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1、血栓性血小板減少性紫癜,安醫(yī)大一附院血液科 劉影,血栓性血小板減少性紫癜(TTP): 為一種罕見(jiàn)的微血管血栓-出血綜合征。這是一組由于微循環(huán)中形成了血小板血栓，血小板數(shù)因大量消耗而減少所形成的紫癜。由于小動(dòng)脈與微血管的栓死，導(dǎo)致器官缺血性功能障礙乃至梗死，對(duì)微循環(huán)依賴性強(qiáng)的器官(腦、腎等)最易出現(xiàn)癥狀。,根據(jù)病程進(jìn)行分型： （1）急性：起病快，治療后至少6個(gè)月不復(fù)發(fā)。 (2)慢性:不能徹底治愈，病程長(zhǎng)期遷延 復(fù)發(fā)性:治愈后六個(gè)月復(fù)發(fā)者。在一個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)為近期復(fù)發(fā)，一月后復(fù)發(fā)為晚期復(fù)發(fā),病因及分類(lèi),原發(fā)性(TTP,遺傳TTP,繼發(fā)性TTP,發(fā)病時(shí)可檢測(cè)抗ADAMTSl3自身抗體,病因,中毒及感染,

2、免疫性疾病,藥物過(guò)敏,如青霉素、磺胺類(lèi)、碘、氯喹、阿斯匹林、非那西丁、口服避孕藥,(CO、染料、漆等)及蜂蟄、狗咬等、立克次體、病毒感染等,如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性大動(dòng)脈炎、干燥綜合征,抗腫瘤藥物,絲裂霉素、柔紅霉素及環(huán)孢菌素A、注射疫苗等,繼發(fā)病因,血小板減少,+腎臟損害,微血管性溶血性貧血,神經(jīng)精神異常,臨床表現(xiàn):,發(fā)熱,三聯(lián)征,五聯(lián)征,(1)血小板減少引起的出血: 約25%的患者PLT20109/L 出血程度通常與血小板的減少不是正相關(guān)。以皮膚黏膜為主，表現(xiàn)為淤點(diǎn)、淤斑或紫癜、鼻出血、視網(wǎng)膜出血、生殖泌尿道和胃腸出血，嚴(yán)重者顱內(nèi)出血，其程度視血小板減少程度

3、而不一。,（2）微血管病性溶血: 40%的患者出現(xiàn)溶血，間接膽紅素增高，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，外周血涂片見(jiàn)破碎紅細(xì)胞，有核紅細(xì)胞易見(jiàn)。多數(shù)患者有不同程度的貧血。約有1/2的病例出現(xiàn)黃疸、20%有肝脾腫大，少數(shù)情況下有Raynaud現(xiàn)象,(3)神經(jīng)精神癥狀: 典型病例首見(jiàn)于神經(jīng)系統(tǒng)，30%有頭痛和(或)失語(yǔ)、說(shuō)話不清、眩暈、驚厥、痙攣、感覺(jué)異常、視力障礙、知覺(jué)障礙、定向障礙、精神錯(cuò)亂、譫妄、嗜睡、昏迷、腦神經(jīng)麻痹。45%有輕癱，有時(shí)有偏癱，可于數(shù)小時(shí)內(nèi)恢復(fù)。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的多變性為血栓性血小板減少性紫癜的特點(diǎn)之一。這些表現(xiàn)與腦循環(huán)障礙有關(guān)。,(4)腎臟損害： 約85%的患者有蛋白尿、血尿、管型尿。重者最

