《抗栓抗凝藥物精要課件.ppt》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《抗栓抗凝藥物精要課件.ppt（34頁珍藏版）》請在匯文網(wǎng)上搜索。

1、血栓形成與抗凝治療血栓形成與抗凝治療正正常常止止血血機(jī)機(jī)能能兩個方面兩個方面四個因素四個因素凝血機(jī)制凝血機(jī)制抗凝機(jī)制抗凝機(jī)制血管壁血管壁血小板血小板凝血系統(tǒng)凝血系統(tǒng)抗凝及纖溶系統(tǒng)抗凝及纖溶系統(tǒng)凝血與抗凝機(jī)制的病理生理基礎(chǔ)凝血與抗凝機(jī)制的病理生理基礎(chǔ)（一）依賴維生素（一）依賴維生素 K K 凝血因子凝血因子F、F、F、F及蛋白及蛋白C和蛋白和蛋白S：共同特征：共同特征：N末端含有末端含有羧基谷氨酸殘基，此羧基依賴羧基谷氨酸殘基，此羧基依賴VitK在合成的最后環(huán)節(jié)轉(zhuǎn)接上去。在合成的最后環(huán)節(jié)轉(zhuǎn)接上去。合成部位：合成部位：肝臟肝臟凝血因子凝血因子（二）對凝血酶敏感的凝血因子（二）對凝血酶敏感的凝血因子

2、凝血酶對多種凝血因子有酶解作用凝血酶對多種凝血因子有酶解作用纖維蛋白原（纖維蛋白原（）、）、，另外，另外（三）接觸因子（三）接觸因子F、F、PK、HMWK：共同特征：共同特征：可被液相物質(zhì)（可被液相物質(zhì)（a）或固相物質(zhì)（體外）或固相物質(zhì)（體外 帶負(fù)電荷）激活。帶負(fù)電荷）激活。活化后的因子能接觸激活其他因子。活化后的因子能接觸激活其他因子。可參與纖溶和補(bǔ)體系統(tǒng)的活化?？蓞⑴c纖溶和補(bǔ)體系統(tǒng)的活化。缺乏：無出血，而有血栓形成及纖溶活性缺乏：無出血，而有血栓形成及纖溶活性 下降的趨勢。下降的趨勢。合成部位：合成部位：肝臟肝臟 I，纖維蛋白原纖維蛋白原 II,凝血酶原凝血酶原 III,組織凝血活酶組織凝

3、血活酶 IV,鈣離子鈣離子 V,易變因子易變因子，前加速素，前加速素 VII,穩(wěn)定因子，血清凝血酶原穩(wěn)定因子，血清凝血酶原VIII,抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白(AHGA),抗血友病因子（抗血友病因子（AHF)甲甲IX,抗血友病因子乙抗血友病因子乙(AHF B)X,前期加速素，前期加速素，STUART因子因子 XI,抗血友病因子丙抗血友病因子丙 XII,接觸因子接觸因子 XIII,纖維蛋白穩(wěn)定因子纖維蛋白穩(wěn)定因子凝凝血血因因子子名名稱稱 前激肽釋放酶（前激肽釋放酶（prekallilareinprekallilarein,PKPK）高分子量激肽原（高分子量激肽原（high molecular

4、high molecular wightwight kininogenkininogen,HMWK,HMWK）未正式命名的兩個凝血因子未正式命名的兩個凝血因子凝血過程凝血過程啟動方式啟動方式參加的凝血因子參加的凝血因子臨床檢驗臨床檢驗內(nèi)源性內(nèi)源性凝血途徑凝血途徑血液與帶負(fù)電荷的血液與帶負(fù)電荷的異物表面接觸而啟異物表面接觸而啟動（動（接觸激活接觸激活）全部來自全部來自血液血液：、前激肽釋放、前激肽釋放酶、高相對分子酶、高相對分子量激肽原、量激肽原、凝血時間凝血時間（CT）部分凝血酶原部分凝血酶原時間（時間（APTT）外源性外源性凝血途徑凝血途徑組織因子（組織因子（）暴）暴露于血液而啟動，露于血液

