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1、血栓性血小板減少性紫癜血栓性血小板減少性紫癜Thrombotic Thrombocytopenic Purura(TTP)孫愛寧蘇大附一院血液科作為一種少見疾病、臨床與實(shí)驗(yàn)室征象又缺乏特異性，TTP是血液科醫(yī)生最難做出診斷的疾病之一過去10年有許多關(guān)于血栓性血小板減少性紫癜（TTP）病理生理的研究，TTP是一種危及生命的疾病 TTP可發(fā)生在任何年齡，以1040歲較多見，女性約占60，黑色人種及肥胖人群高發(fā)?？蔀橥话l(fā)性，或反復(fù)發(fā)作。少數(shù)情況下一個(gè)家族內(nèi)可出現(xiàn)多個(gè)TTP患者。TTP的病因和發(fā)病機(jī)制 20世紀(jì)80年代，Moake等發(fā)現(xiàn)TTP患者血漿中存在超大分子量的血管性血友病因子（vWF）。血漿中

2、的vWF為多聚體形式，經(jīng)vWF裂解蛋白酶（vWF-CP）降解成不同大小的多聚體或者二聚體。vWF依賴于Ca2+和Zn2+，在高切變力下有活性。vWF的大小及功能 vWF是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌的糖蛋白，它的主要功能有：參與血小板膜糖蛋白（GPb）及內(nèi)皮下膠原結(jié)合，介導(dǎo)血小板在血管損傷部位的粘附。做為因子的載體，穩(wěn)定因子。如缺乏大與中等大小的vWF,則會(huì)產(chǎn)生血管性血友病，血小板不能粘附于內(nèi)皮，瑞斯托霉素也不能誘導(dǎo)血小板聚集。若vWF分子量過大，與血小板結(jié)合能力增強(qiáng)，將促進(jìn)血小板聚集、血栓形成與微血管病性溶血。ADAMTS13 在基礎(chǔ)研究方面，vWF-CP經(jīng)過層析純化，得到了4個(gè)多肽，它們是vWF

3、-CP純化過程中的不同降解產(chǎn)物。其中分子量為150000的多肽已被純化，定位于9q34，肝臟合成的肝臟合成的屬于金屬蛋白，ADAMTS亞家族，故命名為ADAMTS13。ADAMTS13的結(jié)構(gòu)蛋白前體含有蛋白前體含有1427個(gè)氨基酸殘基，包含：個(gè)氨基酸殘基，包含：S-信號(hào)肽，P-前導(dǎo)肽，M金屬蛋白酶，D-解聚素Cys-富含半胱氨酸區(qū)，Spacer-間隔區(qū)18：凝血酶敏感蛋白 先天性TTP（2%3%2%3%）:遺傳性遺傳性vWFvWF-CP-CP基因缺乏基因缺乏TTP 特發(fā)性TTP（大多數(shù)）：無病因可尋。（大多數(shù)）：無病因可尋。繼發(fā)性TTP：如感染、藥物、腫瘤、骨髓移植與妊如感染、藥物、腫瘤、骨髓

4、移植與妊 娠等。娠等。繼發(fā)性和獲得性TTP主要是由于機(jī)體產(chǎn)生抗vWF-CP的抗體，抑制了vWF-CP活性。正常止血和TTP的形成因素繼發(fā)性TTP1.艾滋病艾滋病 HIV誘發(fā)TTP可能與免疫調(diào)節(jié)紊亂、機(jī)會(huì)感染、血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及細(xì)胞因子失調(diào)等多種因素有關(guān)。HIV并發(fā)TTP其臨床表現(xiàn)與一般TTP相似，患者血漿中缺乏vWF-CP活性，并可檢測到該酶的自身抗體。預(yù)后主要取決于艾滋病的階段與嚴(yán)重程度。2.造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植 異基因移植比自體移植更易發(fā)生TTP。其機(jī)制與移植前大劑量化療和/或全身放療引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷、感染、環(huán)孢素以及GVHD有關(guān)?；颊哐獫{中不缺乏vWF-CP，主要由于內(nèi)皮細(xì)胞

