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1、新型抗凝藥物的臨床應(yīng)用新型抗凝藥物的臨床應(yīng)用 1精制課件1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010發(fā)霉的三葉草中的抗凝物質(zhì)(K.P.Link)14-羥香豆素首次臨床應(yīng)用(O.Meyer)華法林機(jī)制闡明3(J.Suttie)華法林劑量調(diào)整/INR(ACCP和NHLBI抗栓委員會)口服凝血酶及直接Xa因子抑制劑關(guān)鍵III期試驗4,5,6,7,8*：達(dá)比加群酯：麥克馬斯特大學(xué)人口健康研究所阿哌沙班：杜克臨床研究所利伐沙班：杜克臨床研究所依度沙班：TIMI研究組醫(yī)學(xué)博士發(fā)現(xiàn)肝素2(McLean)肝素臨床應(yīng)用對未發(fā)現(xiàn)的血漿因子的需求(K.

2、Brinkhous)肝素持續(xù)靜脈輸液;aPTT監(jiān)測低分子量肝素（LMWH）(J.Hirsch)年份抗凝藥物發(fā)展歷程2精制課件ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素(凝血酶間接抑制劑)19301930s sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑20022002IIa口服直接凝血酶抑制劑20042004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子肝素19801980s sII,VII,IX,X(Protein C,S)華法林19401940s sXa口服直接Xa抑制劑20082008 抗凝藥物的發(fā)展歷程抗凝藥物的發(fā)展歷程IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s1990s3精制課件常見NO

3、AC的作用機(jī)制及其與傳統(tǒng)口服藥物的區(qū)別-NOAC2起效快，效價恒定，與常用藥物無相互作用，停藥后作用快速逆轉(zhuǎn)，無免疫原性，一般無需調(diào)整劑量。VaXllXllXXVIITFIII纖維蛋白凝塊VIIIa抑制口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班依度沙班口服直接IIa因子抑制劑達(dá)比加群酯1.中華心血管病雜志血栓詢證工作組.中華心血管病雜志 2014;42(5):362 2.周建光 等.臨床藥物治療雜志 2013;11(5):8-14;2.;3.Haas S.J Thromb Thrombolysis.2008;25(1):52-60.-a因子是凝血級聯(lián)中的放大位點3，在凝血級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，一

4、個a因子分子可產(chǎn)生近1,000個凝血酶分子VK維生素K拮抗劑 華法林-華法林1通過干擾維生素K合成，從而非特異性抑制維生素K依賴性凝血因子的合成，起效慢；同時降低蛋白C活性，與某些副作用相關(guān)4精制課件5華法林并非臨床的最佳選擇5精制課件新型抗凝藥分類6精制課件阿加曲班 (Argatroban)世界首個 小分子直接凝血酶抑制劑阿加曲班凝血酶SEMINARS IN THROMBOSIS AND HEMOSTASISVOL.23,NO.6,1997 7精制課件新型直接凝血酶抑制劑阿加曲班酶酶抑制劑的藥理作用機(jī)制抑制劑的藥理作用機(jī)制直接凝血酶抑制劑：阿加曲班、達(dá)比加群等間接凝血酶抑制劑：肝素/低分子肝

5、素等 是合成的精氨酸衍生物，是一種凝血酶抑制藥?？赡娴嘏c凝血酶活性位點結(jié)合，通過抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)（包括血纖維蛋白的形成，凝血因子，和的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）發(fā)揮抗凝作用。8精制課件阿加曲班藥代動力學(xué)特點 血藥血藥血藥血藥濃度濃度濃度濃度靜脈注射，起效快。用藥后用藥后1-31-3小時，小時，可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度?？蛇_(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。半衰期半衰期半衰期半衰期作用時間較短較短(終端清除半衰期為終端清除半衰期為39-39-51min)51min)，停藥后短期，停藥后短期APTTAPTT或者或者ACTACT即即可恢復(fù)可恢復(fù)代謝代謝代謝代謝肝臟代謝，通過膽汁糞便排出，基本肝臟代謝，通過膽汁

6、糞便排出，基本不受年不受年齡、性別和腎功能的影響齡、性別和腎功能的影響。肝功能不全時應(yīng)。肝功能不全時應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，并適當(dāng)減量。加強(qiáng)監(jiān)測，并適當(dāng)減量。9精制課件阿加曲班的監(jiān)測方法10精制課件直接凝血酶抑制劑，例如阿加曲班/達(dá)比加群，由于抗凝作用不依賴于AT，所以可以抑制血栓中與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶的活性；間接凝血酶抑制劑，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依賴于AT，而其的結(jié)合位點被纖維蛋白占據(jù)，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。阿加曲班藥理作用特點11精制課件阿加曲班的藥理作用特點 由于阿加曲班分子量小，對已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強(qiáng)的抑制作用，對那些陳舊或者已經(jīng)部分機(jī)化的血栓仍能發(fā)揮抗栓

