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1、Page 1腫瘤分子靶向藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展腫瘤分子靶向藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展資料分享Page 2引言自1997年第一個(gè)分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準(zhǔn)用于治療CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤并取得較為滿意的治療效果以來(lái)，針對(duì)不同分子靶點(diǎn)的抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)。美國(guó)FDA自2000年至2009年3月共批準(zhǔn)了19個(gè)此類新型藥物，而同期在美獲準(zhǔn)上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為8個(gè)。目前FDA注冊(cè)的臨床實(shí)驗(yàn)有106411項(xiàng)，其中與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的1506項(xiàng)Page 3近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶1990s發(fā)現(xiàn)紫杉類、拓?fù)洚?/p>

2、構(gòu)酶抑制劑2000s靶向治療、診療個(gè)體化1970s發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素Page 4內(nèi)容提要一、靶向治療藥物概述二、靶向藥物分類及代表藥物簡(jiǎn)介三、分子靶向藥物面臨的問(wèn)題Page 5一、靶向治療藥物概述Page 6什么是靶向治療？在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點(diǎn)相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)殃及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。P

3、age 7不同抗腫瘤藥物作用機(jī)制Page 8傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯對(duì)某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯Page 91234選擇性殺傷作用腫瘤細(xì)胞選擇性殺傷作用腫瘤細(xì)胞具有更高的療效具有更高的療效對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用靶向藥物優(yōu)點(diǎn)靶向藥物優(yōu)點(diǎn)Page 10靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來(lái)殺滅缺乏特異靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞殺滅對(duì)化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞清除微小殘留病灶Page 11理想的靶向抗腫瘤藥物 與靶分子高特異性結(jié)合與靶分子結(jié)合時(shí)呈高親合力分子量小

4、的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期與治療對(duì)象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng) Page 12腫瘤治療的新靶點(diǎn)Page 13具有生物相關(guān)性在重要的器官和組織中無(wú)明顯表達(dá)是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測(cè)與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性12345理想的腫瘤靶點(diǎn)Page 14FDA批準(zhǔn)上市的靶向藥物Page 15目前美國(guó)后期開(kāi)發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物Page 16二、靶向藥物分類及代表藥物簡(jiǎn)介Page 17（一）分子靶向治療藥物分類目前尚無(wú)統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)按照分子量大小分類 1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2)大分子藥物：如利

5、妥昔單抗、曲妥珠單抗等根據(jù)作用機(jī)制分類：1)單克隆抗體：如利妥昔單抗 2)酪氨酸激抑制劑：如厄洛替尼、索拉菲尼 3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度 4)其他：硼替佐米Page 18（二）各類概述及代表藥物簡(jiǎn)介1、單克隆抗體Page 191986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)治療性單克隆抗體目羅莫那(muromonab-CD3Orthoclone OKT3)，用于預(yù)防器官移植術(shù)后急性排異反應(yīng)。從此，單克隆抗體在抗腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域，得到了有力的推廣。因能選擇性殺傷癌細(xì)胞，具有高效、低毒等特點(diǎn)，在腫瘤治療中發(fā)揮越來(lái)越大的作用。20余年來(lái)，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了近20個(gè)單克隆抗體類藥物

6、，其中有9種藥品已用于腫瘤治療。Page 20FDA已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤單克隆抗體Page 21單克隆抗體的組成成分早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對(duì)人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，患者使用此類單克隆抗體治療也常會(huì)形成抗鼠蛋白抗體，由此抵消單克隆抗體的治療效應(yīng)。近年來(lái)開(kāi)發(fā)的單克隆抗體已含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中，嵌合型抗體含65，人源化抗體含95，人型抗體含100的人蛋白?？贵w分屬類型亦能從其藥名的后綴上加以識(shí)別，即莫單抗(-momab)為鼠源性、昔單抗(-ximab)為嵌合型、珠單抗(-zumab)為人源化、目單抗(-mumab)為人型單克隆抗體。Page