5、而啟動，又稱又稱組織因子途徑組織因子途徑并非全部存在于并非全部存在于血液，組織因子血液，組織因子（外源性外源性）凝血酶原時間凝血酶原時間（PT）a a-a a-C Ca a2+2+-PF-PF3 3a aa a a a a a+a a +PF+PF3 3凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白原纖維纖維纖維纖維蛋白蛋白蛋白蛋白纖維蛋白單體纖維蛋白單體組織因子（組織因子（組織因子（組織因子（TFTF）a aa a-TF-CaTF-Ca2+2+C Ca a2+2+內(nèi)內(nèi)內(nèi)內(nèi)源源源源凝凝凝凝血血血血系系系系統(tǒng)統(tǒng)統(tǒng)統(tǒng)外外外外源源源源凝凝凝凝血血血血系系系系統(tǒng)統(tǒng)統(tǒng)統(tǒng)共共共共同同同同途途途途徑徑徑徑

6、凝血因子凝血因子 纖溶系統(tǒng)纖溶系統(tǒng) 血小板血小板 抗凝系統(tǒng)抗凝系統(tǒng)血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞單核單核-巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞抗凝血酶抗凝血酶III組織因子途徑抑制物組織因子途徑抑制物蛋白蛋白C系統(tǒng)系統(tǒng)深靜脈血栓形成（深靜脈血栓形成（DVTDVT）：）：1.1.經(jīng)典方案：經(jīng)典方案：LMWHLMWH或普通肝素或普通肝素5d5d，然后改用，然后改用 VitK VitK拮抗劑維持治療拮抗劑維持治療3 3月月2.2.目前：治療初始同時目前：治療初始同時LMWH+VitKLMWH+VitK拮抗劑，要按拮抗劑，要按 DVT DVT是否有危險因素及是否復(fù)發(fā)決定治療時間是否有危險因素及是否復(fù)發(fā)決定治療時間3.3.腫瘤患

7、者腫瘤患者LMWHLMWH用藥期限延長。用藥期限延長。Lee Lee等給反復(fù)發(fā)生血栓高危癌癥患者口服香豆素或皮等給反復(fù)發(fā)生血栓高危癌癥患者口服香豆素或皮下下LMWHLMWH共共6 6個月，結(jié)果香豆素組個月，結(jié)果香豆素組DVTDVT和（或）和（或）PEPE復(fù)發(fā)率復(fù)發(fā)率17%17%，LMWHLMWH組組9%9%，兩組出血危險與死亡率相近。，兩組出血危險與死亡率相近。靜脈血栓栓塞（靜脈血栓栓塞（VTEVTE）治療）治療抗血小板抗血小板抗凝抗凝溶栓藥物溶栓藥物動脈血栓栓塞治療動脈血栓栓塞治療急性冠脈綜急性冠脈綜合癥合癥(ACS)STEMI紅色血栓紅色血栓NSTEMIUAP抗栓抗栓(抗血小板抗血小板)和

8、抗凝和抗凝溶栓和經(jīng)皮冠溶栓和經(jīng)皮冠脈介入脈介入(PCI)PCI)白色血栓白色血栓形成特點形成特點治療方法治療方法ACS現(xiàn)代治療基礎(chǔ)現(xiàn)代治療基礎(chǔ)抗血小板藥物的分類抗血小板藥物的分類(1)(1)血栓素血栓素A2A2抑制劑抑制劑:阿司匹林阿司匹林(ASA)ASA)(2)(2)磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑:雙嘧達(dá)莫雙嘧達(dá)莫(潘生丁潘生丁)(3)(3)二磷酸腺苷受體阻滯劑二磷酸腺苷受體阻滯劑:噻氯匹定噻氯匹定(抵克力得抵克力得)氯吡格雷氯吡格雷(波立維波立維)(4)(4)血小板纖維蛋白原受體阻滯劑血小板纖維蛋白原受體阻滯劑:阿昔單抗阿昔單抗、替羅非班替羅非班(5)(5)其他其他:TXA2 TXA2