4、終發(fā)生急性腎功能衰竭。,(5)發(fā)熱： 90%以上患者有發(fā)熱，在不同病期均可發(fā)熱，多屬中等程度。其原因不明，可能與下列因素有關(guān)：繼發(fā)感染，但血培養(yǎng)結(jié)果陰性；下丘腦體溫調(diào)節(jié)功能紊亂；組織壞死；溶血產(chǎn)物的釋放；抗原抗體反應(yīng)使巨噬細(xì)胞及粒細(xì)胞受損，并釋放出內(nèi)源性致熱原。,(6)其他：心肌多灶性出血性壞死，心肌有微血栓形成，可并發(fā)心力衰竭或猝死，心電圖示復(fù)極異常或各種心律失常，尸解為急性心肌梗死。亦有報(bào)道肺功能不全表現(xiàn)，認(rèn)為由于肺小血管受累所致。,癥狀診斷：. 1、 血小板減少1）血小板計(jì)數(shù)明顯降低，學(xué)片中可見(jiàn)巨大血小板2）皮膚和（或）其他部位出血。3）骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)量正?；蛟龆?，可伴成熟障礙。4）血

5、小板壽命縮短。（,診斷依據(jù),2微血管病性溶血貧血： 1)正細(xì)胞正色素性中、重度貧血。 2）血片中可見(jiàn)較多的畸形紅細(xì)胞（2%）與紅細(xì)胞碎片 3)網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。 4)骨髓代償性增生，以紅系為主，粒/紅比值下降。 5) 黃疸、血膽紅素升高，以間接膽紅素為主。 6)可有血漿游離血紅蛋白升高，結(jié)合珠蛋白、血紅素結(jié)合蛋白減少，乳酸脫氫酶升高。 7）與深色尿，偶可見(jiàn)血紅蛋白尿。,以上1+2在缺乏診斷性試驗(yàn)的時(shí)候可初診斷為T(mén)TP血小板減少癥+裂紅霉素+乳酸脫氫霉也可診斷同時(shí)也可根據(jù)其他癥狀判斷 其他輔助檢查：1）ADAMTS13測(cè)定：活性降低.重度減低者具有診斷價(jià)值 2）組織病理學(xué)檢查：可作為診斷輔助條

6、件，無(wú) 特異性 3 ）直接Coombs試驗(yàn)（抗人球蛋白試驗(yàn)）：本病時(shí)絕大多數(shù)應(yīng)為陰性,人血管性血友病因子裂解酶,絕大多數(shù)患者是由于vWF蛋白裂解酶（vWFCP）異常所致。vWFCP 是正常止血過(guò)程中必須成在高剪切力血流狀態(tài)時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)、血小板表面受體和vWF多聚體三者之間相互作用，導(dǎo)致血小板與內(nèi)皮細(xì)胞粘附。vWF水平過(guò)高會(huì)造成慢性內(nèi)皮細(xì)胞損傷，可導(dǎo)致血栓性疾病,Coombs直接試驗(yàn)：將洗滌過(guò)的紅細(xì)胞2%混懸液加入Coombs試劑，混和后離心一分鐘促進(jìn)凝集。如果肉眼或顯微鏡下能見(jiàn)到紅細(xì)胞凝集，即為陽(yáng)性，說(shuō)明紅細(xì)胞表面有不完全抗體或補(bǔ)體。陽(yáng)性結(jié)果可見(jiàn)于自體免疫溶血性貧血、輸血反應(yīng)、某些藥物或疾病

7、引起的免疫溶血性貧血。 Coombs間接試驗(yàn)：先將受試的血清加入等量5%適當(dāng)?shù)恼＜t細(xì)胞(Rh陽(yáng)性的O型紅細(xì)胞)，在37溫育3060分鐘，以促使血清中的半抗體結(jié)合于紅細(xì)胞上(致敏)，將紅細(xì)胞充分洗滌，以后同直接試驗(yàn)。如果紅細(xì)胞發(fā)生凝集而正常對(duì)照(未經(jīng)與受檢血清溫育的正常紅細(xì)胞)不凝集，即為陽(yáng)性，表明受試的血清中存在不完全抗體。,實(shí)驗(yàn)室檢查,1/3的患者血紅蛋白60g/L，血細(xì)胞比容0.2變形紅細(xì)胞及碎片者占95%，并可見(jiàn)球形紅細(xì)胞白細(xì)胞增高占60%,紅細(xì)胞系統(tǒng)顯著增生，巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟龆啵鄶?shù)為幼稚巨核細(xì)胞，呈成熟障礙。,血塊收縮不佳、束臂試驗(yàn)陽(yáng)性，凝血酶原時(shí)間可延長(zhǎng)PGI2降低。TM、PA