7、 22單克隆抗體的結(jié)構(gòu)Page 23單克隆抗體分類抗腫瘤單抗分兩類：1）抗腫瘤單抗藥物，這類藥物能結(jié)合到腫瘤細(xì)胞，通過(guò)直接的抗原-抗體反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，如抗CD20嵌合性抗體利妥昔單抗(Rituxan)、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的貝伐單抗(Bevacizumab)等；2）抗腫瘤單抗耦聯(lián)物，以單抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素耦聯(lián)，構(gòu)成單抗耦聯(lián)物，通過(guò)單抗結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上，利用放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素來(lái)殺傷細(xì)胞，如抗CD20抗體和131I耦聯(lián)物托西莫單抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重組人源化單抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦聯(lián)

8、物等。Page 24單抗的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；分子小、消除快，半衰期短，累積毒性小；所攜帶的彈頭脫離后，可較快被清除；循環(huán)中免疫靶向結(jié)合物對(duì)靶細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)作用??；能穿過(guò)血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達(dá)到治療目的。Page 25單抗治療腫瘤的生物學(xué)基礎(chǔ)1）與靶細(xì)胞的特異性結(jié)合：用免疫電鏡和放射性同位素檢測(cè)表明，抗體藥物對(duì)腫瘤靶細(xì)胞顯示特異性結(jié)合與內(nèi)化。-治療基礎(chǔ)2）對(duì)靶細(xì)胞的選擇性殺傷：體外試驗(yàn)，顯示對(duì)腫瘤靶細(xì)胞選擇性殺傷。-治療依據(jù)。3）特異性分布：放射自顯影表明，藥物在活瘤細(xì)胞區(qū)濃度高，在腫瘤內(nèi)部血管附近呈灶性分布。-靶向性治療4）提高療效與降低毒性：抗體偶聯(lián)物

9、及未偶聯(lián)的抗體均可在體內(nèi)顯示抗腫瘤作用。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果也顯示，各種偶聯(lián)物均在不同程度上增強(qiáng)療效和降低毒性。-增效減毒Page 26單克隆抗體抗腫瘤機(jī)制Page 27單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則1）對(duì)妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重骨髓抑制者、過(guò)敏或敏感體質(zhì)者禁用。2）在一些患者中重復(fù)應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致顯著的免疫球蛋白水平下降，甚至并發(fā)肺部感染。3）對(duì)肺疾患者、充血性心衰者、肝腎功能不全者、高血壓、心臟病者慎用。4）注意單克隆抗體綜合征。Page 28單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則5）單克隆抗體首次輸液反應(yīng)發(fā)生率較高，為預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，可于給藥前先行口服苯海拉明和對(duì)乙酰氨基酚。6）一旦發(fā)生過(guò)敏性休克，立即給予腎上

10、腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、苯海拉明、支氣管擴(kuò)張劑和吸氧。7）蛋白結(jié)構(gòu)會(huì)在胃腸道中變性，所以必須通過(guò)靜脈給藥。8）單克隆抗體不通過(guò)肝臟代謝，故無(wú)明顯藥物相互作用。Page 29單克隆抗體治療實(shí)體瘤存在的難題1）嵌合型單克隆抗體進(jìn)入人體后，有可能引發(fā)種屬排斥反應(yīng)，導(dǎo)致人抗鼠抗體(HAMA)的產(chǎn)生，引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)和其他不良反應(yīng)；2）實(shí)體瘤的細(xì)胞有一層致密的基質(zhì)包裹，單克隆抗體難以穿透此屏障；3）單克隆抗體生產(chǎn)成本及價(jià)格均非常昂貴；4）腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性，單一清除含有某種受體的腫瘤細(xì)胞并不代表著治愈腫瘤。Page 30代表藥物臨床應(yīng)用Page 31利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)-抗CD20單克

11、隆抗體可與可與CD20特異結(jié)特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)合的鼠源可變區(qū)人源人源恒定區(qū)恒定區(qū)人源人源IgG1的的Fc片斷片斷Page 32利妥昔單抗 1997年11月上市，是第1個(gè)應(yīng)用于臨床的腫瘤靶向治療藥物，與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。Page 33復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國(guó)際工作分類B、C 和D 亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。CD20 陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP 化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）8 個(gè)