7、作用，抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性。12精制課件阿加曲班的臨床應(yīng)用急慢性動靜脈血栓性疾病急慢性動靜脈血栓性疾病 -缺血性腦梗死急性期（發(fā)病缺血性腦梗死急性期（發(fā)病4848小時內(nèi)），改善患者的神經(jīng)癥狀小時內(nèi)），改善患者的神經(jīng)癥狀 （運(yùn)動麻痹）、日?；顒诱系K。（運(yùn)動麻痹）、日?；顒诱系K。-用于慢性動脈閉塞癥，改善四肢潰瘍、靜息痛及冷感等。用于慢性動脈閉塞癥，改善四肢潰瘍、靜息痛及冷感等。-用于冠狀動脈血栓癥患者、肝素誘導(dǎo)的血小板減少患者或高危用于冠狀動脈血栓癥患者、肝素誘導(dǎo)的血小板減少患者或高危 人群的經(jīng)皮冠脈介入術(shù)。人群的經(jīng)皮冠脈介入術(shù)。-DVT/PE -DVT/PE抗凝治療?？鼓委?。確診

8、或疑診確診或疑診HITHIT的抗凝預(yù)防或治療的抗凝預(yù)防或治療13精制課件直直接接aa因因子子抑抑制制劑劑（如如阿阿加加曲曲班班）：相相對對分分子子質(zhì)質(zhì)量量低低，能能進(jìn)進(jìn)入入血血栓栓內(nèi)內(nèi)部部，對對血血栓栓中中凝凝血血酶酶的的抑抑制制能能力力強(qiáng)強(qiáng)于于普普通通肝肝素素。HITHIT及及存存在在HITHIT風(fēng)風(fēng)險險的的患患者者更適合使用。更適合使用。由于阿加曲班分子量小由于阿加曲班分子量小,對已經(jīng)被纖對已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強(qiáng)的抑維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強(qiáng)的抑制作用制作用,對那些對那些陳舊陳舊或者已經(jīng)部分或者已經(jīng)部分機(jī)機(jī)化的血栓化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用仍能發(fā)揮抗栓作用,抑制被抑制被陳舊血

9、栓結(jié)合的凝血酶的活性陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性,因此因此阿加曲班不但適用于急性血栓形成阿加曲班不但適用于急性血栓形成,對于對于慢性病變慢性病變?nèi)匀挥邢喈?dāng)?shù)淖饔谩Ｈ匀挥邢喈?dāng)?shù)淖饔?。?dāng)當(dāng)高高度度懷懷疑疑或或確確定定HITHIT診診斷斷時時，應(yīng)應(yīng)停停用用所所有有UFHUFH、LMWHLMWH和和VKAVKA，推推薦薦給給予予非非肝肝素素抗抗凝凝藥藥，如如凝凝血血酶酶抑抑制制劑劑阿阿加加曲曲班班、水水蛭蛭素素或或達(dá)達(dá)那那肝肝素素。腎腎功功能能不不全全的的HITHIT患患者者，建建議議首首選選凝凝血血酶酶抑制劑阿加曲班。抑制劑阿加曲班。在在應(yīng)應(yīng)用用UFHUFH的的過過程程中中發(fā)發(fā)生生不不能能解解釋釋的的

10、血血小小板板計計數(shù)數(shù)下下降降50%50%時時，應(yīng)應(yīng)該該考考慮慮病病人人是是否否發(fā)發(fā)生生HITHIT。如如是是，應(yīng)應(yīng)停停止止應(yīng)應(yīng)用用UFH UFH。如如果果必必須須應(yīng)應(yīng)用用抗抗凝凝的的病病人人，可可以以應(yīng)應(yīng)用用非非肝肝素素制制劑劑如如達(dá)達(dá)那那肝肝素素、重重組組水蛭素和水蛭素和阿加曲班阿加曲班。阿加曲班是陳舊血栓、HIT抗凝首選14精制課件磺達(dá)肝癸鈉-人工合成Xa因子抑制劑 單一化學(xué)實體成份單一化學(xué)實體成份 靶位高度選擇性靶位高度選擇性 半衰期半衰期1717小時，一日給藥一次，小時，一日給藥一次，無需監(jiān)測無需監(jiān)測APTTAPTT 與與ATAT結(jié)合后，使之與結(jié)合后，使之與a a因子的因子的親和力明顯

11、增加親和力明顯增加 不結(jié)合蛋白（除凝血酶）不結(jié)合蛋白（除凝血酶）15精制課件XaXaATATAT內(nèi)源性途徑內(nèi)源性途徑外源性途徑外源性途徑外源性途徑外源性途徑IIaIIa纖維纖維纖維纖維蛋白原蛋白原蛋白原蛋白原纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白凝塊凝塊凝塊凝塊循環(huán)利用抗凝血酶抗凝血酶(AT)II II磺達(dá)肝癸鈉藥理作用機(jī)制16精制課件普通肝素平均分子量15000有相似的抗a和a活性低分子肝素平均分子量4000-5000抗a大于a活性戊糖平均分子量1728只有抗a活性肝素類凝血因子間接抑制劑作用機(jī)制比較肝素類凝血因子間接抑制劑作用機(jī)制比較17精制課件肝素類抗凝藥物（凝血因子間接抑制劑）非口服給藥非口

