《新型抗凝藥物臨床應用課件.ppt》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《新型抗凝藥物臨床應用課件.ppt（53頁珍藏版）》請在匯文網(wǎng)上搜索。

1、新型抗凝藥物的臨床應用新型抗凝藥物的臨床應用 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010發(fā)霉的三葉草中的抗凝物質(K.P.Link)14-羥香豆素首次臨床應用(O.Meyer)華法林機制闡明3(J.Suttie)華法林劑量調(diào)整/INR(ACCP和NHLBI抗栓委員會)口服凝血酶及直接Xa因子抑制劑關鍵III期試驗4,5,6,7,8*：達比加群酯：麥克馬斯特大學人口健康研究所阿哌沙班：杜克臨床研究所利伐沙班：杜克臨床研究所依度沙班：TIMI研究組醫(yī)學博士發(fā)現(xiàn)肝素2(McLean)肝素臨床應用對未發(fā)現(xiàn)的血漿因子的需求(K.Brink

2、hous)肝素持續(xù)靜脈輸液;aPTT監(jiān)測低分子量肝素（LMWH）(J.Hirsch)年份抗凝藥物發(fā)展歷程 ()普通肝素(凝血酶間接抑制劑)靜脈間接抑制劑口服直接凝血酶抑制劑 ()低分子肝素,()華法林口服直接抑制劑 抗凝藥物的發(fā)展歷程抗凝藥物的發(fā)展歷程靜脈直接凝血酶抑制劑常見的作用機制及其與傳統(tǒng)口服藥物的區(qū)別-起效快，效價恒定，與常用藥物無相互作用，停藥后作用快速逆轉，無免疫原性，一般無需調(diào)整劑量。VaXllXllXXVIITFIII纖維蛋白凝塊VIIIa抑制口服直接因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班依度沙班口服直接因子抑制劑達比加群酯.中華心血管病雜志血栓詢證工作組.中華心血管病雜志;():.周建光

3、 等.臨床藥物治療雜志;():;.;.().-因子是凝血級聯(lián)中的放大位點，在凝血級聯(lián)反應中發(fā)揮重要作用，一個因子分子可產(chǎn)生近個凝血酶分子VK維生素拮抗劑 華法林-華法林-通過干擾維生素合成，從而非特異性抑制維生素依賴性凝血因子的合成，起效慢；-同時降低蛋白活性，與某些副作用相關5華法林并非臨床的最佳選擇新型抗凝藥分類阿加曲班 ()世界首個 小分子直接凝血酶抑制劑阿加曲班凝血酶 .,.,新型直接凝血酶抑制劑阿加曲班酶抑制劑的藥理作用機制直接凝血酶抑制劑：阿加曲班、達比加群等間接凝血酶抑制劑：肝素低分子肝素等 是合成的精氨酸衍生物，是一種凝血酶抑制藥?？赡娴嘏c凝血酶活性位點結合，通過抑制凝血酶催化

4、或誘導的反應（包括血纖維蛋白的形成，凝血因子，和的活化，蛋白酶的活化及血小板聚集）發(fā)揮抗凝作用。阿加曲班藥代動力學特點 血藥血藥血藥血藥濃度濃度濃度濃度靜脈注射，起效快。用藥后用藥后1-31-3小時，小時，可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。半衰期半衰期半衰期半衰期作用時間較短較短(終端清除半衰期為終端清除半衰期為39-39-51min)51min)，停藥后短期，停藥后短期APTTAPTT或者或者ACTACT即即可恢復可恢復代謝代謝代謝代謝肝臟代謝，通過膽汁糞便排出，基本肝臟代謝，通過膽汁糞便排出，基本不受年不受年齡、性別和腎功能的影響齡、性別和腎功能的影響。肝功能不全時應。肝功能不全時應加強