12、周期聯(lián)合治療。臨床適應(yīng)癥Page 34用法用量成人單藥治療，推薦劑量為375mg/m2，靜脈給藥，每周1次，共4次。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過(guò)敏藥(如鹽酸苯海拉明)。初次滴注：推薦起始滴注速度為50mg/h；最初60分鐘過(guò)后，可每30分鐘增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。以后滴注：利妥昔單抗滴注的開(kāi)始速度可為100mg/h，每30分鐘增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。如果發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時(shí)減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。Page 35用藥注意事項(xiàng)利妥昔單抗的最佳輸液濃度為1mg/ml。利妥昔單抗絕不能

13、未稀釋就靜脈滴注，制備好的注射液也不能用于靜脈推注。利妥昔單抗治療后最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輸注相關(guān)反應(yīng)，治療前靜脈給予糖皮質(zhì)激素明顯降低了這些事件的發(fā)生率和嚴(yán)重性。滴注利妥昔單抗前開(kāi)始滴注前30到60分鐘應(yīng)預(yù)先使用止痛劑和抗組胺藥。如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素，那么還應(yīng)該預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素。Page 36 1998年9月25日上市，是一種將人Ig G1Ig G1穩(wěn)定區(qū)和針對(duì)HER-2HER-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗-P185-P185單克隆抗體。作用機(jī)制：干擾HER-2HER-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。曲妥珠單抗

14、（TrastuzumabTrastuzumab、赫賽?。?抗HER-2HER-2單克隆抗體單克隆抗體Page 371）適用于HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2）單藥物治療已接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；3）與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受過(guò)化療的HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。臨床適應(yīng)癥Page 38用法用量初次負(fù)荷劑量：建議本品的初次負(fù)荷量為4mg/kg，靜脈輸注90分鐘以上。維持劑量：建議本品每周用量為2mg/kg。如初次負(fù)荷量可耐受，則此劑量可靜脈輸注30分鐘。維持治療直至疾病進(jìn)展。乳腺癌輔助治療：在完成所有化療后開(kāi)始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方

15、案為8mg/kg初始負(fù)荷量后接著每3周6mg/kg維持量，靜脈滴注約90分鐘。共使用17劑（療程52周）。Page 39用藥注意事項(xiàng)（1）治療前檢測(cè)HER-2是否過(guò)度表達(dá)。不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。使用滅菌注射用水溶解配制本藥，配制后的濃度為21mg/ml，使用時(shí)再用生理鹽水稀釋。滅菌注射水中含有苯乙醇作為防腐劑，它對(duì)新生兒和3歲以下的兒童有毒性。本品不能用于靜脈注射。Page 40用藥注意事項(xiàng)（2）用藥中出現(xiàn)左心功能不全時(shí)應(yīng)停藥。曲妥珠單抗治療相關(guān)的充血性心衰可能相當(dāng)嚴(yán)重，特別在與蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺合用時(shí)，但大多數(shù)治療后癥狀好轉(zhuǎn)。治療藥物通常包括利尿藥，強(qiáng)心苷類藥和或AC

16、EI類。在10的患者中可出現(xiàn)急性超敏性反應(yīng)，抗組胺藥、抗炎藥物及皮質(zhì)激素類藥物可預(yù)防。Page 41 2004年2月26日上市，是一種表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）Ig G1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人Ig G1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。作用機(jī)制：與EGFR有很強(qiáng)的親和力，能封閉生長(zhǎng)因子的結(jié)合位點(diǎn)，阻止配體誘導(dǎo)的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。西妥昔單抗（Cetuximab，愛(ài)必妥)-抗EGFR單克隆抗體Page 42（1）2004年2月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)西妥