8、IgG增高,1、血漿置換： 使原發(fā)性TTP的死亡率由90%降至10%左右。血漿置換機(jī)理是糾正酶的缺乏，去除導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血小板聚集的不利因子和自身抗體。血漿置換原則是：早期、足量、優(yōu)質(zhì)、聯(lián)合，只要患者有明顯的血小板減少與微血管病性溶血性貧血，不能用其他的疾病解釋時(shí),即開(kāi)始使用。 國(guó)外文獻(xiàn)推薦血漿置換的量為40-80ml/(kg/d)，每日一次，直至血小板減少和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解,血紅蛋白穩(wěn)定，血清乳酸脫氫酶水平正常，然后在12周內(nèi)逐漸減少置換量直至停止。 血漿替代品多選用冷沉淀上清或新鮮冰凍血漿。雖然患者有嚴(yán)重的血小板減少，但避免輸注血小板仍是非常關(guān)鍵的。血漿置換對(duì)慢性反復(fù)發(fā)作的家族性TTP

9、患者療效欠佳。,治療措施,2、血漿的輸注： 對(duì)于遺傳性TTP患者，血漿輸注是首選治療措施。也作為無(wú)條件進(jìn)行血漿置換時(shí)的替代治療，但療效不如血漿置換。多與糖皮質(zhì)激素、靜脈免疫球蛋白、環(huán)孢菌素A等聯(lián)合使用。 3、糖皮質(zhì)激素的治療： 糖皮質(zhì)激素 能夠穩(wěn)定血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜，抑制IgG產(chǎn)生潑尼松1-2mg/(kgd) 或地塞米松20mg/d，也可用大劑量甲基強(qiáng)的松龍1000mg/d，靜脈滴注。,4、免疫抑制劑治療： 有報(bào)道認(rèn)為硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺對(duì)于難治性TTP可以通過(guò)抑制自身抗體產(chǎn)生達(dá)到治療目的。 抗CD20單抗-利妥昔單抗可以通過(guò)清除B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的ADAMTS13抑制性抗體，導(dǎo)致疾病緩解，具體用法

10、為375mg/m/每周，平均約4個(gè)療程。 環(huán)胞素A可以通過(guò)抑制calcineurin介導(dǎo)的去磷酸化作用而抑制輔助性T細(xì)胞的功能，從而抑制B細(xì)胞的分化和產(chǎn)生效益型抗體，通常與血漿置換聯(lián)用。 大劑量免疫球蛋白可以通過(guò)抑制血小板聚集和脾臟對(duì)血小板和紅細(xì)胞的破壞對(duì)部分血漿置換無(wú)效患者起一定療效。,4,5、脾切除 脾臟是自身抗體產(chǎn)生和抗原抗體復(fù)合物清除的主要場(chǎng)所，因此，通過(guò)脾切除術(shù)可以去除抗體產(chǎn)生部位。（脾臟在TTP的發(fā)病機(jī)制中的確切作用并不清楚）療效不十分肯定。6、補(bǔ)充ADAMTS13蛋白 為目前最具前景的TTP治療方法，處于研究中。,之前TTP預(yù)后差，病程短，不及時(shí)治療病死率8090%，隨著血漿置換的臨床應(yīng)用，預(yù)后大大改觀，病死率降至1020%。研究表明，TTP患者其ADAMTS13活性是一個(gè)比較理想預(yù)后指標(biāo)。ADAMTS13嚴(yán)重缺乏的TTP患者其復(fù)發(fā)率要比非嚴(yán)重缺乏者高，分別為60%和19%。,預(yù)后,Thank you !,