5、監(jiān)測，并適當減量。加強監(jiān)測，并適當減量。阿加曲班的監(jiān)測方法直接凝血酶抑制劑，例如阿加曲班達比加群，由于抗凝作用不依賴于，所以可以抑制血栓中與纖維蛋白結合的凝血酶的活性；間接凝血酶抑制劑，例如肝素低分子肝素，由于抗凝作用依賴于，而其的結合位點被纖維蛋白占據(jù)，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。阿加曲班藥理作用特點阿加曲班的藥理作用特點 由于阿加曲班分子量小，對已經(jīng)被纖維蛋白血栓結合的凝血酶具有強的抑制作用，對那些陳舊或者已經(jīng)部分機化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用，抑制被陳舊血栓結合的凝血酶的活性。阿加曲班的臨床應用急慢性動靜脈血栓性疾病急慢性動靜脈血栓性疾病 缺血性腦梗死急性期（發(fā)病小時內(nèi)），改善患者的神經(jīng)

6、癥狀缺血性腦梗死急性期（發(fā)病小時內(nèi)），改善患者的神經(jīng)癥狀 （運動麻痹）、日?；顒诱系K。（運動麻痹）、日?；顒诱系K。用于慢性動脈閉塞癥，改善四肢潰瘍、靜息痛及冷感等。用于慢性動脈閉塞癥，改善四肢潰瘍、靜息痛及冷感等。用于冠狀動脈血栓癥患者、肝素誘導的血小板減少患者或高危用于冠狀動脈血栓癥患者、肝素誘導的血小板減少患者或高危 人群的經(jīng)皮冠脈介入術。人群的經(jīng)皮冠脈介入術?？鼓委煛？鼓委煛４_診或疑診的抗凝預防或治療確診或疑診的抗凝預防或治療直直接接因因子子抑抑制制劑劑（如如阿阿加加曲曲班班）：相相對對分分子子質質量量低低，能能進進入入血血栓栓內(nèi)內(nèi)部部，對對血血栓栓中中凝凝血血酶酶的的抑抑制制能能力

7、力強強于于普普通通肝肝素素。及及存存在在風風險險的的患患者者更更適適合合使用。使用。由于阿加曲班分子量小由于阿加曲班分子量小,對已經(jīng)被纖對已經(jīng)被纖維蛋白血栓結合的凝血酶具有強的抑維蛋白血栓結合的凝血酶具有強的抑制作用制作用,對那些陳舊或者已經(jīng)部分機對那些陳舊或者已經(jīng)部分機化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用,抑制被抑制被陳舊血栓結合的凝血酶的活性陳舊血栓結合的凝血酶的活性,因此因此阿加曲班不但適用于急性血栓形成阿加曲班不但適用于急性血栓形成,對于慢性病變?nèi)匀挥邢喈數(shù)淖饔?。對于慢性病變?nèi)匀挥邢喈數(shù)淖饔?。當當高高度度懷懷疑疑或或確確定定診診斷斷時時，應應停停用用所所有有、和和，推推薦薦

8、給給予予非非肝肝素素抗抗凝凝藥藥，如如凝凝血血酶酶抑抑制制劑劑阿阿加加曲曲班班、水水蛭蛭素素或或達達那那肝肝素素。腎腎功功能能不不全全的的患患者者，建議首選凝血酶抑制劑阿加曲班。建議首選凝血酶抑制劑阿加曲班。在在應應用用的的過過程程中中發(fā)發(fā)生生不不能能解解釋釋的的血血小小板板計計數(shù)數(shù)下下降降 時時，應應該該考考慮慮病病人人是是否否發(fā)發(fā)生生。如如是是，應應停停止止應應用用 。如如果果必必須須應應用用抗抗凝凝的的病病人人，可可以以應應用用非非肝肝素素制制劑劑如如達達那那肝肝素素、重重組組水水蛭蛭素素和和阿阿加加曲班。曲班。阿加曲班是陳舊血栓、抗凝首選磺達肝癸鈉人工合成因子抑制劑 單一化學實體成份單