17、昔單抗與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽(yáng)性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性直腸癌，或單藥用于不能耐受化療的結(jié)直腸癌。（2）美國(guó)FDA也批準(zhǔn)將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案。（3）2007年愛(ài)必妥在中國(guó)成功上市，用于治療上述兩種疾病。西妥昔單抗西妥昔單抗是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物臨床適應(yīng)癥Page 43用法用量推薦起始劑量為400mg/m2，滴注時(shí)間120分鐘，滴速應(yīng)控制在5ml/min以內(nèi)。維持劑量為一周250mg/m2，滴注時(shí)間不少于60分鐘。首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨后每次使用本品之前都對(duì)患者進(jìn)行這種治療使用前勿振蕩、稀釋。

18、Page 44應(yīng)用注意事項(xiàng)使用前應(yīng)進(jìn)行過(guò)敏試驗(yàn)，結(jié)果呈陽(yáng)性者慎用，但陰性者并不能完全排除嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。本藥不得靜脈推注，不得振蕩或稀釋。輸液必須使用0.2 um或0.22 um微孔徑過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾。輸注結(jié)束時(shí)必須用0.9%氯化鈉注射液沖洗輸液管路。此類患者用藥期間應(yīng)注意避光。輕至中度皮膚毒性反應(yīng)無(wú)需調(diào)整劑量，發(fā)生重度皮膚毒性反應(yīng)者，應(yīng)酌情減量。發(fā)生輕至中度輸液反應(yīng)時(shí)，可減慢輸液速度或服用抗組胺藥物，若發(fā)生嚴(yán)重的輸液反應(yīng)需立即停止輸液，靜脈注射腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物并給予支氣管擴(kuò)張劑及輸氧等治療。Page 45（二）各類概述及代表藥物簡(jiǎn)介 2、小分子酪氨酸激抑制劑Page 461

19、980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒(RSV)感染的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物，即酪氨酸激酶（TK）。酪氨酸激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系密切。超過(guò)50的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它們的異常表達(dá)可直接導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。此外，該酶還與腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管生成及腫瘤對(duì)化療的耐藥性有關(guān)。對(duì)酪氨酸激酶抑制劑的研究，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。Page 47蛋白酪氨酸激酶是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵酶之一，可催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基轉(zhuǎn)移到底物蛋白的酪氨酸殘基上并使其磷酸化，經(jīng)磷酸化的蛋白質(zhì)可通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑作用于一系列底物蛋白，并產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、黏附、運(yùn)

20、動(dòng)和死亡，與包括腫瘤在內(nèi)的許多人類疾病相關(guān)。人類基因組中，PTK家族含90種不同的TK分屬30個(gè)亞家族，其中20個(gè)亞家族共58種為受體型，10個(gè)亞家族共32種為非受體型。Page 48表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）簡(jiǎn)介EGFR-TK是RTK家族的成員，其介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路在腫瘤的形成和發(fā)展過(guò)程中起重要作用。EGFR-TK在許多不同的實(shí)體瘤患者中過(guò)度表達(dá)，使細(xì)胞生長(zhǎng)失控，常與預(yù)后不良、放化療抗性、腫瘤血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，已成為腫瘤治療的理想靶點(diǎn)。Page 492002至2009年美國(guó)和歐洲共批準(zhǔn)上市了10個(gè)抗腫瘤激酶抑制劑，占同時(shí)批準(zhǔn)30個(gè)抗腫瘤新藥的三分之一。抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，抑制細(xì)胞內(nèi)

21、信號(hào)通路靶激酶也不相同。第一代酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼，其抗表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制作用已獲得臨床研究支持。但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，此類藥物有效率僅為9-18，而且會(huì)引起腫瘤細(xì)胞的耐藥。因此，單一靶點(diǎn)的抑制往往達(dá)不到理想的治療效果Page 50細(xì)胞中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是一個(gè)復(fù)雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上游的信號(hào)因子與下游的生物效應(yīng)之間的聯(lián)系存在多種途徑。基于這一原因，目前研發(fā)熱點(diǎn)主要集中在多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。多靶點(diǎn)藥物可以抑制多個(gè)信號(hào)通路或一條通路中的多個(gè)分子，大量臨床研究證實(shí)，該類藥物對(duì)單靶點(diǎn)抑制劑耐藥的腫瘤有效。近年來(lái)，美國(guó)FDA先后批準(zhǔn)了伊馬替尼(imatinib)、索拉非尼(sora