9、合成酶抑制劑：奧扎格雷合成酶抑制劑：奧扎格雷 H2(PGH2)H2(PGH2)受體阻滯劑受體阻滯劑:塞曲司特塞曲司特、前列環(huán)素前列環(huán)素 5-5-HT2A HT2A 受體阻滯劑受體阻滯劑:沙格雷酯等沙格雷酯等COX inhibitionPDE inhibitionP2Y12-ADP receptor inhibitionGPIIb/IIIa blockade抗凝藥物抗凝藥物肝素（肝素（UFH、LMWH、FondaparinuFondaparinu）華法令華法令直接凝血酶抑制劑直接凝血酶抑制劑 重組水蛭素重組水蛭素 阿加曲班阿加曲班 比伐盧定比伐盧定 單用與聯(lián)用抗血栓藥致嚴(yán)重單用與聯(lián)用抗血栓藥致嚴(yán)

10、重上消化道出血危險性比較（上消化道出血危險性比較（HallasHallas）20002000,1 1-20042004,1212共共14431443例嚴(yán)重上消化道出血例嚴(yán)重上消化道出血,另另5772057720例對照例對照,年齡、性別兩組匹配。年齡、性別兩組匹配。聯(lián)用組聯(lián)用組20042004年共發(fā)生年共發(fā)生39783978例例,而而20002000年僅有年僅有758758例例,即即4 4年了年了 425%425%。僅在急性冠脈綜合征的僅在急性冠脈綜合征的 （UAUA、NSTEMINSTEMI、STEMISTEMI）擇期經(jīng)皮冠脈介入（擇期經(jīng)皮冠脈介入（PCIPCI）此外此外,支架術(shù)后支架術(shù)后中國

11、專家共識中國專家共識(2005)(2005)建議建議ASA+ASA+氯吡格雷氯吡格雷療效優(yōu)于單用療效優(yōu)于單用ASAASA。應(yīng)與氯吡格雷應(yīng)與氯吡格雷或華法林并用或華法林并用除上述聯(lián)用適應(yīng)證外除上述聯(lián)用適應(yīng)證外,臨床對聯(lián)用抗血小板藥應(yīng)慎重。臨床對聯(lián)用抗血小板藥應(yīng)慎重。肝素及低分子肝素的作用機(jī)制肝素及低分子肝素的作用機(jī)制 肝素由豬粘膜提取，包含分子量肝素由豬粘膜提取，包含分子量3 330kDa30kDa的異源性的異源性 多聚糖。多聚糖。LMWH LMWH是以是以UFHUFH為原料為原料,通過層析、化學(xué)修飾或酶降解通過層析、化學(xué)修飾或酶降解 的方法裂解而來。的方法裂解而來。肝素的抗凝作用依賴于抗凝血酶

12、肝素的抗凝作用依賴于抗凝血酶，形成，形成AT-AT-凝凝 血酶復(fù)合物而使凝血酶滅活，肝素可加速這一血酶復(fù)合物而使凝血酶滅活，肝素可加速這一 反應(yīng)達(dá)千倍以上。反應(yīng)達(dá)千倍以上。低分子肝素的抗活化低分子肝素的抗活化XaXa因子活性因子活性90%,90%,而肝素而肝素30%30%。肝素不良反應(yīng)肝素不良反應(yīng)出血：治療劑量出血危險增加了出血：治療劑量出血危險增加了2.5%2.5%，LMWH LMWH 增加增加了了1.5%1.5%。合并癥。合并癥,年齡和阿司匹林的應(yīng)用增加了出年齡和阿司匹林的應(yīng)用增加了出血的危險。血的危險。硫酸魚精蛋白迅速逆轉(zhuǎn)硫酸魚精蛋白迅速逆轉(zhuǎn)1 1mg/100U,mg/100U,但對但對

