量不同年齡、性別、體重、肝腎功能的患者劑量差異大使用利伐沙班大多可以按固定劑量給藥：使用利伐沙班大多可以按固定劑量給藥：無(wú)需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調(diào)整劑量無(wú)需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調(diào)整劑量利伐沙班的循證依據(jù)利伐沙班的循證依據(jù)預(yù)防VTE：10mg qd治療VTE（DVT+PE）：初始期15mg bid；21天后20mg qd利伐沙班用于靜脈疾病利伐

22、沙班用于動(dòng)脈疾病常用方案：阿司匹林100mg qd+拜瑞妥10mg qd使用人群：（1）長(zhǎng)人工血管橋、復(fù)合搭橋、橋血管口徑較?。?5歲）的患者，可根據(jù)情況酌情降低劑量為15mg qd利伐沙班與非口服抗凝劑的轉(zhuǎn)換LMWH/磺達(dá)肝癸鈉利伐沙班下一次預(yù)定給藥時(shí)間前0-2小時(shí)開(kāi)始服用利伐沙班靜脈普通肝素利伐沙班停普通肝素后即刻給予利伐沙班利伐沙班LMWH/UFH于下次利伐沙班給藥時(shí)開(kāi)始利伐沙班與維生素K拮抗劑(VKA)的轉(zhuǎn)換VKA轉(zhuǎn)換為利伐沙班1.利伐沙班說(shuō)明書(shū)2.利伐沙班臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家建議-非瓣膜病心房顫動(dòng)卒中預(yù)防分冊(cè)VKAINR2.0監(jiān)測(cè)INR停用VKA立即開(kāi)始利伐沙班治療利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKAV

23、KA與利伐沙班聯(lián)用INR2.0監(jiān)測(cè)INR*停用利伐沙班#*患者聯(lián)用利伐沙班與 VKA 時(shí)，檢測(cè) INR應(yīng)在利伐沙班給藥24 小時(shí)后，即下一次利伐沙班給藥之前進(jìn)行#停用利伐沙班后，至少在末次給藥 24 小時(shí)后，可檢測(cè)到可靠的 INR值INR2.0-2.5可以開(kāi)始利伐沙班治療，最好次日給藥INR2.5連續(xù)監(jiān)測(cè)INR至上述范圍再開(kāi)始給藥當(dāng)INR3.0，可以直接開(kāi)始使用（降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)）圍術(shù)期應(yīng)用（1）術(shù)前低出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)無(wú)需停藥但盡量避免在利伐沙班給藥后2-4hr進(jìn)行有創(chuàng)操作急診手術(shù)擇期手術(shù)建議停用利伐沙班24hr后手術(shù)應(yīng)停利伐沙班至少12hr(最好24hr)如不能等待停藥12hr后進(jìn)行，需

24、權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)和急診手術(shù)必要性圍術(shù)期應(yīng)用（2）術(shù)后一般手術(shù)如果臨床情況穩(wěn)定，且止血充分，可于術(shù)后8-12hr恢復(fù)利伐沙班給藥，無(wú)需使用其他抗凝藥物進(jìn)行橋接硬膜外留置導(dǎo)管不建議應(yīng)用利伐沙班利伐沙班末次給藥18hr后才能取出硬膜外導(dǎo)管；取出導(dǎo)管6hr小時(shí)后才能服用利伐沙班腎功能不全患者劑量推薦腎功能損害程度腎功能損害程度推薦劑量推薦劑量CrClCrCl：50-80ml/min50-80ml/min輕度輕度腎功能損害腎功能損害前三周15mg15mg，每日，每日2 2次次三周后20mg20mg，每日，每日1 1次次CrClCrCl：30-49ml/min30-49ml/min中度中度腎功能損害腎功能損害

25、前三周15mg15mg，每日，每日2 2次次三周后20mg20mg，每日，每日1 1次次若出血風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)DVT復(fù)發(fā)及PE的風(fēng)險(xiǎn)降為15mg15mg，每日，每日1 1次次CrClCrCl：15-29ml/min15-29ml/min重度重度腎功能損害腎功能損害避免使用CrCl15ml/minCrCl65歲1藥物、飲酒各記1分1或2常用藥物與利伐沙班的相互作用常用藥物與利伐沙班的相互作用Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106;Europace 2013;15:625651.酯酯達(dá)比加群酯利伐沙班阿托伐他汀P-gp/CYP3A4抑制+18%無(wú)反應(yīng)