9、一化學實體成份 靶位高度選擇性靶位高度選擇性 半衰期小時，一日給藥一次，無半衰期小時，一日給藥一次，無需監(jiān)測需監(jiān)測 與與結合后，使之與結合后，使之與因子的親因子的親和力明顯增加和力明顯增加 不結合蛋白（除凝血酶）不結合蛋白（除凝血酶）內(nèi)源性途徑內(nèi)源性途徑外源性途徑外源性途徑外源性途徑外源性途徑纖維纖維纖維纖維蛋白原蛋白原蛋白原蛋白原纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白凝塊凝塊凝塊凝塊循環(huán)利用抗凝血酶抗凝血酶()磺達肝癸鈉藥理作用機制普通肝素平均分子量有相似的抗和活性低分子肝素平均分子量抗大于活性戊糖平均分子量只有抗活性肝素類凝血因子間接抑制劑作用機制比較肝素類凝血因子間接抑制劑作用機制比較肝素類抗

10、凝藥物（凝血因子間接抑制劑）非口服給藥非口服給藥依賴體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用依賴體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗）增強、半衰）增強、半衰期延長期延長 普通肝素：抗普通肝素：抗和抗和抗活性：活性：低分子肝素：抗低分子肝素：抗活性活性 抗抗活性活性 磺達肝癸鈉：只有抗磺達肝癸鈉：只有抗活性活性大多有風險：大多有風險：磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉的藥代動力學特征用藥后小時達到峰濃度（）用藥后小時達到峰濃度（）半衰期長：半衰期長：絕對生物利用度高：接近絕對生物利用度高：接近線性藥代動力學特征線性藥代動力學特征個體間的藥代動力

11、學參數(shù)變異?。簾o需常規(guī)監(jiān)測個體間的藥代動力學參數(shù)變異?。簾o需常規(guī)監(jiān)測幾乎全部以原形從尿中排泄幾乎全部以原形從尿中排泄磺達肝癸鈉的臨床應用的預防和治療 用于預防下肢重大骨科手術如髖關節(jié)骨折、重大膝關節(jié)手或髖關節(jié)置 換術后靜脈血栓形成。用于預防腹部手術后深靜脈血栓形成。與華法林鈉聯(lián)用于急性深靜脈血栓形成、急性肺栓塞。用于下肢急性淺表靜脈血栓。用于患者緊急（分鐘）經(jīng)皮冠狀動脈介入（）。用于治療使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治療的段抬高型心肌梗死（）。阿加曲班和磺達肝癸鈉與其他胃腸外阿加曲班和磺達肝癸鈉與其他胃腸外抗凝藥物的比較抗凝藥物的比較達比加群：新型口服直接凝血酶抑制劑達比加群：新型口服直接

12、凝血酶抑制劑達比加群為全新的直接凝血酶抑制劑（）,以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶(游離型或血栓結合型)活性而發(fā)揮強效抗血栓作用這是繼華法林之后年來上市的首個新型口服抗凝血藥物，具有里程碑意義達比加群酯的藥代特性：新型口服直接凝血酶抑制劑達比加群酯的藥代特性：新型口服直接凝血酶抑制劑起效和失效迅速 小時達到 半衰期：小時藥代藥效可預期，抗凝效果可預測 無需常規(guī)抗凝監(jiān)測無具有臨床意義的藥物食物相互作用與細胞色素相關的藥物發(fā)生相互作用的風險較低達比加群酯的臨床應用達比加群酯適用于評分并合并右側至少一項危險因素的非瓣膜病房顫患者。心力衰竭，心功能級高血壓年齡歲糖尿病先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全

13、身性栓塞以下情況禁忌應用：重度腎功能不全（不足)臨床活動性出血或合并大出血風險的疾病合并禁忌藥物者（具體見后）人工瓣膜達比加群酯劑量選擇達比加群酯150mg適用于大部分人群達比加群酯110 mg：年齡75歲中度腎功能不全（CrCL 30-50 ml/min）合并使用具有相互作用的藥物*HAS-BLED評分3分以上者*包括強效糖蛋白抑制劑如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風險的藥物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體抗炎藥、選擇性羥色胺再攝取抑制劑或選擇性羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑等。評分分以上的非瓣膜病房顫患者達比加群酯與酶代謝相關藥物相互作用達比加群酯與酶代謝相關藥物相互作