5、損傷，釋放大量的大分子vWF超過了酶的降解能力，導(dǎo)致其活性相對(duì)不足。血漿置換對(duì)移植并發(fā)TTP患者的緩解率較低。3.藥物 最引人注意的有5種：絲裂霉素C、環(huán)孢素、奎寧、噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定。前2種藥物有毒性作用，與劑量有關(guān)；后3種藥物通過免疫反應(yīng)介導(dǎo)TTP。絲裂霉素C 為抗腫瘤藥物，可損傷內(nèi)皮，減少前列環(huán)素的合成，促進(jìn)血小板聚集等微血管損害?？倓┝?0mg/m2時(shí)很少發(fā)生腎臟損害或TTP。環(huán)孢素 是抑制器官移植后排斥反應(yīng)的主要藥物，其最大毒性是對(duì)腎臟的損害。表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率的降低，急性微血管病變，腎小球硬化及間質(zhì)纖維化。噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定 在用藥24周內(nèi)

6、發(fā)生TTP，比一般人群高80倍?；颊叩膙WF-CP的活性明顯降低或?yàn)殛幮?，而抗該酶的自身抗體為陽性，血漿置換治療可獲得緩解。臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)有:五聯(lián)癥 1 發(fā)熱發(fā)熱 原因尚未確定，可能與下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞損害、組織壞死、溶血、白細(xì)胞釋放致熱產(chǎn)物及繼發(fā)感染等有關(guān)。2 血小板減少引起的出血血小板減少引起的出血 約25的患者PLT20109/L。由于本病同時(shí)有微血管損害，出血通常不與血小板的減少相關(guān)，而可能表現(xiàn)的更嚴(yán)重。主要表現(xiàn)為皮膚的瘀點(diǎn)瘀斑，亦可發(fā)生鼻出血、胃腸道出血、血尿及視網(wǎng)膜出血。3 溶血溶血 40的患者出現(xiàn)溶血，間接膽紅素增高，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，外周血涂片見破碎紅細(xì)胞，有核紅細(xì)胞易見。多數(shù)

7、患者有不同程度的貧血。外周血涂片 4 4 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀神經(jīng)系統(tǒng)癥狀神經(jīng)系統(tǒng)癥狀神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 9090的患者有神經(jīng)精神癥狀。表現(xiàn)的患者有神經(jīng)精神癥狀。表現(xiàn)多變，如頭痛、意識(shí)障礙、神志模糊、癱瘓、抽搐，多變，如頭痛、意識(shí)障礙、神志模糊、癱瘓、抽搐，昏迷等。與大腦皮質(zhì)或腦干小血管的病變有關(guān)?；杳缘?。與大腦皮質(zhì)或腦干小血管的病變有關(guān)。5 5 腎臟損害腎臟損害腎臟損害腎臟損害 約約8585的患者有蛋白尿、血尿及管型尿的患者有蛋白尿、血尿及管型尿的表現(xiàn)，少數(shù)可發(fā)生腎皮質(zhì)壞死導(dǎo)致急性腎衰。的表現(xiàn)，少數(shù)可發(fā)生腎皮質(zhì)壞死導(dǎo)致急性腎衰。有典型有典型“五聯(lián)征五聯(lián)征”的占的占TTPTTP總數(shù)的總數(shù)的4040，出現(xiàn)溶血

8、、，出現(xiàn)溶血、神經(jīng)損害及血小板減少性紫癜神經(jīng)損害及血小板減少性紫癜“三聯(lián)征三聯(lián)征”占占7575。TTP的主要診斷依據(jù)1.血管內(nèi)性溶血性貧血血管內(nèi)性溶血性貧血2.血小板減少血小板減少3.神經(jīng)精神異常神經(jīng)精神異常4.腎臟損害腎臟損害5.發(fā)熱發(fā)熱貧血：正細(xì)胞、正色素性中重度貧血貧血：正細(xì)胞、正色素性中重度貧血微血管病性溶血：微血管病性溶血：黃疸，高膽紅素血癥，間膽為主；尿膽紅素陰性黃疸，高膽紅素血癥，間膽為主；尿膽紅素陰性血片中破碎紅細(xì)胞血片中破碎紅細(xì)胞2%,2%,偶見有核紅及幼稚粒細(xì)胞偶見有核紅及幼稚粒細(xì)胞網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增高網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增高骨髓紅系高度增生，粒骨髓紅系高度增生，粒/紅比下降紅比下