22、fenib)、蘇尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和達(dá)沙替尼(dasatinib)5個(gè)低分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑上市。Page 51Page 52目前已上市的PTKIs及其結(jié)構(gòu)Page 53DNAEGFR 抑制劑作用機(jī)制抑制劑作用機(jī)制MembraneExtracellularIntracellularRKRKEGFR-TKIEGFR-TKISignallingProliferationCell survival(anti-apoptosis)Growth factorsChemotherapy/radiotherapy sensitivityAngiogenesis

23、MetastasisR,epidermal growth factor receptorEGF/TGFAntibodyPage 54代表藥物臨床應(yīng)用Page 55 2001年5月10日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基 因錯(cuò)位的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）。2002年2月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最成功的范例。伊馬替尼（Imatinib，格列衛(wèi))Page 56伊馬替尼可能作用機(jī)制細(xì)胞核細(xì)胞核信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化通路的活化c-Kit 受體受體伊馬替尼應(yīng)用前伊馬替尼應(yīng)用前伊馬替尼伊馬替尼阻斷阻斷 ATP結(jié)合結(jié)合信號(hào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受抑制轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受

24、抑制細(xì)胞膜細(xì)胞膜ATP 結(jié)合結(jié)合受受體激酶部分體激酶部分Page 57臨床適應(yīng)癥1）用于不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的患者；2）用于慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期,加速期或-干擾素治療失敗后的慢性期患者。Page 58用法用量開(kāi)始劑量：對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600 mg/日；對(duì)干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者，推薦劑量為400 mg/日，均為每日1次口服。宜在進(jìn)餐時(shí)服藥，只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。Page 59劑量調(diào)整如果血象許可，沒(méi)有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可

25、考慮從400 mg/日增加到600 mg/日，或從600 mg/日增加到800 mg/日（400 mg，分2次服用）：疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消。下列情況中必須調(diào)整劑量：如治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)（如嚴(yán)重水潴留），宜停藥，直到不良反應(yīng)消失，隨后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝臟毒副作用時(shí)劑量的調(diào)整：如膽紅素升高超過(guò)正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。Page 60中性粒細(xì)胞或血小板減少時(shí)劑量調(diào)整1）加速期或急變期：如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少

26、，建議劑量減少到400 mg/日。如果血細(xì)胞持續(xù)減少2周，則進(jìn)一步減少劑量到300 mg/日，如血細(xì)胞持續(xù)減少4周，宜停藥，直到中性粒細(xì)胞 1.0109/L和血小板 20109/L。再用時(shí)劑量為300 mg/日。2）-干擾素治療失敗后慢性期患者：當(dāng)中性粒細(xì)胞1.0109/L和/或血小板50109/L時(shí)宜停藥，僅在中性粒細(xì)胞 1.5109/L和血小板 75109/L時(shí)再恢復(fù)用藥，劑量為400 mg/日，如中性粒細(xì)胞或血小板重新減少到上述數(shù)值時(shí)，再恢復(fù)用藥時(shí)劑量減至300 mg/日。Page 61用藥注意事項(xiàng)大約有1-2%服用伊馬替尼的患者發(fā)生嚴(yán)重水潴留，因此建議定期監(jiān)測(cè)體重。水潴留可以加重或?qū)е?/p>

27、心衰，對(duì)這些患者用本藥要謹(jǐn)慎。肝功能衰竭患者伊馬替尼的量可能會(huì)增加，有肝功損害者慎用本藥。伊馬替尼治療第1個(gè)月宜每周查1次全血象，第2個(gè)月每2周查1次，以后每23個(gè)月查1次。開(kāi)始治療前應(yīng)檢查肝功能，隨后每月查1次。Page 622002年7月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）作用機(jī)制：苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻斷其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)通路。吉非