12、服給藥依賴體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用依賴體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗a a）增強(qiáng)、半衰）增強(qiáng)、半衰期延長期延長 -普通肝素：抗普通肝素：抗a a和抗和抗a a活性活性1 1：1 1-低分子肝素：低分子肝素：抗抗a a活性活性 抗抗a a活性活性 -磺達(dá)肝癸鈉：只有抗磺達(dá)肝癸鈉：只有抗a a活性活性大多有大多有HITHIT風(fēng)險：風(fēng)險：UFHLMWHUFHLMWH磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉18精制課件磺達(dá)肝癸鈉的藥代動力學(xué)特征用藥后用藥后2 2小時達(dá)到峰濃度（小時達(dá)到峰濃度（CmaxCmax）半衰期長：半衰期長：17h17h

13、絕對生物利用度高：接近絕對生物利用度高：接近100%100%線性藥代動力學(xué)特征線性藥代動力學(xué)特征個體間的藥代動力學(xué)參數(shù)變異?。簾o需常規(guī)監(jiān)測個體間的藥代動力學(xué)參數(shù)變異?。簾o需常規(guī)監(jiān)測幾乎全部以原形從尿中排泄幾乎全部以原形從尿中排泄19精制課件磺達(dá)肝癸鈉的臨床應(yīng)用VTE的預(yù)防和治療 -用于預(yù)防下肢重大骨科手術(shù)如髖關(guān)節(jié)骨折、重大膝關(guān)節(jié)手或髖關(guān)節(jié)置 換術(shù)后靜脈血栓形成。-用于預(yù)防腹部手術(shù)后深靜脈血栓形成。-與華法林鈉聯(lián)用于急性深靜脈血栓形成、急性肺栓塞。-用于下肢急性淺表靜脈血栓。用于UA/NSTEMI患者緊急（120分鐘）經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）。用于治療使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治療的S

14、T段抬高型心肌梗死（STEMI）。20精制課件阿加曲班和磺達(dá)肝癸鈉與其他胃腸外阿加曲班和磺達(dá)肝癸鈉與其他胃腸外抗凝藥物的比較抗凝藥物的比較比較比較阿加曲班阿加曲班肝素肝素低分子肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉分子量5271200050001728作用靶點及方式a/不依賴AT-a、a/依賴AT-a/依賴AT-a/依賴AT-起效速度快快慢慢半衰期39-51min受劑量影響(40-90min)3.5h17h監(jiān)測方法APTT/ACTAPTT/ACTaa免疫原性弱/無HIT強(qiáng)/HIT強(qiáng)/HIT弱/罕見HIT清除部位肝臟腎臟腎臟腎臟 原型拮抗劑無魚精蛋白魚精蛋白不確定無21精制課件達(dá)比加群：新型口服直接

15、凝血酶抑制劑達(dá)比加群：新型口服直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群為全新的直接凝血酶抑制劑（DTI）,以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶(游離型或血栓結(jié)合型)活性而發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓作用這是繼華法林之后50年來上市的首個新型口服抗凝血藥物，具有里程碑意義22精制課件達(dá)比加群酯的藥代特性：新型口服直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯的藥代特性：新型口服直接凝血酶抑制劑起效和失效迅速 2小時達(dá)到Cmax 半衰期：12-17小時藥代/藥效可預(yù)期，抗凝效果可預(yù)測 無需常規(guī)抗凝監(jiān)測無具有臨床意義的藥物食物相互作用與細(xì)胞色素P450相關(guān)的藥物發(fā)生相互作用的風(fēng)險較低23精制課件達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用達(dá) 比 加 群 酯 適 用 于CHA2

16、DS2-VASC評分1并合并右側(cè)至少一項危險因素的非瓣膜病房顫患者。心力衰竭，NYHA心功能級高血壓年齡75歲糖尿病先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞以下情況禁忌應(yīng)用：1.重度腎功能不全（CrCl不足30ml/min)2.臨床活動性出血或合并大出血風(fēng)險的疾病3.合并禁忌藥物者（具體見后）4.人工瓣膜24精制課件達(dá)比加群酯劑量選擇達(dá)比加群酯150mg適用于大部分人群達(dá)比加群酯110 mg：年齡75歲中度腎功能不全（CrCL 30-50 ml/min）合并使用具有相互作用的藥物*HAS-BLED評分3分以上者*包括強(qiáng)效P-糖蛋白抑制劑如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風(fēng)險的藥物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑等。CHA2DS2-VASC評分1分以上的非瓣膜病房顫患者25精制課件達(dá)比加群酯與達(dá)比加群酯與CYP450CYP450酶代謝相關(guān)藥物相互作用酶代謝相關(guān)藥物相互作用達(dá)比加群不通過細(xì)胞色素P450代謝聯(lián)用強(qiáng)效P-gp抑制劑、誘導(dǎo)劑時會出現(xiàn)相互作用禁忌合用禁忌合用需要注意需要注意無顯著影響