13、LMWHLMWH有有效率較低，需重復(fù)應(yīng)用。效率較低，需重復(fù)應(yīng)用。血小板減少：血小板減少：LMWHLMWH與血小板因子與血小板因子4 4親和力低，親和力低，HITHIT發(fā)發(fā)生率低。必須立即停用肝素，改用抗血栓藥物治療。生率低。必須立即停用肝素，改用抗血栓藥物治療。骨質(zhì)疏松：肝素應(yīng)用幾個月后可能發(fā)生骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)疏松：肝素應(yīng)用幾個月后可能發(fā)生骨質(zhì)疏松，甚至骨折。低分子肝素發(fā)生罕見。甚至骨折。低分子肝素發(fā)生罕見。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)HIT)是由肝素類藥物引起的一種以血小板減是由肝素類藥物引起的一種以血小板減少為特征的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為血小板少為特征的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)

14、為血小板減少、血小板激活和血栓形成減少、血小板激活和血栓形成肝素一肝素一PF4 PF4 一一IgGIgG復(fù)合體復(fù)合體肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)HIT)HIT IIHIT I性質(zhì)性質(zhì)免疫性免疫性非免疫性非免疫性肝素開始后時間，肝素開始后時間，天天55發(fā)生率發(fā)生率%50%50%或下降或下降20-1001020-100109 9L L 下降下降30-50%30-50%或下降或下降10-191010-19109 9L L 下降下降30%30%或下或下降降1010 10 d d或不清楚，或或不清楚，或1 1 d(d(過去過去30-100 30-100 d d曾用肝素曾用肝素)

15、1 1 d d，最近未最近未使用肝素使用肝素血栓及其他后遺癥血栓及其他后遺癥 明確的血栓、皮明確的血栓、皮膚壞死或靜脈注膚壞死或靜脈注射肝素后急性系射肝素后急性系統(tǒng)反應(yīng)統(tǒng)反應(yīng)進(jìn)展的、再發(fā)或隱進(jìn)展的、再發(fā)或隱匿性血栓，皮膚紅匿性血栓，皮膚紅斑病變斑病變無無血小板減少原因血小板減少原因無證據(jù)無證據(jù)可能有證據(jù)可能有證據(jù)證據(jù)明確證據(jù)明確可疑可疑HITHIT患者患者“4 4T”T”評分系統(tǒng)評分系統(tǒng)注：注：4 4項評分相加，根據(jù)積分診斷項評分相加，根據(jù)積分診斷HITHIT可能性如下：可能性如下：6-86-8分：高度懷疑；分：高度懷疑；4-54-5分：中度懷疑；分：中度懷疑；0-30-3分；低度懷疑分；低度

16、懷疑治療治療HIT的的6個原則個原則“2個要做個要做”停用肝素停用肝素給予其他非肝素類抗凝藥，通常以治療劑量給給予其他非肝素類抗凝藥，通常以治療劑量給藥藥“2個不要做個不要做”在血小板確實恢復(fù)之前避免或推遲使用香豆素在血小板確實恢復(fù)之前避免或推遲使用香豆素（如已給，可靜脈（如已給，可靜脈VitK解救）解救）避免血小板輸注避免血小板輸注“2個檢查個檢查”檢測檢測HIT抗體抗體檢查下肢檢查下肢DVT華法林的作用機(jī)制、不良反應(yīng)及監(jiān)測華法林的作用機(jī)制、不良反應(yīng)及監(jiān)測通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型（環(huán)氧通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型（環(huán)氧化物型）維生素化物型）維生素K K（Vit

17、 KVit K）無法還原為有活性的還原型）無法還原為有活性的還原型Vit KVit K，干擾，干擾Vit KVit K依賴性依賴性、凝血因子的羧基凝血因子的羧基化，從而直接抑制凝血酶合成?；?，從而直接抑制凝血酶合成。藥理特性為藥理特性為:口服吸收率為口服吸收率為100%,100%,吸收后吸收后60609090分鐘后達(dá)分鐘后達(dá)到血藥高峰到血藥高峰,半衰期為半衰期為3636小時小時,與蛋白結(jié)合率高。與蛋白結(jié)合率高?？鼓Ч霈F(xiàn)在治療后抗凝效果出現(xiàn)在治療后2 27 7天天,如需快速起效如需快速起效,應(yīng)同時給應(yīng)同時給予肝素予肝素4 4天天,INRINR達(dá)治療范圍內(nèi)達(dá)治療范圍內(nèi)2 2天可停用肝素。天可停