14、用達比加群不通過細胞色素代謝聯(lián)用強效抑制劑、誘導劑時會出現(xiàn)相互作用禁忌合用禁忌合用需要注意需要注意無顯著影響無顯著影響地高辛質子泵抑制劑受體抑制劑26房顫射頻消融圍手術期的應用建議1224小時停用達比加群酯（術前停服小時停用達比加群酯（術前停服1-2次）次）根據(jù)根據(jù)ACT值給予肝素值給予肝素拔鞘管后次日早晨恢復使用，部分高危患者當晚恢復拔鞘管后次日早晨恢復使用，部分高危患者當晚恢復消融后應使用達比加群酯至少消融后應使用達比加群酯至少2個月個月達比加群酯可作為導管消融圍手術期的備選抗凝藥物 老年和腎功能不全患者的用藥建議高齡是房顫患者出血的高危因素；腎功能不全導致藥物清除緩慢，引發(fā)出血風險。因此

15、老年和腎功能不全的患者使用抗凝治療均應謹慎。老年和腎功能不全患者達比加群酯的劑量建議 外科圍手術期的用藥建議外科圍手術期的用藥建議任何抗凝治療均會增加手術操作的出血風險。應根據(jù)患者的腎功能、手術出血風險暫時停用達比加群酯。達比加群酯與其他抗凝藥物之間的轉換達比加群停用華法林，待，立即起始達比加群達比加群時，達比加群停藥前天開始給予華法林時，停用達比加群轉換后的最初一個月，嚴密監(jiān)測達比加群腸外抗凝達比加群末次給藥小時后開始腸外抗凝達比加群下一次治療時間前小時內(nèi)服用達比加群酯（持續(xù)靜脈肝素）停藥時服用達比加群酯達比加群酯遺漏服藥的處理患者不慎遺漏服藥：若距下次用藥時間大于小時，仍能服用本品漏服的劑

16、量如果距下次用藥不足小時，直接服用下一次劑量消化道不良反應的處理研究發(fā)現(xiàn)達比加群酯治療組消化不良事件高于華法林組（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不適和消化不良）消化不良癥狀通常為暫時性，且程度較輕。預防：藥物以整杯水服下、與食物同時服用、治療基礎消化道疾病等。臨床可對癥處理，例如用質子泵或受體拮抗劑治療。利伐沙班:新型口服直接因子抑制劑小分子抑制劑無需輔助因子特異性、競爭性，直接作用于因子活性中心同時抑制游離的、結合的因子抑制凝血酶的生成作用于凝血級聯(lián)反應的擴增階段對凝血酶誘導的血小板聚集無直接作用，不影響初級止血功能利伐沙班利伐沙班藥代動力學特點：利伐沙班藥代動力學特點：吸收好，雙通道消除吸

17、收好，雙通道消除吸收片劑空腹口服生物利用度為 當與食物同服時，相對于空腹其平均 增加 ，幾乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血漿蛋白結合率，分布容積中等代謝約 需要代謝無活性循環(huán)代謝物產(chǎn)生 消除約 以活性成分原型經(jīng)尿液排泄 經(jīng)代謝的：一半經(jīng)腎臟消除，另一半經(jīng)膽道消除快速吸收：口服小時達快速吸收：口服小時達使用利伐沙班時大多無需監(jiān)測利伐沙班為什么一般無需監(jiān)測利伐沙班為什么一般無需監(jiān)測?藥代動力學和藥效學可預測藥代動力學和藥效學可預測治療窗寬治療窗寬較少的藥物、食物相互作用較少的藥物、食物相互作用使用利伐沙班時大多無需劑量調(diào)整通常情況下，影響用藥劑量的因素通常情況下，影響用藥劑量的因素年齡性別

18、體重臟器(尤其是肝腎)功能使用華法林需要調(diào)整劑量使用華法林需要調(diào)整劑量不同年齡、性別、體重、肝腎功能的患者劑量差異大使用利伐沙班大多可以按固定劑量給藥：使用利伐沙班大多可以按固定劑量給藥：無需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調(diào)整劑量無需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調(diào)整劑量利伐沙班的循證依據(jù)利伐沙班的循證依據(jù)預防：治療（）：初始期；天后 利伐沙班用于靜脈疾病利伐沙班用于動脈疾病常用方案：阿司匹林 拜瑞妥 使用人群：（）長人工血管橋、復合搭橋、橋血管口徑較?。q）的患者，可根據(jù)情況酌情降低劑量為 利伐沙班與非口服抗凝劑的轉換磺達肝癸鈉利伐沙班下一次預定給藥時間前小時開始服用利伐沙班