9、降血漿結(jié)合珠蛋白下降，血漿結(jié)合珠蛋白下降，LDHLDH升高升高PLT計(jì)數(shù)明顯降低，血片中可見巨大PLT。皮膚和/或其它部位的出血。骨髓巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟龆啵槌墒煺系K。PLT壽命縮短。TTP的輔助診斷依據(jù) 組織病理學(xué)檢查A、B、C、D四張圖:微動(dòng)脈及毛細(xì)血管中均一性透明樣血小板血栓，內(nèi)皮細(xì)胞增生，偶見紅細(xì)胞、白細(xì)胞，栓塞局部有缺血壞死，無炎癥細(xì)胞浸潤及炎癥反應(yīng)。2.ADAMTS13檢測 ADAMTS13正常值為40140。血小板減少性疾病、DIC、敗血癥、新生兒、手術(shù)后、肝硬化和慢性炎癥。這些情況下ADAMTS13也可缺乏，但通常為中度或者輕度缺乏（1040）。血漿酶的活性不能測出或很低時(shí)（1

10、0），一般可以確定有遺傳性或獲得性TTP。TTP與其它TMA的鑒別診斷疾病疾病共同表現(xiàn)共同表現(xiàn)不同表現(xiàn)不同表現(xiàn)HUSHUS血小板減少，具有畸形紅血小板減少，具有畸形紅細(xì)胞的溶貧細(xì)胞的溶貧胃腸道感染（大腸埃希氏胃腸道感染（大腸埃希氏菌、志賀氏菌），出血性菌、志賀氏菌），出血性腸炎，肌酐升高腸炎，肌酐升高HELLPHELLP綜合征綜合征綜合征綜合征溶貧、血小板減少溶貧、血小板減少肝酶升高肝酶升高先兆子癇和子癇先兆子癇和子癇先兆子癇和子癇先兆子癇和子癇血小板減少、蛋白尿血小板減少、蛋白尿高血壓、水腫、高血壓、水腫、D-D-DimerDimer升高升高DICDIC血小板減少血小板減少D-D-Dimer

11、Dimer明顯升高，明顯升高，PTPT延延長長APSAPS（抗磷脂綜合征）（抗磷脂綜合征）（抗磷脂綜合征）（抗磷脂綜合征）血小板減少，血小板減少，LALA陽性陽性ACAACA、APAAPA陽性陽性EvensEvens綜合征綜合征綜合征綜合征溶貧、血小板減少溶貧、血小板減少CoombsCoombs試驗(yàn)陽性，無器官試驗(yàn)陽性，無器官缺血表現(xiàn)缺血表現(xiàn)HITHIT（肝素誘導(dǎo)的血小板減少）（肝素誘導(dǎo)的血小板減少）（肝素誘導(dǎo)的血小板減少）（肝素誘導(dǎo)的血小板減少）血小板減少血小板減少大動(dòng)脈和靜脈血栓形成、大動(dòng)脈和靜脈血栓形成、抗血小板抗體抗血小板抗體TTP的治療遺傳性TTP無論在急性期還是緩解期，其血漿ADA

12、MTS13水平通常很低。血漿輸注是其最佳選擇。可規(guī)律間歇輸注FFP（1015ml/kg/23周）預(yù)防性治療遺傳性TTP。谷值為10以上的蛋白酶活性可以預(yù)防血小板減少和臨床復(fù)發(fā)。血漿輸注血漿置換（plasma exchangeplasma exchange）TTP病情險(xiǎn)惡，在運(yùn)用血漿置換前患者的病死率達(dá)90以上。血漿置換有確定的效果，使病死率降低至1020，目前已成為TTP最主要的治療措施。血漿置換獲得性TTP 正常血漿可以補(bǔ)充患者缺乏或被抑制的vWF-CP，同時(shí)清除抗該酶的自身抗體及與促血小板凝聚的巨大vWF。無論ADAMTS13水平高低，急性發(fā)作期患者需盡快接受血漿置換（PE），即使對(duì)無嚴(yán)重