26、地高辛P-gp競(jìng)爭(zhēng)無(wú)反應(yīng)無(wú)反應(yīng)維拉帕米P-gp競(jìng)爭(zhēng)，弱CYP3A4抑制劑+12-180%（同時(shí)減少劑量和次數(shù)）輕微影響（CrCl15-50ml/min時(shí)需注意）地爾硫卓P-gp競(jìng)爭(zhēng)無(wú)反應(yīng)輕微影響（CrCl15-50ml/min時(shí)需注意奎尼丁P-gp競(jìng)爭(zhēng)+50%+50%胺碘酮P-gp+12-60%輕微影響（CrCl15-50ml/min時(shí)需注意）決奈達(dá)隆P-gp競(jìng)爭(zhēng)/CYP3A4+70-100%（美國(guó)：2x75mg)酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑P-gp/CYP3A4/BCRP+140-150%(美國(guó)：2x75mg)最高+160%紅色紅色-禁用；禁用；桔色桔色-減少劑量；減少劑量；黃色黃色

27、-如果同時(shí)出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；如果同時(shí)出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；灰色灰色灰色灰色-無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)；無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)；從藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面提出的建議從藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面提出的建議常用藥物與利伐沙班的相互作用常用藥物與利伐沙班的相互作用Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106;Europace 2013;15:625651.酯酯達(dá)比加群酯利伐沙班氟康唑弱CYP3A4抑制+40%（如果全身用藥）環(huán)孢菌素；他克莫司P-gp競(jìng)爭(zhēng)+50%卡拉霉素；紅霉素P-gp競(jìng)爭(zhēng)，及CYP3A4抑制劑+15-20%+30-50%HIV蛋白酶抑制劑（比如：

28、利托那韋）P-gp競(jìng)爭(zhēng)和BCRP競(jìng)爭(zhēng)或誘導(dǎo)劑；CYP3A4抑制劑最高150%利福平；金絲桃；卡馬西平；苯妥英；苯巴比妥P-gp競(jìng)爭(zhēng)和BCRP及CYP3A4/CYP2J2誘導(dǎo)劑-66%最高-50%抗酸劑（H2B;PPI;鋁鎂氫氧化合物）腸胃吸收+12-30%無(wú)反應(yīng)紅色-禁用；桔色-減少劑量；黃色-如果同時(shí)出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；灰色灰色-無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)；從藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面提出的建議劑量錯(cuò)誤時(shí)的處理劑量錯(cuò)誤在日常實(shí)踐中很常見(jiàn)，一旦出現(xiàn)劑量錯(cuò)誤應(yīng)按劑量錯(cuò)誤在日常實(shí)踐中很常見(jiàn)，一旦出現(xiàn)劑量錯(cuò)誤應(yīng)按照如下建議處理照如下建議處理1.利伐沙班說(shuō)明書(shū)；2.Europace(2013)15,625651

29、劑量錯(cuò)誤處理措施漏服應(yīng)于漏服當(dāng)日立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)一日一次用藥雙倍劑量次日正常服用忘了是否吃過(guò)服用當(dāng)日劑量，次日按原計(jì)劃服用NOACs出血并發(fā)癥的處理 服用服用NOACs發(fā)生出血發(fā)生出血輕度出血輕度出血中度至重度出血中度至重度出血致命性出血致命性出血延緩或暫停給藥延緩或暫停給藥對(duì)癥治療對(duì)癥治療壓迫止血壓迫止血手術(shù)治療止血手術(shù)治療止血補(bǔ)液和血管活性藥物補(bǔ)液和血管活性藥物輸注血液制品輸注血液制品口服活性炭口服活性炭(2小時(shí)內(nèi)小時(shí)內(nèi))血液透析血液透析PCC或或rFVIIa*活性炭濾過(guò)活性炭濾過(guò)*PCC:凝血酶原復(fù)合體濃縮物；凝血酶原復(fù)合體濃縮物；rFVIIa:重組活化重組活化VII因子因子*僅僅基于非臨床數(shù)據(jù)的治療推薦，尚無(wú)在健康志愿者或患者中的使用經(jīng)驗(yàn)僅僅基于非臨床數(shù)據(jù)的治療推薦，尚無(wú)在健康志愿者或患者中的使用經(jīng)驗(yàn)謝 謝！