18、用肝素。INRINR未達(dá)未達(dá)治療范圍內(nèi)治療范圍內(nèi),每每2 23 3天監(jiān)測天監(jiān)測1 1次次,然后每周監(jiān)測然后每周監(jiān)測2 23 3次次,持持續(xù)續(xù)1 12 2周周;穩(wěn)定后每穩(wěn)定后每4 4周監(jiān)測周監(jiān)測1 1次。次。少見的不良反應(yīng)：皮膚壞死少見的不良反應(yīng)：皮膚壞死,常發(fā)生于治療后常發(fā)生于治療后3 38 8天天,發(fā)生機(jī)制不清發(fā)生機(jī)制不清,可能是由于皮下脂肪內(nèi)的小靜脈和毛細(xì)可能是由于皮下脂肪內(nèi)的小靜脈和毛細(xì)血管的小血栓形成引起。血管的小血栓形成引起。出血危險與抗凝強(qiáng)度密切相關(guān)，須監(jiān)測出血危險與抗凝強(qiáng)度密切相關(guān)，須監(jiān)測INRINR。INRINR目標(biāo)目標(biāo)范圍范圍2.02.03.03.0，該值未達(dá)治療范圍時，應(yīng)每

19、，該值未達(dá)治療范圍時，應(yīng)每2 23 3天監(jiān)天監(jiān)測一次；達(dá)治療范圍后每周監(jiān)測測一次；達(dá)治療范圍后每周監(jiān)測2 23 3次，持續(xù)次，持續(xù)1 12 2周；周；穩(wěn)定后每穩(wěn)定后每4 4周監(jiān)測一次。出現(xiàn)周監(jiān)測一次。出現(xiàn)INRINR增高應(yīng)停用華法林，增高應(yīng)停用華法林，給予維生素給予維生素K1K1、新鮮血漿或濃縮凝血酶原制劑治療。、新鮮血漿或濃縮凝血酶原制劑治療。華法令華法令高高INR(INR(沒有出血沒有出血)規(guī)定范圍：停用規(guī)定范圍：停用12 12 天天,低劑量重新開始低劑量重新開始 8.08.0：停藥：停藥,至至5.0(2 3d),5.0INR 5.0，出血風(fēng)險指數(shù)增加，但出血風(fēng)險指數(shù)增加，但80%80%發(fā)

20、生在規(guī)定范圍發(fā)生在規(guī)定范圍 大出血大出血:50:50u/kgu/kg凝血酶復(fù)合物凝血酶復(fù)合物,新鮮冰凍血漿新鮮冰凍血漿1515ml/kgml/kg。VitVit-K 15mg-K 15mg 緩慢靜脈注射，緩慢靜脈注射，2424小時后重復(fù)。小時后重復(fù)。抗凝治療直至出血控制?？鼓委熤敝脸鲅刂?。微量出血（如鼻衄、血尿、淤傷、結(jié)膜下出血）微量出血（如鼻衄、血尿、淤傷、結(jié)膜下出血）:局部措施局部措施阿司匹林阿司匹林(1)(1)環(huán)氧化物酶抑制劑環(huán)氧化物酶抑制劑,與血小板內(nèi)環(huán)氧化物酶與血小板內(nèi)環(huán)氧化物酶1(COX1)1(COX1)的不可的不可 逆性結(jié)合而抑制逆性結(jié)合而抑制TXA2 TXA2 的生成。的生