13、ADAMTS13缺乏的患者PE也有滿意療效。PE需要的血漿為患者血漿容量的1.01.5倍/天，約2000ml/d。若當(dāng)?shù)匮淳o張，可先考慮血漿輸注（30ml/kg第一天，第二天起15ml/kg），待有充足血漿后再改為PE。緩解率在1周后為50，2周后為75。精神與神志異常PE后可立即好轉(zhuǎn)，LDH很快下降，PLT及RBC回升較緩。緩解數(shù)日后PE可逐漸減量，直至完全停用。如在減量或停用過程中病情又有復(fù)發(fā)，需重新PE。選擇PE，PLT計(jì)數(shù)回升較快，且沒有新的神經(jīng)系統(tǒng)事件發(fā)生，減輕腎臟負(fù)擔(dān)。有著更高的反應(yīng)率，死亡率較低。有部分患者由于血漿輸注時(shí)腎功能不良，循環(huán)血容量增加而不能繼續(xù)耐受血漿輸注。PE和血

14、漿輸注相比：預(yù)測TTP急性期PE反應(yīng)的因素 患者年齡、血紅蛋白、發(fā)病時(shí)的發(fā)熱表現(xiàn) 血小板計(jì)數(shù)、血清LDH 抗ADAMTS13抗體滴度：低滴度對(duì)PE反應(yīng)迅速，高滴度對(duì)PE反應(yīng)遲緩，達(dá)到緩解的時(shí)間延長，死亡率較高。血漿置換的風(fēng)險(xiǎn) 溶血、中心靜脈置管局部血腫 置管周圍血栓形成、靜脈血栓 細(xì)菌和真菌感染，可達(dá)30，導(dǎo)管源性敗血癥 發(fā)熱、超敏反應(yīng)、肺水腫 傳染性疾病如肝炎等 低血壓免疫抑制劑 特發(fā)性TTP與抗vWF-CP自身抗體引起的免疫異常有關(guān)，PE見效迅速，維持時(shí)間短，而免疫抑制治療可以達(dá)到持續(xù)的緩解狀態(tài)。可以考慮糖皮質(zhì)激素，如 強(qiáng)的松：12mg/kg/d，緩解后逐漸減量至停藥；或者甲基強(qiáng)的松龍：1

15、.0/d3d?；瘜W(xué)藥物 對(duì)于血漿置換、血小板抑制劑和/或糖皮質(zhì)激素?zé)o效及復(fù)發(fā)的TTP患者可以考慮使用：長春新堿，2mg/w4w，聯(lián)合其它藥物如阿司匹林/雙嘧達(dá)莫等可縮短達(dá)緩解時(shí)間。環(huán)磷酰胺 硫唑嘌呤 CHOP方案等 抗CD-20單抗（美羅華）預(yù)防復(fù)發(fā)、清除抗ADAMTS13、恢復(fù)蛋白酶活性。尚需大規(guī)模臨床研究證實(shí)，價(jià)格昂貴，也有可能發(fā)生不良反應(yīng)。脾切除 不再是一線治療。但對(duì)于TTP血漿置換后沒有反應(yīng)或者置換后復(fù)發(fā)的患者仍是非常重要的。腹腔鏡脾切除對(duì)于TTP患者的機(jī)體損傷小，能快速恢復(fù)，目前開展中。抗血小板藥物 不增加血漿置換的效果。血小板數(shù)量減少時(shí)可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。血漿置換后血小板數(shù)上升時(shí)可

16、考慮適當(dāng)應(yīng)用此類藥物，可以預(yù)防TTP復(fù)發(fā)，特別是妊娠的患者。單抗7E3F(ab)2：針對(duì)血小板GPb/a受體，抵抗微血管溶血性貧血及微血栓性腎衰血小板輸注 可加劇微血管血栓性病變，導(dǎo)致臨床惡化。僅在有嚴(yán)重出血或需手術(shù)等特殊情況下實(shí)施。妊娠合并TTP的治療 接近生產(chǎn)時(shí)或者產(chǎn)后婦女多見 血漿置換、血小板抑制劑及糖皮質(zhì)激素有效 妊娠合并TTP患者經(jīng)過有效治療存活后，若再次妊娠，TTP復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大，必要時(shí)需預(yù)防性的使用血漿置換及血小板抑制劑。結(jié) 論 TTP是危及生命的疾病，有典型“五聯(lián)征”或“三聯(lián)征”。近年來開展了ADAMTS13等檢測，實(shí)施血漿治療等有效措施，極大程度的改善了患者的預(yù)后。TTP緩解后復(fù)發(fā)率較高，約3050%。需嚴(yán)密觀察，及時(shí)調(diào)整治療，爭取獲得長期持續(xù)緩解。