19、靜脈普通肝素利伐沙班停普通肝素后即刻給予利伐沙班利伐沙班于下次利伐沙班給藥時開始利伐沙班與維生素拮抗劑()的轉換轉換為利伐沙班1.利伐沙班說明書2.利伐沙班臨床應用中國專家建議非瓣膜病心房顫動卒中預防分冊監(jiān)測停用立即開始利伐沙班治療利伐沙班轉換為與利伐沙班聯(lián)用監(jiān)測*停用利伐沙班*患者聯(lián)用利伐沙班與 時，檢測 應在利伐沙班給藥 小時后，即下一次利伐沙班給藥之前進行停用利伐沙班后，至少在末次給藥 小時后，可檢測到可靠的 值可以開始利伐沙班治療，最好次日給藥連續(xù)監(jiān)測至上述范圍再開始給藥當，可以直接開始使用（降低卒中和全身性栓塞風險）圍術期應用（）術前低出血風險手術無需停藥但盡量避免在利伐沙班給藥后進

20、行有創(chuàng)操作急診手術擇期手術建議停用利伐沙班后手術應停利伐沙班至少(最好)如不能等待停藥后進行，需權衡出血風險和急診手術必要性圍術期應用（）術后一般手術如果臨床情況穩(wěn)定，且止血充分，可于術后恢復利伐沙班給藥，無需使用其他抗凝藥物進行橋接硬膜外留置導管不建議應用利伐沙班利伐沙班末次給藥后才能取出硬膜外導管；取出導管小時后才能服用利伐沙班腎功能不全患者劑量推薦還有哪些情況應用利伐沙班需要減量:不建議應用利伐沙班：延長凝血酶原時間降低利伐沙班清除率增加利伐沙班達峰時間 年齡歲、體重的患者給藥劑量為，次。對于評分的患者，建議劑量為，次還有哪些情況應用利伐沙班需要減量出血風險評分常用藥物與利伐沙班的相互作

21、用常用藥物與利伐沙班的相互作用 ;.酯酯紅色禁用；桔色減少劑量；黃色如果同時出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；灰色無相關數(shù)據(jù)；從藥紅色禁用；桔色減少劑量；黃色如果同時出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；灰色無相關數(shù)據(jù)；從藥物代謝動力學方面提出的建議物代謝動力學方面提出的建議常用藥物與利伐沙班的相互作用常用藥物與利伐沙班的相互作用 ;.酯酯紅色禁用；桔色減少劑量；黃色如果同時出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；灰色無相關數(shù)據(jù)；從藥物代謝動力學方面提出的建議劑量錯誤時的處理劑量錯誤在日常實踐中很常見，一旦出現(xiàn)劑量錯誤應按劑量錯誤在日常實踐中很常見，一旦出現(xiàn)劑量錯誤應按照如下建議處理照如下建議處理.利伐沙班說明書；(),出血并發(fā)癥的處理 服用服用NOACs發(fā)生出血發(fā)生出血輕度出血輕度出血中度至重度出血中度至重度出血致命性出血致命性出血延緩或暫停給藥延緩或暫停給藥對癥治療對癥治療壓迫止血壓迫止血手術治療止血手術治療止血補液和血管活性藥物補液和血管活性藥物輸注血液制品輸注血液制品口服活性炭口服活性炭(2小時內(nèi)小時內(nèi))血液透析血液透析PCC或或rFVIIa*活性炭濾過活性炭濾過*:凝血酶原復合體濃縮物；凝血酶原復合體濃縮物；:重組活化因子重組活化因子*僅僅基于非臨床數(shù)據(jù)的治療推薦，尚無在健康志愿者或患者中的使用經(jīng)驗僅僅基于非臨床數(shù)據(jù)的治療推薦，尚無在健康志愿者或患者中的使用經(jīng)驗謝 謝！