28、替尼（Gefitinib，易瑞沙）Page 63臨床適應(yīng)癥1 1）既往接受過(guò)化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。2）本品用于非小細(xì)胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對(duì)照的臨床研究，尚待設(shè)計(jì)良好的對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。3）吉非替尼不適用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療。基于鉑劑的二聯(lián)化療方案合用本品的兩個(gè)大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，治療后未顯示任何受益。對(duì)東方人、女性、腺癌（尤其是細(xì)支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好Page 64用法用量本品的推薦劑量為250mg（1片），一日1次，口服，空腹或與食物同服。無(wú)需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡

29、，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過(guò)短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量。Page 65注意事項(xiàng)升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至(greaterthanorequalto)5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47，這可能降低吉非替尼療效。吉非替尼主要通過(guò)肝細(xì)胞色素P-450系的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會(huì)與誘導(dǎo)、抑制或?yàn)橥桓蚊复x的藥物發(fā)生相互作用。最常見(jiàn)（發(fā)生率20%以上）的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一

30、般見(jiàn)于服藥后的第1個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。Page 66 索拉非尼（Sorafinib，多吉美）v2005年12月20日，美國(guó)FDA快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來(lái)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療腎癌的藥物。是目前世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的一個(gè)多靶點(diǎn)的靶向治療藥物 v作用機(jī)制：是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；（2）通過(guò)抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Page 67治療不能手術(shù)的晚

31、期腎細(xì)胞癌。治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。臨床適應(yīng)癥Page 68用法用量推薦劑量：推薦服用索拉非尼為每次0.4 g，每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。治療時(shí)間：應(yīng)持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或不能耐受的毒性反應(yīng)索拉非尼的最高劑量為0.8 g每日兩次，在此劑量下所觀察導(dǎo)的主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚毒副反應(yīng)。Page 69用藥注意事項(xiàng)高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低29%。告知患者最好空腹服藥。若患者忘記服藥，下一次服藥時(shí)也無(wú)需加大劑量。手足綜合征和皮疹是服用索拉非尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，多為1到2級(jí)，且多于服藥6周內(nèi)出現(xiàn)。索拉非尼主要是經(jīng)肝臟消除，其在肝功能嚴(yán)重受損的患者中的暴露量會(huì)升

32、高。Page 70（二）各類概述及代表藥物簡(jiǎn)介 3、抗腫瘤血管生成藥Page 71上世紀(jì)70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管形成”的概念。從此靶向血管生成的制劑在很多疾病，尤其是腫瘤中受到廣泛關(guān)注。以腫瘤血管形成為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療已成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。目前已有超過(guò)30種抗腫瘤血管生成藥物正在進(jìn)行臨床研究。Page 72經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，2004年2月，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了第一個(gè)抗血管生長(zhǎng)藥物阿瓦斯丁(avastin)用于結(jié)直腸癌的一線治療。該藥通過(guò)靶向作用于血管生長(zhǎng)的關(guān)鍵介質(zhì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2005年恩度獲中國(guó)新藥

33、證書(shū)，是我國(guó)自主研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素。Page 73血管發(fā)生中內(nèi)皮細(xì)胞的激活、分裂及遷移內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞血管腔血管腔血管腔血管腔外膜細(xì)胞外膜細(xì)胞外膜細(xì)胞外膜細(xì)胞基底膜基底膜基底膜基底膜遷移中的遷移中的遷移中的遷移中的內(nèi)皮細(xì)內(nèi)皮細(xì)內(nèi)皮細(xì)內(nèi)皮細(xì)分裂中的分裂中的分裂中的分裂中的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞Page 74目前認(rèn)為，血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的前提，許多腫瘤的微血管密度(MVD)變化是一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后因素，而在成人，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是血管通透性和內(nèi)皮細(xì)胞存活與分裂的潛在誘導(dǎo)者，被認(rèn)為是目前作用最強(qiáng)的促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂原形成因子，其表達(dá)水平增加提示患者預(yù)后不良。靶向VEGF能經(jīng)阻滯血管形成這一腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過(guò)程而限制腫瘤生長(zhǎng)。如果沒(méi)有新血管形成，腫瘤就不能生長(zhǎng)至超出其已存在的脈管系統(tǒng)23 mm外大小。Page 75血管生成的“開(kāi)關(guān)”Page