21、成。(2)(2)禁忌證：不能耐受和過敏禁忌證：不能耐受和過敏(主要表現(xiàn)為哮喘主要表現(xiàn)為哮喘)、活動性出血、活動性出血、血友血友病、活動性視網(wǎng)膜出血、嚴(yán)重未經(jīng)治療的高血壓、活動性消化道潰瘍或病、活動性視網(wǎng)膜出血、嚴(yán)重未經(jīng)治療的高血壓、活動性消化道潰瘍或其他嚴(yán)重胃腸道或生殖泌尿系出血。其他嚴(yán)重胃腸道或生殖泌尿系出血。(3)(3)最適劑量最適劑量 心腦血管疾病一級預(yù)防的劑量以心腦血管疾病一級預(yù)防的劑量以7575150mg/d 150mg/d 為宜為宜,用于二級預(yù)防的用于二級預(yù)防的劑量以劑量以150150300mg/d 300mg/d 為宜。對有出血風(fēng)險的患者為宜。對有出血風(fēng)險的患者,應(yīng)盡量采用最低的

22、有應(yīng)盡量采用最低的有效劑量。效劑量。(4)ASA(4)ASA 的最佳服藥時間的最佳服藥時間 早晨服用較晚間服用更有助于防止心腦血管事件的發(fā)生早晨服用較晚間服用更有助于防止心腦血管事件的發(fā)生,因為夜間因為夜間PGI2 PGI2 水平高于白天水平高于白天,從而有助于降低不良反應(yīng)發(fā)生率。從而有助于降低不良反應(yīng)發(fā)生率。(5)ASA(5)ASA 的最佳劑型的最佳劑型 可根據(jù)經(jīng)濟(jì)情況選用可根據(jù)經(jīng)濟(jì)情況選用,因普通片劑與緩釋片的價格相差較大因普通片劑與緩釋片的價格相差較大,有條件有條件可盡量選用腸溶制劑。可盡量選用腸溶制劑。GPIIbGPIIb/IIIa IIIa 抑制劑抑制劑 阿昔單抗、替羅非班阿昔單抗、

23、替羅非班免疫相關(guān)，免疫相關(guān)，TCPTCP發(fā)生率發(fā)生率0.5%0.5%5%5%時間：治療開始后幾小時內(nèi)，出血時間：治療開始后幾小時內(nèi)，出血治療：治療：1 1，停藥，并且是永久性的，停藥，并且是永久性的 2 2，改用直接的凝血酶抑制劑改用直接的凝血酶抑制劑 3 3，必要時血小板輸注，必要時血小板輸注 噻吩吡啶類噻吩吡啶類相關(guān)的相關(guān)的T T P 表現(xiàn)表現(xiàn)：血小板減少、發(fā)熱、血小板減少、發(fā)熱、微血管病性溶血、微血管病性溶血、神經(jīng)精神異常、腎功能不全神經(jīng)精神異常、腎功能不全發(fā)生率發(fā)生率發(fā)生時間發(fā)生時間抵克立得抵克立得1/50002-12周周波立維波立維很低很低2周內(nèi)周內(nèi)治療：治療：如不進(jìn)行血漿交換，死亡

24、率如不進(jìn)行血漿交換，死亡率50%血漿交換，死亡率血漿交換，死亡率20%口腔科檢查口腔科檢查101010109 9/L/L拔牙拔牙303010109 9/L/L，補(bǔ)牙補(bǔ)牙303010109 9/L/L小手術(shù)小手術(shù)505010109 9/L/L，大手術(shù)大手術(shù)808010109 9/L/L正常經(jīng)陰道分娩正常經(jīng)陰道分娩505010109 9/L/L，剖腹產(chǎn)剖腹產(chǎn)808010109 9/L/L對必須服用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法令對必須服用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法令 等抗凝藥等抗凝藥 物的患者，應(yīng)使其血小板計數(shù)維物的患者，應(yīng)使其血小板計數(shù)維持在持在5 0 1 0 9/L以上以上。歐洲慢性歐洲慢性I T P 的診治指南中推薦的安全值的診治指南中推薦的安全值抗凝治療前的評估抗凝治療前的評估抗凝指征和禁忌癥抗凝指征和禁忌癥問題：問題：1 1，出血的危險？，出血的危險？2 2，服用其他藥物？，服用其他藥物？3 3，懷孕？，懷孕？監(jiān)測指標(biāo)：監(jiān)測指標(biāo)：PTPT、APTTAPTT、INRINR、PLTPLT